Treatment of acute cryptococcal meningitis in HIV infected adults, with an emphasis on resource-limited settings

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Despite the advent and increasingly wide availability of antiretroviral therapy, cryptococcal meningitis (CM) remains a significant cause of mortality and morbidity amongst individuals with HIV infection in resource-limited settings. The ideal management of CM remains unclear. The aim of this review is to assess the evidence for deciding on which antifungal regimen to use as well as other modalities of management to utilise especially resource poor settings in order to achieve the best possible outcome and enable an individual with CM to survive their acute illness and benefit from antiretroviral therapy.

Objectives

To determine the most effective initial and consolidation treatment strategy for CM in HIV infected adults.

Search methods

The Cochrane HIV/AIDS group search strategy was used. Key words in the search included, meningitis, cryptococcus neoformans, treatment, trial, human immunodeficiency virus, acquired immunodeficiency syndrome, antifungal agents, amphotericin, flucytosine, fluconazole, azole, lumbar puncture, cerebrospinal fluid (CSF) pressure and acetazolamide.

Selection criteria

Randomised of HIV-infected adults with a first episode of CM diagnosed on CSF examination, by India ink staining, CSF culture or cryptococcal antigen testing.

Data collection and analysis

Data were extracted using standardised forms and analysed using Rev Man 4.2.7 software.

Main results

Six studies are included in the review. Five of the studies compared antifungal treatments and one study addressed lowering intracranial pressure. This study was stopped early due to excess adverse effects. The results of the other five studies as summarised as follows.

Mayanja-Kizza 1998 compared fluconazole to fluconazole with 5 flucytosine. The dose of fluconazole used 200mg initially is lower than the recommended initial dose of 400mg. No survival advantage was found with the use of 5 flucytosine in addition to fluconazole.

Two studies Brouwer 2004 and van der Horst 1997 compared Amphotericin (AmB) to AmB with 5 flucytosine. Both drugs were given at currently recommended doses for 2 weeks. No survival difference was found at 14 days or at 10 weeks (only recorded in Brouwer 2004). There were significantly more patients with sterile CSF cultures at 14 days in the group that received AmB with flucytosine.

Brouwer 2004 compared AmB given alone to AmB given with flucytosine and fluconazole alone or in combination. This was a small study and no differences in mortality were noted between the groups.

Bicanic 2008 compared high to standard dose AmB both with flucytosine. There was no difference in mortality between the two groups or adverse events.

Leenders 1997 compared standard AmB to liposomal AmB. There was no difference in death rates between the two groups. But there were significantly fewer side effects in the group treated with liposomal AmB.

Authors' conclusions

The main aim of this review was to determine the best treatment for cryptococcal meningitis in resource-limited settings. In these settings usually only AmB and fluconazole are available. No studies suitable for inclusion in the review were found that compared these two drugs. Therefore we are unable to recommend either treatment as superior to the other. The recommended treatment for CM is a combination of AmB and flucytosine. The optimal dosing of AmB remains unclear. Liposomal AmB is associated with less adverse events than AmB and may be useful in selected patients where resources allow.
Future research into the management of cryptococcal meningitis in resource-limited settings should focus on the most effective use of medications that are available in these settings.
Flucytosine in combination with AmB leads to faster and increased sterilisation of CSF compared to using AmB alone. As Flucytosine is often not available in developing countries, policy makers and national departments of heath should consider procuring this drug for HIV treatment programmes.

摘要

背景

針對醫療資源缺乏地區之人類免疫不全病毒感染合併隱球菌腦膜炎的族群治療方式探討

即使現今的抗人類免疫不全病毒治療不斷進展且越來越普及化, 隱球菌腦膜炎依然在有人類後天免疫不全病毒感染且醫療資源缺乏地區的成人身上造成許多死亡案例或產生許多感染後的併發症. 針對隱球菌腦膜炎最好的治療目前尚未有定論. 這篇文章的主要目的在研究針對被人類後天免疫不全病毒感染合併隱球菌腦膜炎且醫療資源缺乏地區的病人,接受何種抗黴菌藥物治療可以順利度過急性期並從抗病毒藥物的治療中獲得益處.

目標

針對人類免疫不全病毒合併隱球菌腦膜炎的病人選擇最有效的起始和之後的加強治療.

搜尋策略

運用考克藍免疫不全病毒/後天免疫不全症候群 搜尋策略, 使用腦膜炎, 新型隱球菌, 治療, 試驗, 人類免疫不全病毒, 後天免疫不全症候群, 抗黴菌藥物, amphotericin, Fluconazle, azole, 腰椎穿刺, 腦脊髓液壓力, acetazolamide為搜尋關鍵字.

選擇標準

將受人類免疫不全病毒感染且合併第一次隱球菌感染的病人隨機分組, 隱球菌的感染由腦脊髓液的檢查 (含印地安墨水染色, 黴菌培養, 隱球菌抗原測試)確定診斷.

資料收集與分析

數據透過標準方式收集並由Rev Man 4.2.7軟體進行數據分析

主要結論

有六項研究被收集進入這次的回顧, 其中五篇在討論各種不同的抗黴菌藥物治療另外一篇著重於降腦壓方式的探討, 這篇探討降腦壓方式的研究因造成病人副作用及不良影響被提早結束, 剩下五篇的研究及分析結果列舉如下: MayanjaKizza 在1998年比較單用fluconazole和fluconazole合併flucytosine治療效果, fluconazole的劑量為200公絲, 低於目前建議劑量400公絲, 研究結果顯示合併flucytosin的治療對於存活率並沒有幫助. Brouwer在2004年和Van Der Horst在1997年提出的研究比較單用amphotericin B(AmB)和AmB和flucytosin合併使用的治療效果,使用建議劑量持續兩週, 在第14天和第十週時比較病人存活率, 結果顯示並無顯著差異, 但使用amphotericin B 合併flucytosin治療14天後病人腦脊髓液培養結果轉陰性的比例顯著較高. Brouwer 於2004年比較單用Amphotericin B, amphotericin B合併flucytocin 治療, 單用fluconazole, fluconazole合併flucytocin四組的治療效果, 在這小型的研究中顯示各組的死亡率並無顯著差異. Bicanic 在2008年針對標準劑量和高劑量Amphotericin B,兩組皆合併flucytocin治療的果效比較顯示標準劑量和高劑量組在病人死亡率和不良影響的發生上並無顯著差異. Leeders 在1997年比較AmB和liposomal AmB的治療效果, 結果顯示兩組死亡率並無差異, 但使用liposomal AmB的組別副作用較少.

作者結論

在探討醫療資訊缺乏地區針對感染人類免疫不全病毒合併隱球菌腦炎的病人族群最有利的治療方式, 這些地區通常只有fluconazle和AmB, 在本次收錄的研究中並沒有直接針對AmB和fluconazole的比較, 所以我們無法決定這兩種抗黴菌藥合者具有較好的治療效果. 目前對隱球菌腦膜炎的建議治療方式,是以AmB合併flucytocin, AmB的最佳劑量目前尚無定論. 如資源許可,可以考慮使用. 後續針對醫療資源缺乏地區隱球菌腦膜炎的研究應著眼於找出這族群可以得到且最有效果的藥物, AmB和Flucytosin合用相對於單用AmB可較快產生治療效果且對腦脊髓液有較高的黴菌清除率, 但flucytosin在開發中國家通常無法取得. 執政者和國家衛生單位應將這藥納入人類免疫不全病毒的全國治療計畫中.

翻譯人

本摘要由臺北榮民總醫院張立心翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

針對這議題還需要更多討論: 即使針對人類免疫不全病毒的感染和後天免疫不全症候群的抗病毒治療有顯著的進步和普及性,隱球菌腦膜炎在醫療資源缺乏地區合併免疫不全病毒感染的病人(甚至整體國家經濟貧乏)中依然是造成死亡的重要原因. 截至目前為止治療隱球菌腦膜炎的最佳方式尚無定論, 這篇文章的主要目的在找出針對醫療資源缺乏地區合併人類免疫不全病毒及隱球菌腦膜炎的族群最佳的治療方式.針對這樣的族群通常只能取得AmB和Fluconazole作為治療藥物, 作者沒有發現合適的文章來比較這兩種藥物的療效. 執政者和政府官員應考慮將flucytosin納入愛滋病治療計畫中因為目前此種藥物和AmB搭配有較好的治療果效但因為藥價的問題尚無法用在窮困國家對隱球菌腦膜炎的治療計畫中. 未來針對隱球菌腦膜炎的治療研究應著重於在醫療資源缺乏地區可以取得的最有效治療方式.

Résumé scientifique

Traitement de la méningite cryptococcale aiguë chez les adultes infectés par le VIH, en particulier dans les environnements aux ressources limitées

Contexte

Malgré l'avènement et la disponibilité croissante du traitement antirétroviral, la méningite cryptococcale (MC) reste une cause significative de mortalité et de morbidité chez les patients infectés par le VIH dans les environnements aux ressources limitées. On ignore quelle est la prise en charge la plus efficace dans la MC. L'objectif de cette revue est d'évaluer les preuves permettant d'identifier le schéma antifongique à utiliser ainsi que les autres modalités de prise en charge à mettre en œuvre, en particulier dans les environnements aux ressources limitées, afin d'obtenir les meilleurs résultats possibles et de permettre aux patients atteints de MC de survivre à la maladie aiguë et de profiter du traitement antirétroviral.

Objectifs

Déterminer la stratégie thérapeutique initiale et de consolidation la plus efficace dans la MC chez les adultes infectés par le VIH.

Stratégie de recherche documentaire

La stratégie de recherche documentaire du groupe Cochrane sur le VIH/sida a été utilisée. Les mots clés de cette recherche étaient les suivants : méningite, cryptococcus neoformans, traitement, essai, virus de l'immunodéficience humaine, syndrome d'immunodéficience acquise, agents antifongiques, amphotéricine, flucytosine, fluconazole, azole, ponction lombaire, pression du liquide céphalorachidien (LCR) et acétazolamide.

Critères de sélection

Les essais randomisés portant sur des adultes infectés par le VIH ayant présenté un premier épisode de MC diagnostiquée sur examen du LCR, coloration à l'encre de Chine, culture du LCR ou recherche d'antigène cryptococcique.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites à l'aide de formulaires standardisés, et analysées à l'aide du logiciel Rev Man 4.2.7.

Résultats principaux

Six études ont été incluses dans la revue. Cinq études comparaient des traitements antifongiques et une étude examinait la réduction de la pression intracrânienne. Cette étude avait été arrêtée de manière précoce en raison d'un excès d'effets indésirables. Les résultats des cinq autres études sont résumés ci-après.

Mayanja-Kizza 1998 comparait du fluconazole à du fluconazole + 5-flucytosine. La dose de fluconazole initialement utilisée (200 mg) était inférieure à la dose d'attaque recommandée (400 mg). Aucun avantage n'était associé à l'utilisation de 5-flucytosine en plus du fluconazole en termes de survie.

Deux études, Brouwer 2004 et van der Horst 1997, comparaient de l'amphotéricine B (AmB) à de l'AmB + 5-flucytosine. Ces deux médicaments étaient administrés aux doses actuellement recommandées pendant 2 semaines. Aucune différence n'était observée en termes de survie à 14 jours ou à 10 semaines (uniquement rapportée dans Brouwer 2004). Un nombre significativement supérieur de patients présentant des cultures de LCR stériles à 14 jours était observé dans le groupe qui recevait de l'AmB + flucytosine.

Brouwer 2004 comparait de l'AmB seule à de l'AmB + flucytosine et à du fluconazole seul ou en combinaison. Il s'agissait d'une petite étude, et aucune différence n'était observée entre les groupes en termes de mortalité.

Bicanic 2008 comparait une dose d'AmB élevée versus standard + flucytosine. Aucune différence n'était observée entre les deux groupes en termes de mortalité ou d'événements indésirables.

Leenders 1997 comparait de l'AmB standard à de l'AmB liposomale. Il n'existait aucune différence entre les deux groupes en termes de taux de mortalité. Un nombre significativement inférieur d'effets secondaires était cependant observé dans le groupe recevant de l'AmB liposomale.

Conclusions des auteurs

L'objectif principal de cette revue était d'identifier le traitement le plus efficace de la méningite cryptococcale dans les environnements aux ressources limitées. Dans ces environnements, seuls l'AmB et le fluconazole sont généralement disponibles. Aucune étude éligible dans cette revue ne comparait ces deux médicaments. Nous ne sommes donc pas en mesure de recommander l'un ou l'autre de ces traitements. Le traitement recommandé dans la MC consiste en une combinaison d'AmB et de flucytosine. La dose optimale d'AmB n'est pas clairement établie. L'AmB liposomale est associée à moins d'événements indésirables que l'AmB standard et pourrait être utile chez des patients choisis lorsque les ressources le permettent.
Les futures recherches en matière de prise en charge de la méningite cryptococcale dans des environnements aux ressources limitées devraient se concentrer sur l'utilisation la plus efficace des médicaments disponibles.
La flucytosine + AmB entraîne une stérilisation plus rapide et profonde du LCR que l'AmB seule. La flucytosine est rarement disponible dans les pays en voie de développement, et les décideurs politiques et ministères de la santé devraient considérer la possibilité de se procurer ce médicament pour l'utiliser dans le cadre des programmes de traitement du VIH.

Plain language summary

Treatment of acute cryptococcal meningitis in HIV infected adults, with an emphasis on resource-limited settings

Despite the advent and increasingly wide availability of antiretroviral therapy for people with HIV/AIDS, cryptococcal meningitis remains a significant cause of death and illness amongst individuals with HIV infection in resource-limited settings (poor countries). The ideal way to manage cryptococcal meningitis remains unclear. The main aim of this review was to determine the best treatment for cryptococcal meningitis in resource-limited settings. In these settings, usually only Amphotericin and fluconazole are available. The authors didn't find any suitable studies that compared these two drugs. Because Flucytosine, which works well with Amphotericin, is often not available in poor countries, policy makers and government officials should consider using this drug for HIV treatment programmes. Future research into the management of cryptococcal meningitis in resource-limited settings should focus on the most effective use of medications that are available in these settings.

Résumé simplifié

Traitement de la méningite cryptococcale aiguë chez les adultes infectés par le VIH, en particulier dans les environnements aux ressources limitées

Malgré l'avènement et la disponibilité croissante du traitement antirétroviral pour les patients atteints du VIH/sida, la méningite cryptococcale demeure une cause significative de décès et de maladie chez les individus infectés par le VIH dans les environnements aux ressources limitées (pays pauvres). On ignore quelle est la prise en charge la plus efficace dans la méningite cryptococcale. L'objectif principal de cette revue était d'identifier le traitement le plus efficace de la méningite cryptococcale dans les environnements aux ressources limitées. Dans ces environnements, seuls l'amphotéricine et le fluconazole sont généralement disponibles. Les auteurs n'ont identifié aucune étude pertinente comparant ces deux médicaments. La flucytosine, qui fonctionne bien avec l'amphotéricine, est rarement disponible dans les pays pauvres, et les décideurs politiques et pouvoirs publics devraient considérer l'utilisation de ce médicament dans le cadre des programmes de traitement du VIH. Les futures recherches en matière de prise en charge de la méningite cryptococcale dans les environnements aux ressources limitées devraient se concentrer sur l'utilisation la plus efficace des médicaments disponibles.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux