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Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Tim WR Lee,

    Corresponding author
    1. Children's Day Hospital, St James's University Hospital, Leeds Regional Paediatric Cystic Fibrosis Centre, Leeds, UK
    • Tim WR Lee, Leeds Regional Paediatric Cystic Fibrosis Centre, Children's Day Hospital, St James's University Hospital, Beckett Street, Leeds, LS9 7TF, UK. timlee@doctors.org.uk.

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  • Kevin W Southern

    1. University of Liverpool, Institute of Child Health, Liverpool, Merseyside, UK
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Abstract

Background

Cystic fibrosis is caused by a defective gene encoding a protein called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), and is characterised by chronic lung infection resulting in inflammation and progressive lung damage that results in a reduced life expectancy.

Objectives

To determine whether topical CFTR gene replacement therapy to the lungs in people with cystic fibrosis is associated with improvements in clinical outcomes, and to assess any adverse effects.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register comprising references identified from comprehensive electronic database searches, handsearching relevant journals and abstract books of conference proceedings.

Date of most recent search: 28 June 2011.

An additional search of the National Institutes for Health (NIH) Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) was also performed for the years 1992 to 2011. Date of most recent search: 05 September 2011.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing topical CFTR gene delivery to the lung, using either viral or non-viral delivery systems, with placebo or an alternative delivery system in people with confirmed cystic fibrosis.

Data collection and analysis

The authors independently extracted data and assessed study quality. Authors of included studies were contacted and asked for any available additional data. Meta-analysis was limited due to differing study designs.

Main results

Three randomised controlled trials met the inclusion criteria for this review, involving a total of 155 participants. Fourteen studies were excluded. The included studies differed in terms of CFTR gene replacement agent and study design, which limited the meta-analysis.

Although the first Moss study reported a significant improvement in respiratory function (FEV1) 30 days after participants had received their first dose of gene therapy agent, this finding was not confirmed in their larger second study or in our meta-analysis.

In participants who received the CFTR gene transfer agents in the Alton study, "influenza-like" symptoms were found (risk ratio 7.00 (95% confidence interval (CI) 1.10 to 44.61)). There were no other significant increases in adverse events in any of the studies.

Alton measured ion transport in the lower airways and demonstrated significant changes toward normal values in the participants who received gene transfer agents (P < 0.0001), mean difference 6.86 (95% CI of 3.77 to 9.95). In these participants there was also evidence of increased salt transport in cells obtained by brushing the lower airway. These outcomes, whilst important, are not of direct clinical relevance.

Authors' conclusions

There is currently no evidence to support the use of CFTR gene transfer reagents as a treatment for lung disease in people with cystic fibrosis. Future studies need to investigate clinically important outcome measures.

摘要

背景

對於囊狀纖維化(cystic fibrosis)引起肺臟疾病的局部囊狀纖維化跨膜傳導調節蛋白基因治療(gene replacement)

囊狀纖維化是因為缺乏囊狀纖維化跨膜傳導調節蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因而產生。其特徵是慢性肺部感染,造成發炎與肺部傷害,導致壽命減少。

目標

評估對於囊狀纖維化患者進行肺臟局部CFTR基因置換治療的效果,以及監測有無任何副作用。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register ,其中包含電子資料庫、人工搜尋期刊、學術會議手冊所找出的參考文獻。最新的搜尋結果是:2010年8月2日。

選擇標準

我們收納比較病毒或非病毒傳遞系統與安慰劑或其他CFTR基因傳遞系統對於已確診囊狀纖維化患者效果的隨機對照試驗(Randomised controlled trials)

資料收集與分析

作者將各個數據獨立出來、評估研究的品質,並且連絡各研究的原作者取得更多數據。因為各研究設計方法的不同,統合分析(Metaanalysis)上受到一定的限制。

主要結論

有3篇隨機對照試驗符合本篇收納標準,加起來共有155個受試者。其中13個研究被排除,在收納的研究中,各個研究設計不同、CFTR基因置換方法皆不同,造成統合分析的困難。Moss的初次研究報告說基因治療30天後肺功能(FEV1)有明顯改善,但在後來大規模研究或是我們的統合分析都沒有證實這個現象。在Alton的研究中,有些受試者出現類似流感(influenzalike)的症狀(相對危險7.00,95% CI 1.10∼44.61),在其他的研究中則無明顯副作用產生。Alton測量受試者下呼吸道的離子運輸,接受基因治療者的數值明顯接近正常人(P < 0.0001),加權平均數6.86(95% CI 3.77∼9.95)。在這些受試者中,從下呼吸道刷取的細胞也有明顯增加鹽類運輸的現象。這雖然是重大發現,但與臨床的相關性並不高。

作者結論

目前沒有證據支持CFTR基因轉移可作為囊狀纖維化患者肺臟疾病的治療,尚待未來的研究發現其臨床上的應用。

翻譯人

本摘要由臺灣大學附設醫院陳敬軒翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

置換缺陷的基因是種有潛力治療囊狀纖維化患者進展性肺臟疾病的療法。 囊狀纖維化是因為缺乏囊狀纖維化跨膜傳導調節蛋白CFTR基因而產生。其特徵是進展性肺部感染與肺部傷害,導致壽命減少。藉由將正確的基因送到囊狀纖維化的肺部中,CFTR基因置換也許能對此情況作一個有效的治療。 雖然系統性回顧(systematic review)指出接受基因置換受試者下呼吸道的離子運輸明顯接近正常值,但是對於囊狀纖維化患者沒有改善臨床表現的證據。甚至在一個試驗中,接受CFTR基因置換的受試者出現更多類似流感的症狀。 總結以上的發現,目前仍沒有證據支持CFTR基因置換作為囊狀纖維化患者肺臟疾病的治療。

Résumé

Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease

Contexte

La fibrose kystique est provoquée par un gène défectueux codant une protéine appelée le régulateur de conductibilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et se caractérise par une infection pulmonaire chronique et des lésions pulmonaires évolutives qui entraînent une réduction de l'espérance de vie.

Objectifs

Déterminer si la thérapie de remplacement topique du gène CFTR pour les poumons chez les personnes atteintes de fibrose kystique est associée à des améliorations des résultats cliniques et évaluer les effets indésirables éventuels.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur la fibrose kystique et les troubles génétiques comprenant des références identifiées lors de recherches exhaustives dans des bases de données électroniques en effectuant des recherches manuelles de revues pertinentes et de résumés d’actes de conférence.

Date de la recherche la plus récente : le mardi 28 juin 2011.

Une recherche supplémentaire dans le Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) du National Institutes for Health (NIH) a également été menée pour les années 1992 à 2011. Date de la recherche la plus récente : le lundi 5 septembre 2011.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant l'insertion topique de gènes CFTR dans les poumons en utilisant des systèmes de transport viraux ou non viraux à un placebo ou à un autre système de transport chez des personnes atteintes d'une fibrose kystique confirmée.

Recueil et analyse des données

Les auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des études de manière indépendante. Les auteurs des études incluses ont été contactés et les données supplémentaires éventuellement disponibles leur ont été demandées. La méta-analyse était limitée en raison des plans d'étude différents.

Résultats Principaux

Trois essais contrôlés randomisés, impliquant un total de 155 participants, ont rempli les critères d'inclusion de cette revue. Quatorze études ont été exclues. Les études incluses différaient concernant l'agent de remplacement du gène CFTR et le plan d'étude, ce qui limitait la méta-analyse.

Même si la première étude Moss a signalé une amélioration significative de la fonction respiratoire (FEV1) 30 jours après que les participants ont reçu leur première dose d'agent de thérapie génique, ce résultat n'a pas été confirmé dans leur deuxième étude plus vaste ni dans notre méta-analyse.

Chez les participants ayant reçu les agents de transfert du gène CFTR dans l'étude Alton, des symptômes « pseudo-grippaux » ont été observés (risque relatif 7,00 (intervalle de confiance (IC) à 95% 1,10 à 44,61)). Il n'y a pas eu d'autres augmentations significatives des événements indésirables dans aucune des études.

Alton a mesuré le transport des ions dans les voies aériennes inférieures et a démontré des changements significatifs vers des valeurs normales chez les participants ayant reçu des agents de transfert de gènes (P < 0.0001), différence moyenne 6,86 (IC à 95% de 3,77 à 9,95). Chez ces participants, des preuves de transport de sels accru dans les cellules ont également été obtenues par brossage des voies aériennes inférieures. S'ils sont importants, ces résultats n'ont pas de pertinence clinique directe.

Conclusions des auteurs

Il n'y a actuellement aucune preuve pour appuyer l'utilisation de réactifs de transfert de gènes CFTR comme traitement des maladies pulmonaires chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Les études à venir doivent étudier les mesures de résultats cliniquement importantes.

Plain language summary

Replacing the defective gene is a potential treatment for progressive lung disease in people with cystic fibrosis

In cystic fibrosis the gene encoding a protein called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is faulty. People with cystic fibrosis suffer from progressive lung infection. This lung damage reduces life expectancy. Agents for CFTR gene transfer may be an effective treatment as they deliver a correct copy of the CFTR gene to lung cells.

We found three trials with 155 participants to include in this review. The trials compare gene therapy to placebo nebulised to the lungs. The trials were of different designs and used different agents. This meant we could not combine them all in a meta-analysis. We found significant changes toward normal ion transport values in the lower airways of people who received gene transfer agents. However, we found no evidence that outcome measures which are clinically relevant to people with cystic fibrosis had improved. In one study "influenza-like" symptoms were significantly more common in people who received CFTR gene transfer agents. We conclude that at the moment there is no evidence to support the use of CFTR gene transfer agents as a treatment for lung disease in people with cystic fibrosis. We recommend that future studies are designed and reported clearly so that their results can be incorporated into a systematic review.

Résumé simplifié

Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease

Le remplacement du gène défectueux est un traitement potentiel pour les maladies pulmonaires évolutives chez les personnes atteintes de fibrose kystique

Dans la fibrose kystique, le gène codant une protéine appelée le régulateur de conductibilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) est défectueux. Les personnes atteintes de fibrose kystique souffrent d'infection pulmonaire évolutive. Ces lésions pulmonaires réduisent l'espérance de vie. Les agents pour le transfert de gène CFTR peuvent être un traitement efficace, car ils insèrent une copie correcte du gène CFTR dans les cellules des poumons.

Nous avons identifié trois essais, avec 155 participants, à inclure dans cette revue. Les essais comparent la thérapie génique à un placebo administré en aérosol aux poumons. Les essais étaient de plans différents et utilisaient des agents différents. Cela signifie que nous n'avons pas pu les combiner dans une méta-analyse. Nous avons constaté des changements significatifs vers les valeurs de transport d'ions normales dans les voies aériennes inférieures des personnes ayant reçu des agents de transfert de gènes. Cependant, nous n'avons découvert aucune preuve indiquant que les mesures des critères d'évaluation qui sont cliniquement pertinentes pour les personnes atteintes de fibrose kystique s'étaient améliorées. Dans une étude, les symptômes « pseudo-grippaux » ont été significativement plus courants chez les personnes ayant reçu des agents de transfert de gènes CFTR. Nous concluons que, pour le moment, il n'y a aucune preuve pour appuyer l'utilisation d'agents de transfert de gènes CFTR comme traitement des maladies pulmonaires chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Nous recommandons que les études à venir soient conçues et notifiées de manière claire afin que leurs résultats puissent être intégrés dans une revue systématique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français