Intervention Review

Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation

  1. Rebecca Syed1,*,
  2. Katie Au2,
  3. Caroline Cahill3,
  4. Lorna Duggan4,
  5. Yanling He5,
  6. Victor Udu3,
  7. Jun Xia6

Editorial Group: Cochrane Schizophrenia Group

Published Online: 16 JUL 2008

Assessed as up-to-date: 30 APR 2008

DOI: 10.1002/14651858.CD005579.pub2

How to Cite

Syed R, Au K, Cahill C, Duggan L, He Y, Udu V, Xia J. Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD005579. DOI: 10.1002/14651858.CD005579.pub2.

Author Information

  1. 1

    King Charles Street, London, UK

  2. 2

    King's College Hospital, London, UK

  3. 3

    St Andrew's Hospital, Northampton, UK

  4. 4

    Kneeswork House Hosptial, Herts, UK

  5. 5

    Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiaotong University, Department of Clinical Epidemiology, Shanghai, China

  6. 6

    University of Nottingham, Cochrane Schizophrenia Group, Nottingham, UK

*Rebecca Syed, King Charles Street, London, SW1A 2AH, UK. rebecca_syed@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 16 JUL 2008

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Abstract

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Background

Clozapine is widely used for people with schizophrenia. Although agranulocytosis, weight gain, and cardiac problems are serious problems associated with its use, hypersalivation, sometimes of a gross and socially unacceptable quantity, is also common (30-80%).

Objectives

To determine the clinical effects of pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (March 2007), inspected references of all identified studies for further trials, contacted relevant pharmaceutical companies, drug approval agencies and authors of trials.

Selection criteria

We included randomised controlled trials comparing pharmacological interventions, at any dose and by any route of administration, for clozapine-induced hypersalivation.

Data collection and analysis

We extracted data independently. For dichotomous data (homogenous) we calculated relative risk (RR) with 95% confidence intervals (CI) and numbers needed to treat (NNT) on an intention-to-treat basis. We calculated weighted mean difference (WMD) for continuous data.

Main results

Of the 15 trials identified, 14 were conducted in China and 14 in hospitals. The quality of reporting was poor with no studies clearly describing allocation concealment and much data were missing or unusable. All results are vulnerable to considerable bias. Most frequently the primary outcome was the diameter of the wet patch on the pillow. Antimuscarinics (astemizole, diphenhydramine, propantheline, doxepin) were the most commonly evaluated drugs. For the outcome of 'no clinically important improvement' astemizole and diphenhydramine were more effective than placebo (astemizole: n=97, 2 RCTs, RR 0.61 CI 0.47 to 0.81 NNT 3 CI 2 to 5; diphenhydramine: n=131, 2 RCTs, RR 0.43 CI 0.31 to 0.58, NNT 2 CI 1.5 to 2.5), but the doses of astemizole used were those that can cause toxicity. Data involving propantheline were heterogeneous (I2= 86.6%), but both studies showed benefit over placebo. Adverse effects were poorly recorded.

Of the other interventions, oryzanol (rice bran oil and rice embryo oil extract) showed benefit over the antimuscarinic doxepin in terms of 'no clinically important change' (n=104, 1 RCT, RR 0.45 CI 0.27 to 0.75, NNT 4 CI 2 to 7). The Chinese medicine suo quo wan (comprises spicebush root, Chinese yam and bitter cardamom) showed benefit over doxepin (n=70, 1 RCT, RR 'no clinically important change' 0.31 CI 0.16 to 0.59, NNT 3 CI 1.5 to 3.7).

Authors' conclusions

There are currently insufficient data to confidently inform clinical practice. The limitations of these studies are plentiful and the risk of bias is high. These trials, however, are invaluable guides for current and future study design. Well conducted randomised trials are possible. Some may be underway. Current practice outside of well designed randomised trials should be clearly justified.

 

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Interventions for people with schizophrenia who have too much saliva due to clozapine treatment

Clozapine is an antipsychotic medication used in the treatment of schizophrenia, a mental health problem that can cause symptoms such as hallucinations and delusions and social withdrawal. Clozapine may be useful in those for whom other medications have not worked very well. One of the common side-effects of clozapine is having too much saliva in the mouth (hypersalivation). This can be embarrassing in public and problematic, especially at night. This review is about ways of reducing this problem and includes 15 trials containing 964 people, most of which were done in hospitals in China. Treatments included medications that had previously been useful for this problem or were thought to work in theory. The medications used were from a group of drugs called antimuscarinics, traditional Chinese medicines or others. The trials were short (all four weeks or less). From these trials the antimuscarinics; astemizole, diphenhydramine and propantheline, were shown to be better than placebo at reducing hypersalivation. Another medication called oryzanol and a Chinese traditional medicine called Suo quo wan were found to have benefit over doxepin, an antimuscarinic. However, because of the shortness of the trials, poor reporting and the limitations of design, it is difficult to draw any firm conclusions from these results. 

(Plain language summary prepared for this review by Janey Antoniou of RETHINK, UK, www.rethink.org)

 

Résumé

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Interventions pharmacologiques pour l'hypersalivation due à la clozapine

Contexte

La clozapine est fréquemment utilisée pour les personnes souffrant de schizophrénie. Bien que son utilisation soit associée à de sérieux problèmes tels que l'agranulocytose, la prise de poids et les troubles cardiaques, l'hypersalivation, parfois en quantité rebutante et inadmissible socialement, est également fréquente (30-80 %).

Objectifs

Déterminer les effets cliniques des interventions pharmacologiques pour l'hypersalivation due à la clozapine.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur la schizophrénie (mars 2007), examiné les références de toutes les études incluses en quête d'essais supplémentaires, contacté les laboratoires pharmaceutiques concernés, les agences d'approbation des médicaments et les auteurs des essais.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés comparant les interventions pharmacologiques, quelles que soient la dose et la voie d'administration, pour l'hypersalivation due à la clozapine.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites de façon indépendante. Pour les données dichotomiques (homogènes), le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et le nombre de sujets à traiter (NST) ont été calculés, sur la base de l'intention de traiter. La différence moyenne pondérée (DMP) a été calculée pour les données continues.

Résultats Principaux

Sur les quinze essais identifiés, quatorze ont été réalisés dans des hôpitaux chinois. La consignation était de faible qualité, aucune étude ne décrivait clairement l'assignation secrète et la plupart des données étaient manquantes ou inutilisables. Tous les résultats sont sujets à un biais considérable. Le plus souvent, le critère de jugement principal était le diamètre de la tache humide sur l'oreiller. Les antimuscariniques (astemizole, diphenhydramine, propanthéline, doxépine) étaient les médicaments les plus couramment évalués. Pour le critère suivant : aucune amélioration cliniquement importante, l'astemizole et la diphenhydramine étaient plus efficaces que le placebo (astemizole : n=97, 2 ECR, RR 0,61 IC entre 0,47 et 0,81 NST 3 IC entre 2 et 5 ; diphenhydramine : n=131, 2 ECR, RR 0,43 IC entre 0,31 et 0,58, NST 2 IC 1,5 et 2,5), mais les doses d'astemizole utilisées étaient telles qu'elles peuvent provoquer une toxicité. Les données concernant la propanthéline étaient hétérogènes (I2= 86,6 %), mais les deux études révélaient des avantages par rapport au placebo. Les effets indésirables étaient mal consignés.

Parmi les autres interventions, l'oryzanol (extrait d'huile de riz et d'huile de germe de riz) se révélait plus efficace que la doxépine antimuscarinique en termes de : aucun changement cliniquement important (n=104, 1 ECR, RR 0,45 IC entre 0,27 et 0,75, NST 4 IC entre 2 et 7). Le médicament chinois suo quo wan (à base de racine de lindera benzoin, d'igname de Chine et de cardamome amère) prenait l'avantage sur la doxépine (n=70, 1 ECR, RR aucun changement cliniquement important 0,31 IC entre 0,16 et 0,59, NST 3 IC entre 1,5 et 3,7).

Conclusions des auteurs

Les données actuelles sont insuffisantes pour faire des recommandations fiables sur les pratiques cliniques. Ces études montrent beaucoup de limites et le risque de biais est élevé. Ces essais, cependant, sont des guides précieux pour la conception d'études actuelles et futures. Des essais randomisés correctement réalisés sont possibles. Certains sont déjà peut-être en cours. La pratique actuelle, en dehors d'essais randomisés correctement planifiés, devraient être clairement justifiée.

 

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Interventions pharmacologiques pour l'hypersalivation due à la clozapine

Interventions pour les patients schizophrènes présentant un excès de salive dû au traitement à la clozapine

La clozapine est un médicament antipsychotique utilisé dans le traitement de la schizophrénie, un trouble mental pouvant provoquer des symptômes tels que les hallucinations et les délires, ainsi qu'un retrait social.La clozapine peut être utile chez les patients pour qui les autres médicaments n'ont pas très bien fonctionné.L'un des effets secondaires fréquents de la clozapine est l'excès de salive dans la bouche (hypersalivation).Ce qui peut être gênant en public et problématique, en particulier la nuit.Cette revue traite des façons d'atténuer ce problème et inclut 15 essais portant sur 964 personnes, principalement réalisés dans des hôpitaux chinois.Les traitements comprenaient des médicaments qui avaient été utiles pour ce problème ou qui étaient supposés avoir un effet. Les médicaments utilisés faisaient partie d'un groupe de médicaments appelés antimuscariniques, de médicaments traditionnels chinois ou autres. Les essais étaient tous de courte durée (quatre semaines ou moins). Dans ces essais, les antimuscariniques (astemizole, diphenhydramine et propanthéline) se révélaient être plus efficaces que le placebo pour diminuer l'hypersalivation. Un autre médicament appelé oryzanol et un médicament traditionnel chinois appelé Suo quo wan présentaient plus d'avantages que la doxépine, un antimuscarinique. Cependant, du fait de la courte durée de ces essais, d'une consignation et d'une conception de faible qualité, il est difficile de tirer toute conclusion définitive à partir des résultats.

(Résumé en langage simplifié préparé pour cette revue par Janey Antoniou de RETHINK, Royaume-Uni www.rethink.org)

Notes de traduction

Aucune.

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

 

摘要

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背景

clozapine引起唾液過度分泌(hypersalivation)的藥物治療

clozapine被廣泛的使用在精神分裂症患者身上,其中白血球缺乏、體重增加及心臟問題是屬於嚴重的副作用,然而,唾液過度分泌(有時後量大到社會所不能接受的程度)也很常發生(30 – 80%)。

目標

瞭解藥物對於clozapine引起的唾液過度分泌的治療效果。

搜尋策略

我們搜尋 the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register(2007年3月),審視相關研究的參考文獻來進一步找尋更多的試驗,也接觸相關的藥廠、藥物核准機關以及試驗的作者。

選擇標準

我們納入所有針對clozapine引起唾液過度分泌的藥物治療(不管何種劑量以及何種方式給予)的隨機對照試驗。

資料收集與分析

我們獨立地擷取資料,對於二元資料(同質性),我們會去計算relative risk (RR)並包括95%confidence intervals (CI)以及在只要隨機指派的病人都必須分析的基礎(intentiontotreat basis)上去計算需要治療的病人數(numbers needed to treat (NNT));對於連續性資料,我們則會去計算加權平均差(weighted mean difference (WMD))。

主要結論

在找到的15個試驗中,14個是在中國做的,14個是在醫院執行的,這些報告的品質不佳,沒有清楚描述遮盲(allocation concealment)的問題,同時有許多資料遺失或無法使用,所以結果會出現相當多的偏誤(bias)。最常使用的主要結果評估是枕頭濕掉範圍的直徑大小。抗蕈毒鹼劑藥物(如astemizole, diphenhydramine, propantheline, doxepin)是最常被評估的藥物,在‘臨床上無重大改善’這個評估項目上,astemizole及diphenhydramine比安慰劑來得有效(astemizole: n = 97, 2 RCTs, RR 0.61 CI 0.47 to 0.81 NNT 3 CI 2 to 5; diphenhydramine: n = 131, 2 RCTs, RR 0.43 CI 0.31 to 0.58, NNT 2 CI 1.5 to 2.5),但是astemizole的使用劑量已經是會造成中毒的劑量,而關於propantheline(I2 = 86.6%)的資料雖然呈現異質性(heterogeneous(I2 = 86.6%)),不過有兩個研究都顯示比安慰劑組要來得好。副作用部分很少被紀錄起來。在其他治療上,oryzanol(米糠油和米胚芽油的粹取物)在‘臨床上無重大改善’這個評估項目上顯示優於抗蕈毒鹼劑藥物doxepin(n = 104, 1 RCT, RR 0.45 CI 0.27 to 0.75, NNT 4 CI 2 to 7);漢藥縮泉丸(包括香葉樹根,中國山藥和苦的荳蔻)也顯示優於doxepin (n = 70, 1 RCT, 沒有臨床重大改善RR 0.31 CI 0.16 to 0.59, NNT 3 CI 1.5 to 3.7)。

作者結論

目前還沒有足夠的資料來提供臨床治療上進一步的幫助。這些研究有許多的限制性以及偏誤,不過對於目前及以後的實驗設計上來說還是十分重要的。未來仍有可能有執行良好的隨機試驗,說不定有些已經在進行當中。所以目前的治療在還沒有設計良好的隨機試驗支持下,是需要格外小心謹慎的。

翻譯人

本摘要由彰化基督教醫院許文郁翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

Clozapine目前被用來使用在對於其他抗精神病藥物反應不佳或沒有反應的精神分裂症患者身上,它的好處在於比其他種類的藥物來得有效,不過卻會有唾液過度分泌的副作用。目前還沒有藥物被許可拿來用於治療這個副作用,不過已經有很多醫師紛紛開立他們認為有效的藥物來幫助患者。我們嘗試去找有關治療唾液過度分泌的科學證據,結果有14個是在中國做的研究以及是在醫院執行的,可惜的是這些研究的報告並不充分完整,以致於沒有辦法明確知道這些藥物的安全性抑或是能夠在合理的時間內減少這個副作用;這些研究當中所使用的藥物並沒有包括目前在英國常被使用的藥物,因此,雖然我們所知道的資料比以前多,但是在缺乏更進一步設計良好的研究下仍不足以對於現行治療上有所助益。