Interferon alpha for chronic hepatitis D

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Hepatitis D virus is a small defective RNA virus that requires the presence of hepatitis B virus infection to infect a person. Hepatitis D is a difficult-to-treat infection. Several clinical trials have been published on the efficacy of interferon alpha for hepatitis D virus (HDV) infection. However, there are few randomised trials evaluating the effects of interferon alpha, and it is difficult to judge any benefit of this intervention from the individual trials.

Objectives

To evaluate the beneficial and harmful effects of interferon alpha for patients with chronic hepatitis D.

Search methods

We identified relevant for the review randomised clinical trials by electronic searches in the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index Expanded until May 2011. We also checked the bibliographic references of identified randomised trials, textbooks, and review articles in order to find randomised trials not identified by the electronic searches.

Selection criteria

Randomised clinical trials evaluating interferon alpha versus placebo or no intervention for patients with chronic hepatitis D infection.

Data collection and analysis

Two authors assessed the trials and extracted data on mortality, virologic, biochemical, and histological response as well as adverse events at end of treatment and six months or more after completing treatment. The analyses were performed using the intention-to-treat principle including all randomised participants irrespective of follow-up. Drop-outs, withdrawals, and non-compliance were considered as treatment failures. Data were analysed with fixed- and random-effects models. Reported results were based on fixed-effect model except in cases where statistical significance varied between the two models.

Main results

Six randomised trials fulfilled the inclusion criteria. Two hundred and one randomised participants (male = 174) were included. The risk of bias in all the included trials was high. Five trials compared interferon alpha with no treatment in the control group. One of these trials had two treatment arms with a higher dose and lower dose of interferon alpha and a no-treatment control group. We analysed both treatment regimens as a single group in a primary analysis and as separate groups in the subgroup analysis of different interferon dosages. The sixth trial compared only a higher dose of interferon alpha with a lower dose.

Meta-analysis of five trials comparing interferon alpha with no-treatment control group included 169 participants. There were seven drop-outs in the treatment group and nine in the control group. One patient out of 92 (1.1%) died in the interferon alpha group compared with zero out of 77 (0.0%) in the no-intervention control group (risk ratio (RR)) 3.00; 95% confidence interval (CI) 0.14 to 66.5). Interferon alpha led to failure of end of treatment virological response in 62/92 (67.4%) of the patients compared with 71/77 (92.2%) in the untreated controls (RR 0.76, 95% CI 0.66 to 0.87, P = 0.0001 by fixed-effect model and RR 0.71, 95% CI 0.43 to 1.16, P = 0.17 by random-effects model). Failure of normalisation of alanine aminotransferase (ALT) at the end of treatment was seen in 60/92 (65.2%) patients treated with interferon alpha versus 76/77 (98.7%) in the control group (RR 0.69, 95% CI 0.59 to 0.80, P < 0.00001). Sustained virological response was not achieved in 76/92 (82.6%) of patients on interferon compared with 73/77 (94.8%) of controls (RR 0.89, 95% CI 0.80 to 0.98, P = 0.02). Serum alanine aminotransferase was abnormal in 81/92 (88.0%) treated with interferon alpha patients at six months post-treatment follow-up compared with 76/77 (98.7%) in controls (RR 0.92, 95% CI 0.84 to 0.99, P = 0.04). There was no significant histological improvement in 67/92 (72.8%) patients treated with interferon alpha compared with 65/77 (84.4%) in controls (RR 0.86, 95% CI 0.74 to 1.00, P = 0.06).

Two trials comparing a higher dose of interferon alpha with the lower dose showed no significant difference in sustained virological response (76.7% compared with 90.0%) (RR 0.85, 95% CI 0.68 to 1.07, P = 0.16). Adverse events such as flu-like symptoms, asthenia, weight loss, alopecia, thrombocytopenia, and leukopenia were reported in all these trials and the adverse events were related to interferon alpha. These were common and sometimes severe. One patient in the treatment group was reported to have died by suicide towards the end of the study period.

Authors' conclusions

Interferon alpha does not seem to cure hepatitis D in most patients. The agent seems effective in suppressing viral and liver disease activity in some patients, but this improvement is not sustained in the majority of patients. We cannot exclude overestimation of benefits and underestimation of harms due to high risk of bias (systematic errors) and high risk play of chance (random errors). Therefore, more randomised trials with large sample sizes and less risk of bias are needed before interferon can be recommended or refuted.

Résumé scientifique

Interferon alpha for chronic hepatitis D

Contexte

Le virus de l'hépatite D est un petit virus à ARN défectueux qui nécessite la présence d'une infection par le virus de l'hépatite B pour infecter une personne. L'hépatite D est une infection difficile à traiter. Plusieurs essais cliniques ont été publiés sur l'efficacité de l'interféron alpha sur l'infection par le virus de l'hépatite D (VHD). Cependant, il existe peu d'essais randomisés évaluant les effets de l'interféron alpha, et il est difficile de juger de l'effet bénéfique de cette intervention à partir d’essais individuels.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes de l'interféron alpha chez les patients souffrant d'hépatite D chronique.

Stratégie de recherche documentaire

Comme documents éligibles pour la revue nous avons identifié des essais contrôlés randomisés à l'aide de recherches électroniques dans le registre d’essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) de The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, et Science Citation Index Expanded jusqu'à mai 2011. Nous avons également examiné les références bibliographiques identifiés des essais randomisés, manuels, et articles de revue identifiés afin de trouver des essais randomisés non identifiés par les recherches électroniques.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant l'interféron alpha à un placebo ou à l'absence d'intervention pour les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite D.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué les essais et extrait les données sur la mortalité, la réponse virologique, biochimique et histologique, ainsi que les effets indésirables à la fin du traitement et six mois ou plus après la fin du traitement. Les analyses ont été réalisées selon le principe d'intention de traiter, en incluant tous les participants randomisés, quel que soit le suivi. Les sorties d'étude, les arrêts prématurés et la non-observance ont été considérés comme des échecs du traitement. Les données ont été analysées avec le modèle à effets fixes et le modèle à effets aléatoires. Les résultats indiqués étaient basés sur le modèle à effets fixes, sauf dans les cas où la signification statistique variait entre les deux modèles.

Résultats principaux

Six essais randomisés remplissaient les critères d'inclusion. Deux cent un participants randomisés (hommes = 174) ont été inclus. Le risque de biais était élevé dans tous les essais inclus. Cinq essais ont comparé l'interféron alpha à l'absence de traitement dans le groupe témoin. L'un de ces essais comportait deux bras de traitement avec une dose plus élevée et une dose plus faible d'interféron alpha et un groupe témoin ne recevant pas de traitement. Nous avons analysé les deux schémas de traitement en tant que groupe unique dans une analyse primaire et en tant que groupes distincts dans l'analyse en sous-groupe des différents dosages de l'interféron. Le sixième essai a uniquement comparé une dose plus élevée d'interféron alpha à une dose plus faible.

Une méta-analyse de cinq essais comparant le groupe recevant l'interféron alpha au groupe témoin ne recevant pas de traitement a inclus 169 participants. Il y a eu sept sorties d’étude dans le groupe recevant le traitement et neuf dans le groupe témoin. Un patient sur 92 (1,1 %) est décédé dans le groupe recevant l'interféron alpha contre zéro sur 77 (0,0 %) dans le groupe témoin sans aucune intervention (risque relatif (RR)) 3,00 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,14 à 66,5). L'interféron alpha a abouti à l'échec de la réponse virologique en fin de traitement chez 62 patients sur 92 (67,4 %) contre 71 patients sur 77 (92,2 %) chez les témoins non traités (RR 0,76, IC à 95 % 0,66 à 0,87, P = 0,0001 par le modèle à effets fixes et RR 0,71, IC à 95 % 0,43 à 1,16, P = 0,17 par le modèle à effets aléatoires). L'échec de la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALT) à la fin du traitement a été observé chez 60 patients sur 92 (65,2 %) traités avec l'interféron alpha contre 76 patients sur 77 (98,7 %) dans le groupe témoin (RR 0,69, IC à 95 % 0,59 à 0,80, P < 0.00001). Aucune réponse virologique durable n'a été obtenue chez 76 patients sur 92 (82,6 %) recevant l'interféron contre 73 patients sur 77 (94,8 %) dans le groupe témoin (RR 0,89, IC à 95 % 0,80 à 0,98, P = 0,02). L'alanine aminotransférase sérique était anormale chez 81 patients sur 92 (88,0 %) traités avec l'interféron alpha six mois après le traitement, contre 76 patients sur 77 (98,7 %) dans le groupe témoin (RR 0,92, IC à 95 % 0,84 à 0,99, P = 0,04). On n'a observé aucune amélioration histologique significative chez 67 patients sur 92 (72,8 %) traités avec l'interféron alpha contre 65 patients sur 77 (84,4 %) dans le groupe témoin (RR 0,86, IC à 95 % 0,74 à 1,00, P = 0,06).

Deux essais comparant une dose plus élevée d'interféron alpha à la dose plus faible n'ont montré aucune différence significative de la réponse virologique durable (76,7 % contre 90,0 %) (RR 0,85, IC à 95 % 0,68 à 1,07, P = 0,16). Des effets indésirables tels que les symptômes grippaux, l'asthénie, la perte de poids, l'alopécie, la thrombocytopénie et la leucopénie ont été signalés dans tous ces essais et ces effets étaient liés à l'interféron alpha. Ceux-ci sont fréquents et parfois sévères. Il s'avère qu'un patient du groupe recevant le traitement s'est suicidé vers la fin de la période d’étude.

Conclusions des auteurs

Le virus de l'hépatite D est unique en ce qu'il ne peut affecter que les personnes déjà infectées par le virus de l'hépatite B. L'hépatite D chronique est une infection difficile à traiter. Plusieurs agents antiviraux et immunomodulateurs ont été évalués dans le traitement de l'hépatite D. Cependant, à l'exception de l'interféron, tous se sont avérés inefficaces. Cette méta-analyse de six essais contrôlés randomisés sur l'interféron indique que même l'interféron alpha n'est pas un médicament idéal pour cette infection. Parmi les 169 participants inclus dans la méta-analyse primaire, l'interféron alpha a induit une disparition du virus, une normalisation des analyses du foie et une amélioration de la biopsie du foie chez plus de patients que ceux ne recevant pas de traitement. Malheureusement, la plupart de ces patients n'ont pas présenté de réponse durable après arrêt du traitement. Une analyse supplémentaire de deux essais comparant une dose plus élevée d'interféron alpha à une dose plus faible chez des participants répartis de manière aléatoire n'a montré aucune différence significative du résultat entre les deux groupes. Il existait des différences de dosage et de durée d'utilisation de l'interféron alpha entre les essais inclus ainsi que certaines autres faiblesses méthodologiques, d'où un risque de biais élevé dans cette méta-analyse.

Resumen

Interferón alfa para la hepatitis D crónica

Antecedentes

El virus de la hepatitis D es un pequeño virus ARN defectuoso que requiere la presencia de la infección por el virus de la hepatitis B para infectar a una persona. La hepatitis D es una infección de difícil tratamiento. Se han publicado varios ensayos clínicos sobre la eficacia del interferón alfa para la infección por el virus de la hepatitis D (HDV). Sin embargo, existen pocos ensayos con asignación aleatoria que evalúen los efectos del interferón alfa y es difícil evaluar cualquier efecto beneficioso de esta intervención a partir de los ensayos individuales.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del interferón alfa para los pacientes con hepatitis D crónica.

Métodos de búsqueda

Se identificaron como relevantes para la revisión los ensayos clínicos con asignación aleatoria obtenidos de las búsquedas electrónicas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), en Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE y Science Citation Index Expanded hasta mayo de 2011. También se verificaron las referencias bibliográficas de los ensayos con asignación aleatoria identificados, libros de texto y artículos de revisión, para encontrar ensayos con asignación aleatoria no identificados mediante las búsquedas electrónicas.

Criterios de selección

Ensayos clínicos con asignación aleatoria que evalúan el interferón alfa versus placebo o ninguna intervención en pacientes con infección crónica por hepatitis D.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores evaluaron los ensayos y extrajeron los datos sobre mortalidad y la respuesta virológica, bioquímica e histológica, así como sobre los eventos adversos al final del tratamiento y a los seis meses o más después de finalizar el tratamiento. Los análisis se realizaron mediante el principio de un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) e incluyeron a todos los pacientes asignados al azar independientemente del seguimiento. Los abandonos, los retiros y los incumplimientos se consideraron fracasos del tratamiento. Los datos se analizaron mediante los modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios. Los resultados informados se basaron en el modelo de efectos fijos, excepto en los casos donde la significación estadística varió entre los dos modelos.

Resultados principales

Seis ensayos con asignación aleatoria cumplieron los criterios de inclusión. Se incluyeron 201 pacientes asignados al azar (174 hombres). El riesgo de sesgo en todos los ensayos incluidos fue alto. Cinco ensayos compararon el interferón alfa con ningún tratamiento en el grupo control. Uno de estos ensayos tuvo dos brazos de tratamiento con una dosis más alta y una dosis más baja de interferón alfa y un grupo control ningún tratamiento. En un análisis primario ambos regímenes de tratamiento se analizaron como un grupo único y como grupos separados en el análisis de subgrupos con diferentes dosis de interferón. El sexto ensayo solo comparó una dosis más alta con una dosis más baja de interferón alfa.

El metanálisis de cinco ensayos que compararon el interferón alfa con el grupo control ningún tratamiento incluyó 169 pacientes. Hubo siete abandonos en el grupo de tratamiento y nueve en el grupo control. Un paciente de 92 (1,1%) murió en el grupo de interferón alfa comparado con cero de 77 pacientes (0,0%) del grupo control sin intervención (cociente de riesgos [CR]) 3,00; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,14 a 66,5). El interferón alfa dio lugar a fracaso de la respuesta virológica al final del tratamiento en 62/92 pacientes (67,4%) en comparación con 71/77 (92,2%) en los controles sin tratar (CR 0,76, IC del 95%: 0,66 a 0,87; p = 0,0001 mediante el modelo de efectos fijos y CR de 0,71, IC del 95%: 0,43 a 1,16; p = 0,17 mediante el modelo de efectos aleatorios). El fracaso de la normalización de la alanina aminotransferasa (ALT) al final del tratamiento se observó en 60/92 pacientes (65,2%) tratados con interferón alfa versus 76/77 (98,7%) en el grupo control (CR 0,69, IC del 95%: 0,59 a 0,80; p < 0,00001). No se logró una respuesta virológica sostenida en 76/92 (82,6%) de los pacientes del grupo de interferón en comparación con 73/77 (94,8%) de los pacientes del grupo control (CR 0,89, IC del 95%: 0,80 a 0,98; p = 0,02). La alanina aminotransferasa sérica fue anormal en 81/92 (88,0%) de los pacientes tratados con interferón alfa a los seis meses posteriores al seguimiento en comparación con 76/77 (98,7%) de los pacientes de los grupos control (CR 0,92, IC del 95%: 0,84 a 0,99; p = 0,04). No hubo mejorías histológicas significativas en 67/92 pacientes (72,8%) tratados con interferón alfa en comparación con 65/77 (84,4%) de los grupos control (CR 0,86, IC del 95%: 0,74 a 1,00; p = 0,06).

Dos ensayos que compararon una dosis mayor de interferón alfa con una dosis inferior no mostraron diferencias significativas en la respuesta virológica sostenida (76,7% en comparación con 90,0%) (CR 0,85, IC del 95%: 0,68 a 1,07; p = 0,16). En todos estos ensayos se informaron eventos adversos como síntomas pseudogripales, astenia, pérdida de peso, alopecia, trombocitopenia y leucopenia que estaban relacionados con el interferón alfa. Estos eventos fueron frecuentes y a veces graves. Se informó que un paciente del grupo de tratamiento murió por suicidio al final del período de estudio.

Conclusiones de los autores

El interferón alfa no parece curar la hepatitis D en la mayoría de los pacientes. El agente parece ser eficaz para suprimir la actividad de la enfermedad viral y hepática en algunos pacientes, pero esta mejoría no se mantiene en la mayoría de los pacientes. No se puede excluir la sobrestimación de los efectos beneficiosos y la subestimación de los efectos perjudiciales debido al alto riesgo de sesgo (errores sistemáticos) y al alto riesgo de la influencia del azar (errores aleatorios). Por lo tanto, se necesitan más ensayos con asignación aleatoria con tamaños de muestra más grandes y con menor riesgo de sesgo antes de que el interferón pueda recomendarse o refutarse.

Plain language summary

Interferon alpha for patients with chronic hepatitis D

Hepatitis D virus is unique in that it can only infect a person who is already infected by hepatitis B virus. Chronic hepatitis D is a difficult-to-treat infection. Several antiviral and immunomodulating agents have been evaluated in treatment of hepatitis D. However, with the exception of interferon, all of them proved ineffective. This meta analysis of six randomised clinical trials of interferon shows that even Interferon alpha is not an ideal drug for this infection. Among the 169 participants included in primary meta analysis, interferon alpha induced loss of virus, normalisation of liver tests, and improvement in the liver biopsy in more patients compared with those who were left untreated. Unfortunately, most of these patients did not have sustained response after stopping treatment. Additional analysis of two trials comparing a higher dose of interferon alpha with lower dose among randomly assigned participants showed no significant difference in outcome between the two groups. There were differences in dosage and duration of interferon alpha used among included trials as well as some other methodological weakness which places a high risk of bias in this meta analysis.

Résumé simplifié

Interféron alpha destiné aux patients souffrant d'hépatite D chronique

Le virus de l'hépatite D est unique en ce qu'il ne peut affecter que les personnes déjà infectées par le virus de l'hépatite B. L'hépatite D chronique est une infection difficile à traiter. Plusieurs agents antiviraux et immunomodulateurs ont été évalués dans le traitement de l'hépatite D. Cependant, à l'exception de l'interféron, tous se sont avérés inefficaces. Cette méta-analyse de six essais contrôlés randomisés sur l'interféron indique que même l'interféron alpha n'est pas un médicament idéal pour cette infection. Parmi les 169 participants inclus dans la méta-analyse primaire, l'interféron alpha a induit une disparition du virus, une normalisation des analyses du foie et une amélioration de la biopsie du foie chez plus de patients que ceux ne recevant pas de traitement. Malheureusement, la plupart de ces patients n'ont pas présenté de réponse durable après arrêt du traitement. Une analyse supplémentaire de deux essais comparant une dose plus élevée d'interféron alpha à une dose plus faible chez des participants répartis de manière aléatoire n'a montré aucune différence significative du résultat entre les deux groupes. Il existait des différences de dosage et de durée d'utilisation de l'interféron alpha entre les essais inclus ainsi que certaines autres faiblesses méthodologiques, d'où un risque de biais élevé dans cette méta-analyse.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumen en términos sencillos

Interferón alfa para pacientes con hepatitis D crónica

el virus de la hepatitis d es único debido a que solo puede infectar a una persona que haya sido infectada por el virus de la hepatitis b. La hepatitis D crónica es una infección de difícil tratamiento. Para el tratamiento de la hepatitis D se han evaluado varios agentes antivirales e inmunomoduladores. Sin embargo, con la excepción del interferón, todos ellos resultaron ser ineficaces. Este metanálisis de seis ensayos clínicos con asignación aleatoria sobre el interferón muestra que incluso el interferón alfa no es un fármaco ideal para esta infección. Entre los 169 participantes incluidos en el metanálisis primario, el interferón alfa indujo la eliminación del virus, la normalización de las pruebas hepáticas y la mejoría en la biopsia hepática en más pacientes en comparación con los que permanecieron sin tratar. Desafortunadamente, la mayoría de estos pacientes no tuvieron una respuesta sostenida después de interrumpir el tratamiento. El análisis adicional de dos ensayos que compararon una dosis más alta de interferón alfa con una dosis más baja entre los pacientes asignados al azar no mostró diferencias significativas en el resultado entre los dos grupos. Existieron diferencias en la dosis y la duración del interferón alfa utilizado entre los ensayos incluidos, así como algunas otras deficiencias metodológicas, lo que hace que el metanálisis tenga un alto riesgo de sesgo.

Notas de traducción

Traducido por: Centro Cochrane Iberoamericano
Traducción patrocinada por: No especificada

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