Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Tim WR Lee,

    Corresponding author
    1. A Floor, Clarendon Wing, Leeds General Infirmary, Leeds Regional Paediatric Cystic Fibrosis Centre, Leeds, West Yorkshire, UK
    • Tim WR Lee, Leeds Regional Paediatric Cystic Fibrosis Centre, A Floor, Clarendon Wing, Leeds General Infirmary, Great George Street, Leeds, West Yorkshire, LS1 3EX, UK. timlee@doctors.org.uk.

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  • Kevin W Southern

    1. University of Liverpool, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, Merseyside, UK
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Abstract

Background

Cystic fibrosis is caused by a defective gene encoding a protein called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), and is characterised by chronic lung infection resulting in inflammation and progressive lung damage that results in a reduced life expectancy.

Objectives

To determine whether topical CFTR gene replacement therapy to the lungs in people with cystic fibrosis is associated with improvements in clinical outcomes, and to assess any adverse effects.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register comprising references identified from comprehensive electronic database searches, handsearching relevant journals and abstract books of conference proceedings.

Date of most recent search: 22 August 2013.

An additional search of the National Institutes for Health (NIH) Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) was also performed for the years 1992 to 2013.

Date of most recent search: 04 September 2013.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing topical CFTR gene delivery to the lung, using either viral or non-viral delivery systems, with placebo or an alternative delivery system in people with confirmed cystic fibrosis.

Data collection and analysis

The authors independently extracted data and assessed study quality. Authors of included studies were contacted and asked for any available additional data. Meta-analysis was limited due to differing study designs.

Main results

Three randomised controlled trials met the inclusion criteria for this review, involving a total of 155 participants. Fourteen studies were excluded. The included studies differed in terms of CFTR gene replacement agent and study design, which limited the meta-analysis.

Although the first Moss study reported a significant improvement in respiratory function (forced expiratory volume at one second) 30 days after participants had received their first dose of gene therapy agent, this finding was not confirmed in their larger second study or in our meta-analysis.

In participants who received the CFTR gene transfer agents in the Alton study, "influenza-like" symptoms were found (risk ratio 7.00 (95% confidence interval 1.10 to 44.61)). There were no other significant increases in adverse events in any of the studies.

Alton measured ion transport in the lower airways and demonstrated significant changes toward normal values in the participants who received gene transfer agents (P < 0.0001), mean difference 6.86 (95% confidence interval 3.77 to 9.95). In these participants there was also evidence of increased salt transport in cells obtained by brushing the lower airway. These outcomes, whilst important, are not of direct clinical relevance.

Authors' conclusions

There is currently no evidence to support the use of CFTR gene transfer agents as a treatment for lung disease in people with cystic fibrosis. Future studies need to investigate clinically important outcome measures.

Résumé scientifique

Remplacement du gene régulateur de conductibilité transmembranaire pour la fibrose kystique pulmonaire.

Contexte

La fibrose kystique est provoquée par un gène défectueux codant une protéine appelée le régulateur de conductibilité transmembranaire de la fibrose kystique (RCTFK) et se caractérise par une infection pulmonaire chronique et des lésions pulmonaires évolutives qui entraînent une réduction de l'espérance de vie.

Objectifs

Déterminer si la thérapie de remplacement du gène RCTFK topique pour les poumons chez les personnes atteintes de fibrose kystique est associée à des améliorations de résultats cliniques et évaluer les effets indésirables éventuels.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur la fibrose kystique et les troubles génétiques comprenant des références identifiées lors de recherches exhaustives dans des bases de données électroniques en effectuant des recherches manuelles de revues pertinentes et de résumés d’actes de conférence.

Date de la recherche la plus récente: 22 août 2013.

Une recherche supplémentaire du système d'information de recherches de mofification génétique (GeMCRIS Institut National de la Santé (NIH)) a également été effectuée pour les années 1992 à 2013.

Date de la recherche la plus récente: 4 septembre 2013.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant l'insertion topique de gènes RCTFK dans les poumons en utilisant des systèmes de transport viraux ou non viraux à un placebo ou à un autre système de transport chez des personnes atteintes d'une fibrose kystique confirmée.

Recueil et analyse des données

Les auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des études de manière indépendante. Les auteurs des études incluses ont été contactés et les données supplémentaires éventuellement disponibles leur ont été demandées. La méta-analyse était limitée en raison des différentes conceptions des études.

Résultats principaux

Trois essais contrôlés randomisés, impliquant un total de 155 participants, ont rempli les critères d'inclusion de cette revue. Quatorze études ont été exclues. Les études incluses différaient concernant l'agent de remplacement du gène RCTFK ainsi que dans leur conceptions, ce qui limitait la méta-analyse.

Même si la première étude Moss a signalé une amélioration significative de la fonction respiratoire (volume expiratoire maximal par seconde) 30 jours après que les participants ont reçu leur première dose d'agent de thérapie génique, ce résultat n'a pas été confirmé dans leur deuxième étude qui était plus large ni dans notre méta-analyse.

Chez les participants ayant reçu les agents de transfert du gène RCTFK dans l'étude Alton, des symptômes «pseudo-grippaux» ont été observés (risque relatif 7,00 (intervalle de confiance à 95%, de 1,10 à 44,61)). Il n'y a pas eu d'autres augmentations significatives des événements indésirables dans aucune des études.

Alton a mesuré le transport d'ions dans les voies aériennes inférieures et a démontré des changements significatifs vers des valeurs normales chez les participants ayant reçu des agents de transfert de gènes (P < 0,0001), différence moyenne 6,86 (IC à 95%, de 3,77 à 9,95). Chez ces participants, des preuves d'une augmentation du transport de sels dans les cellules ont également été obtenues par brossage des voies aériennes inférieures. S' ils sont intéressants, ces résultats n'ont pas d'importance clinique directe.

Conclusions des auteurs

Il n'y a actuellement aucune preuve pour soutenir l'utilisation de réactifs d'agents de transfert de gènes comme traitement des maladies pulmonaires chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Les études à venir doivent étudier les mesures de résultats cliniquement importants.

Plain language summary

Replacing the defective gene is a potential treatment for progressive lung disease in people with cystic fibrosis

In cystic fibrosis the gene encoding a protein called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is faulty. People with cystic fibrosis suffer from progressive lung infection and damage which reduces life expectancy. Agents for CFTR gene transfer may be an effective treatment as they deliver a correct copy of the CFTR gene to lung cells.

We found three trials with 155 participants to include in this review. The trials compare gene therapy to placebo both of which are inhaled as a mist into the lungs. The trials were of different designs and used different agents. This meant we could not combine their data in a meta-analysis. We found significant changes toward normal values for the movement of molecules in the lower airways of people who received gene transfer agents. However, we found no evidence that outcome measures which are clinically relevant to people with cystic fibrosis had improved. In one study "influenza-like" symptoms were significantly more common in people who received CFTR gene transfer agents. We conclude that at the moment there is no evidence to support the use of CFTR gene transfer agents as a treatment for lung disease in people with cystic fibrosis. We recommend that future studies are designed and reported clearly so that their results can be incorporated into a systematic review.

Résumé simplifié

Le remplacement du gène défectueux est un traitement potentiel pour les maladies pulmonaires évolutives chez les personnes atteintes de fibrose kystique

Dans la fibrose kystique, le gène codant une protéine appelée le régulateur de conductibilité transmembranaire de la fibrose kystique (RCTFK) est défectueux. Les personnes atteintes de fibrose kystique souffrent d'infections pulmonaires progressives et des lésions qui réduisent l'espérance de vie. Les agents pour le transfert de gène RCTFK peuvent être un traitement efficace, car ils insèrent une copie correcte du gène RCTFK dans les cellules des poumons.

Nous avons identifié trois essais à inclure dans cette revue , avec 155 participants. Les essais comparent la thérapie génique à un placebo qui sont inhalés sous forme d'aérosol dans les poumons. Les essais avaient des conceptions différentes et utilisaient des agents différents. Cela signifie que nous n'avons pas pu les combiner dans une méta-analyse. Nous avons constaté des changements significatifs vers des valeurs normales pour le mouvement moléculaire dans les voies aériennes inférieures des personnes ayant reçu des agents de transfert de gènes. Cependant, nous n'avons trouvé aucune preuve indiquant qu'il y avait une amélioration de critères d'évaluation cliniquement pertinents pour les personnes atteintes de fibrose kystique. Dans une étude, les symptômes «pseudo-grippaux» ont été significativement plus fréquents chez les personnes ayant reçu des agents de transfert de gènes RCTFK. Nous concluons que, pour le moment, il n'y a aucune preuve pour soutenir l'utilisation d'agents de transfert de gènes RCTFK comme traitement des maladies pulmonaires chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Nous recommandons que les études à venir soient conçues et notifiées de manière claire afin que leurs résultats puissent être intégrés dans une revue systématique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français