Intervention Review

Haemostatic drug therapies for acute spontaneous intracerebral haemorrhage

  1. Rustam Al-Shahi Salman*

Editorial Group: Cochrane Stroke Group

Published Online: 7 OCT 2009

Assessed as up-to-date: 28 JUN 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD005951.pub3


How to Cite

Al-Shahi Salman R. Haemostatic drug therapies for acute spontaneous intracerebral haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD005951. DOI: 10.1002/14651858.CD005951.pub3.

Author Information

  1. University of Edinburgh, Division of Clinical Neurosciences, Edinburgh, Midlothian, UK

*Rustam Al-Shahi Salman, Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, Bramwell Dott Building, Western General Hospital, Edinburgh, Midlothian, EH4 2XU, UK. rustam.al-shahi@ed.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 7 OCT 2009

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Abstract

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Background

Because spontaneous (non-traumatic) intracerebral haemorrhage (ICH) volume influences its outcome and a third of ICHs enlarge by a third within 24 hours of onset, early haemostatic drug therapy might improve outcome. This is an update of a Cochrane review first published in 2006.

Objectives

To examine the clinical effectiveness and safety of haemostatic drug therapies for acute ICH in a randomised controlled trial (RCT) design.

Search methods

I searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (last searched 26 June 2009), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 2, 2009), MEDLINE (1966 to June 2009) and EMBASE (1980 to June 2009). In an effort to identify further published, ongoing and unpublished studies I scanned bibliographies of relevant articles, searched international registers of clinical trials and research, and contacted authors and pharmaceutical companies.

Selection criteria

I sought RCTs of any haemostatic drug therapy for acute ICH, compared against placebo or open control, with relevant clinical outcome measures.

Data collection and analysis

Two authors independently applied the inclusion criteria, reviewed the relevant studies, and extracted data.

Main results

I found five phase II RCTs and one phase III RCT, involving 1398 adults aged 18 years or over, within four hours of ICH onset: 423 participants received placebo and 975 participants received haemostatic drugs (two received epsilon-aminocaproic acid (EACA) and 973 received recombinant activated factor VII (rFVIIa)). Haemostatic drugs did not significantly reduce 90-day case fatality after ICH (risk ratio (RR) 0.85, 95% confidence interval (CI) 0.58 to 1.25), and rFVIIa did not significantly reduce death or dependence on the modified Rankin Scale (grades 4 to 6) within 90 days of ICH (RR 0.91, 95% CI 0.72 to 1.15). There was a trend towards more participants on rFVIIa experiencing thromboembolic serious adverse events (RR 1.37, 95% CI 0.74 to 2.55)

Authors' conclusions

Haemostatic drugs cannot be recommended for the treatment of acute spontaneous ICH in clinical practice, but a large RCT would be justified.

 

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Haemostatic drug therapies for acute spontaneous intracerebral haemorrhage

More than one tenth of all strokes are caused by bleeding in the brain (known as intracerebral haemorrhage). Most of these intracerebral haemorrhages do not have an identifiable cause. The bigger the haemorrhage, the more likely it is to be fatal. Roughly one third of these haemorrhages enlarge significantly within the first 24 hours. Therefore, drugs that promote clotting - known as haemostatic drugs - might reduce the risk of death or being disabled after an intracerebral haemorrhage by limiting its growth, if given soon after the bleeding starts. But haemostatic drugs can cause unwanted clotting, such as heart attacks and clots in leg veins. I reviewed the evidence in 1398 adults from five phase II randomised controlled trials and one phase III randomised controlled trial. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) was the most widely tested drug. rFVIIa did not significantly reduce the risk of a bad outcome (death or dependence) within 90 days of intracerebral haemorrhage, when compared against placebo. I found no evidence of benefit from haemostatic drug treatments for people with spontaneous intracerebral haemorrhage, though further trials appear justified.

 

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Traitements médicamenteux hémostatiques pour l'hémorragie intracérébrale spontanée aiguë

Contexte

Attendu que le volume d'une hémorragie intracérébrale spontanée (HIC) (non traumatique) influence son résultat et qu'un tiers des HIC augmente dans les 24 heures suivant le déclenchement, un traitement médicamenteux hémostatique précoce pourrait améliorer les résultats. Cette revue est une mise à jour d'une revue Cochrane publiée pour la première fois en 2006.

Objectifs

Examiner l'efficacité clinique et l'innocuité des traitements médicamenteux hémostatiques pour l'HIC dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé (ECR).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (dernière recherche le 26 juin 2009), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library numéro 2, 2009), MEDLINE (de 1966 à juin 2009) et EMBASE (de 1980 à juin 2009). En vue d'identifier d'autres études publiées, en cours et non publiées, nous avons consulté les références bibliographiques d'articles pertinents, les registres internationaux d'essais cliniques et de recherche et contacté des auteurs et des entreprises pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons recherché des ECR sur tout traitement médicamenteux hémostatique pour l'HIC aiguë, par rapport à un placebo ou à un contrôle ouvert, avec des mesures des résultats cliniques pertinentes.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont appliqué indépendamment les critères d'inclusion, révisé les études pertinentes et extrait les données.

Résultats principaux

Nous avons identifié cinq ECR de phase II et un ECR de phase III, impliquant 1 398 adultes âgés de 18 ans ou plus, dans les quatre heures suivant le déclenchement de l'HIC : 423 participants recevaient un placebo et 975 participants recevaient des médicaments hémostatiques (deux d'entre eux recevaient de l’acide epsilon-aminocaproïque (AEA) et 973 recevaient du facteur VII activé recombinant (rFVIIa)). Les médicaments hémostatiques n'ont pas réduit significativement le taux de mortalité à 90 jours après une HIC (rapport de risque (RR) 0,85, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,58 à 1,25), et le rFVIIa n'a pas réduit significativement la mortalité ou dépendance sur l'échelle de Rankin modifiée (grades 4 à 6) dans les 90 jours suivant l'HIC (RR 0,91, IC à 95 % de 0,72 à 1,15). Une tendance a été observée selon laquelle davantage de participants sous rFVIIa souffraient d'événements indésirables thromboemboliques graves (RR 1,37, IC à 95 % de 0,74 à 2,55).

Conclusions des auteurs

Les médicaments hémostatiques ne peuvent être recommandés pour le traitement de l'HIC spontanée aiguë en pratique clinique, mais un vaste ECR serait justifié.

 

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Traitements médicamenteux hémostatiques pour l'hémorragie intracérébrale spontanée aiguë

Plus d'un dixième de tous les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont dus à une hémorragie dans le cerveau (connue comme hémorragie intracérébrale). La plupart de ces hémorragies intracérébrales n'ont pas de cause identifiable. Plus l'hémorragie est grande, plus l'AVC risque d'être mortel. Environ un tiers de ces hémorragies augmentent significativement dans les 24 premières heures. C'est pour cette raison que des médicaments favorisant la coagulation (médicaments hémostatiques) pourraient réduire le risque de mortalité ou d'incapacité après une hémorragie intracérébrale en limitant sa croissance, s'ils sont administrés rapidement après le début de l'hémorragie. Cependant, les médicaments hémostatiques entraînent une coagulation indésirable, laquelle peut donner lieu à des crises cardiaques et à des caillots dans les veines des jambes. Nous avons révisé les preuves de 1 398 adultes issues d'essais contrôlés randomisés de phase II et d'un essai contrôlé randomisé de phase III. Le médicament le plus largement testé était le facteur VII activé recombinant (rFVIIa). Le rFVIIa ne réduisait pas significativement le risque de mauvais résultat (mortalité ou dépendance) dans les 90 jours suivant l'hémorragie intracérébrale, par rapport au placebo. Nous n'avons pas trouvé de preuve révélant un bénéfice des traitements médicamenteux hémostatiques pour les personnes souffrant d'hémorragie cérébrale spontanée, bien que d'autres essais semblent justifiés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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急性特発性脳内出血に対する止血薬療法

背景

特発性(非外傷性)脳内出血(ICH)の量はそのアウトカムに影響を及ぼし、またICHの3分の1が発症後24時間以内に出血が3分の1拡大することから、早期の止血薬療法がアウトカムを改善すると思われる。本レビューは、2006年に最初に発表されたコクラン・レビューの改訂である。

目的

ランダム化比較試験(RCT)のデザインにおける急性ICHに対する止血薬療法の臨床的有効性と安全性を検討する。

検索戦略

Cochrane Stroke Group Trials Register(最終検索2009年6月26日)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2009年第2号)、MEDLINE(1966年~2009年6月)およびEMBASE(1980年~2009年6月)を検索した。さらに、発表済みの研究、進行中の研究および未発表の研究を同定するために、関連性のある論文の参考文献を詳細に調べ、国際的な臨床試験登録および研究を検索し、著者および製薬企業に問い合わせた。

選択基準

急性ICHに対する止血薬療法をプラセボまたはオープン・コントロールと比較しており、関連性のある臨床アウトカム指標を用いたランダム化比較試験(RCT)を検索した。

データ収集と分析

2名のレビューアが独立に選択基準を適用し、関連性のある研究をレビューし、データを抽出した。

主な結果

ICH発症後4時間以内の年齢18歳以上の成人1,398例を対象とした5件の第II相RCTおよび1件の第III相RCTを見いだした。423例の参加者にプラセボ、975例に止血薬(2例にイプシロンアミノカプロン酸(EACA)、973例に遺伝子組換え活性化第VII因子(rFVIIa))が投与されていた。止血薬はICH後90日致命率を有意に低下させず(リスク比[RR]0.85、95%信頼区間[CI]0.58~1.25)、rFVIIaはICHから90日以内の死亡や修正ランキンスケールで評価した自立能力障害(グレード4~6)を有意に減少させなかった(RR0.91、95%CI 0.72~1.15)。rFVIIaを投与した参加者で重篤な血栓塞栓性有害事象が起こる傾向が高かった(RR 1.37、95%CI 0.74~2.55)。

著者の結論

臨床診療における止血薬は急性特発性ICHの治療に推奨できないが、大規模なRCTの実施が正当化される。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2010.2.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

 

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背景

促凝血用藥在急性自發性腦出血的使用

因急性自發性腦出血的血量,影響病人的預後甚巨,且有三分之一的病人在發作的24小時內其出血量增加了三分之一,故及早使用促凝血藥物可能可以改善預後

目標

使用隨機分配控制試驗,來檢驗臨床上促凝血用藥治療,在自發性腦出血病患的有效性及安全性。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane stroke group Trial(最後一次搜尋2006年5月)、The Cochrane central register of controlled trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 2, 2006)、MEDLINE (1966 to August 2005)、及EMBASE (1980 to August 2005)。 為了找到更多已發表、正在進行中和尚未發表的研究,我們搜尋了相關重要研究的參考文獻、臨床試驗的國際登錄資料,並聯繫相關作者及藥廠。

選擇標準

對於自發性腦出血病患的治療,我們搜尋了使用任何促凝血藥物,和使用安慰劑做比較,並測量適當的臨床預後指標的隨機分配控制試驗。

資料收集與分析

兩位評論者獨立運用納入標準搜尋文獻,評讀重要的相關研究,並從中摘錄資料。

主要結論

我們找到了四個第二期(phase II)的隨機分配控制試驗,受試者為發生自發性腦出血4小時之內的18歲以上成年人。有116位接受安慰劑,有373位接受促疑血藥物(2位接受了epsilonaminocaproic acid,另外371位接受重組的活化第七凝血因子(rFVIIa))。使用修訂Rankin scale(4到6分)分級病人時,促凝血藥物似乎降低了自發性腦出血病患90天內的死亡率及殘障程度(相對風險0.79,95%信賴區間0.67 to 0.93);但若使用 extended Glasgow Outcome Scale時,其相對風險僅降低至0.90(95%信賴區間0.81 to 1.01)。另外,使用160微克/公斤的rFVIIa會顯著增加動脈血栓栓塞發生的機率。

作者結論

目前並無足夠的證據指引我們,在自發性腦出血病患身上使用促凝血藥物。重組的活化第七凝血因子對自發性腦出血的成人病患,似乎有所幫助,但其證據既不健全也不精確。故需要大規模第三期隨機分配控制試驗,以驗證重組的活化第七凝血因子,和其它較不昂貴藥物的療效。

翻譯人

本摘要由臺北榮民總醫院邱苓瑜翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

此回顧在評估促進凝血藥物用在成人自發性腦出血的早期治療。腦出血佔了中風病患的五分之一。大部分都是無確定原因的自發性腦出血。一些自發性腦出血會在發病初期的24小時擴大,而當出血越大,其死亡率隨之越高。因此,已知的促凝血藥物可以在促進凝血之後,也許可以降低出血量,進而減少成人自發性腦出血的死亡率及降低後遺症。但是促凝血藥物可能帶來有害的血液凝集(如心臟病發或靜脈栓塞)。我們回溯整理了四篇受試者為成人的第二期(phase II)隨機分配控制試驗。重組的活化第七凝血因子是最常用來試驗的藥物。雖然它改善了預後(死亡或殘障)降低了90天內的成人自發性腦出血的風險,但高劑量的第七凝血因子卻會導致有害的動脈栓塞。整體而言,這些試驗的結果並不精確,治療的好處需要更大、更嚴謹的試驗才能證實。目前,平均每八個自發性腦出血的病人中,僅有一個適合施打重組的活化第七凝血因子,所以如何將這些藥物應用在發病四個小時後的病患,以及那些本身有凝血病史的病患,值得進一步的研究。最後,其他比重組的活化第七凝血因子便宜的藥物,也許和第七凝血因子一樣有效,這些藥物值得未來進一步的大型試驗。