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Lamivudine or adefovir dipivoxil alone or combined with immunoglobulin for preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Recurrence of hepatitis B virus (HBV) infection in the liver graft is a grave complication following liver transplantation for HBV cirrhosis. Hepatitis B immunoglobulin (HBIg) seems effective in increasing survival after liver transplantation. HBIg and anti-viral drugs are given alone or in combination for its prevention.

Objectives

To assess the benefits and harms of different regimens for preventing HBV reactivation following liver transplantation.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index Expanded until February 2010. We attempted to identify further trials by reviewing the reference lists and contacting the principal authors of identified trials.

Selection criteria

Randomised clinical trials addressing benefits and harms of lamivudine or adefovir dipivoxil alone or in combination with hepatitis B immunoglobulins (HBIg) for preventing recurrent HBV infection in patients who are liver transplanted due to HBV infection with or without hepatocellular carcinoma.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed the trials for risk of bias and extracted data. We contacted study authors whenever information was lacking. We collected information on adverse events. The primary outcomes were all-cause mortality and reappearance of hepatitis B surface antigen in serum after liver transplantation. Relative risks were calculated from individual trials.

Main results

Four trials, recruiting 136 participants, were included. Two trials compared lamivudine alone versus HBIg alone. Randomisation was performed one week after transplantation in one of the trials and after six months after transplantation in another; from transplantation until randomisation, HBIg alone was given to all patients in the two trials. A third trial compared combination treatment with lamivudine and HBIg versus lamivudine alone after one month of combination treatment, and a fourth trial compared the combination of lamivudine and HBIg versus a combination of lamivudine and adefovir dipivoxil after at least 12-month of lamivudine and HBIg combination treatment. Statistically significant differences were not detected in any of the comparisons and outcomes. All trials were open-labelled, and none of the trials were adequately powered to show a difference in HBV recurrence. No meta-analyses were performed since the identified trials assessed different comparisons.

Authors' conclusions

This review could not derive clear evidence from randomised clinical trials for the treatment of patients with chronic HBV following liver transplantation for preventing recurrence of HBV infection. Large randomised clinical trials comparing long-term combination treatment to each of the monotherapy alone, including the newer antiviral drugs, are needed.

Resumen

Antecedentes

Lamivudina o adefovirdipivoxil solos o combinados con inmunoglobulina para prevenir la recidiva de hepatitis B después del trasplante hepático

La recidiva de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en el injerto hepático es una complicación grave posterior al trasplante hepático debido a la cirrosis por el VHB. La inmunoglobulina de la hepatitis B (IgHB) parece ser efectiva en el aumento de la supervivencia después de un trasplante hepático. Se administra IgHB y fármacos antivíricos solos o combinados para su prevención.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de diferentes regímenes para la prevención de la reactivación del VHB posterior al trasplante hepático.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane HepatoBiliar Group),Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, y en Science Citation Index Expanded hasta febrero 2010. Se intentó identificar ensayos adicionales mediante la revisión de las listas de referencias y el contacto con los autores principales de los ensayos identificados.

Criterios de selección

Ensayos clínicos con asignación aleatoria que evalúan los efectos beneficiosos y perjudiciales de la lamivudina o el adefovirdipivoxil, solos o combinados con inmunoglobulinas de la hepatitis B (IgHB), para prevenir la recidiva de la infección por el VHB con o sin carcinoma hepatocelular.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores, de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos. Cuando faltó información se estableció contacto con los revisores. Se recopiló información sobre eventos adversos. Los resultados primarios eran la mortalidad por todas las causas y la reaparición del antígeno de superficie de la hepatitis B en plasma después del trasplante hepático. Los riesgos relativos se calcularon a partir de los ensayos individuales.

Resultados principales

Se incluyeron cuatro ensayos que implicaban 136 participantes. Dos ensayos compararon lamivudina sola con IgHB sola. La asignación al azar se realizó una semana después del trasplante en uno de los ensayos y seis meses después del trasplante en otro ensayo; ambos ensayos administraron IgHB sola en el período entre el trasplante y la asignación al azar. Un tercer ensayo comparó el tratamiento combinado de lamivudina más IgHB versus lamivudina sola después de un mes de tratamiento combinado, y un cuarto ensayo comparó la combinación de lamivudina más IgHB versus una combinación de lamivudina más adefovirdipivoxil después de por lo menos 12 meses de tratamiento combinado de lamivudina más IgHB. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en las comparaciones, ni en los resultados. Todos los ensayos eran abiertos, y ninguno de los ensayos tuvo un adecuado poder estadístico para detectar una diferencia en la recidiva del VHB. No se realizaron metanálisis ya que los ensayos identificados evaluaron comparaciones diferentes.

Conclusiones de los autores

Esta revisión no pudo extraer pruebas convincentes de los ensayos clínicos con asignación aleatoria para el tratamiento de los pacientes con infección crónica por VHB posterior al trasplante hepático a fin de prevenir la recidiva de la infección por el VHB. Se necesitan ensayos clínicos con asignación aleatoria amplios que comparen el tratamiento combinado a largo plazo con cada una de las monoterapias solas, incluidos los fármacos más recientes.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

背景

預防肝臟移植(liver transplantation)後的B型肝炎(hepatitis B)復發應單獨使用Lamivudine或adefovir dipivoxil,或須併用免疫球蛋白(immunoglobulin)

在完成肝臟移植手術後復發B型肝炎病毒(HBV)感染,是一種造成移植病人肝硬化常見的嚴重併發症(grave complication)。 B型肝炎免疫球蛋白(HBIg)似乎能有效的增加肝臟移植後的存活率,因此,預防B型肝炎病毒感染應該單獨使用抗病毒藥物(antiviral drugs),或是應和B型肝炎免疫球蛋白併用。

目標

評估不同療程對預防肝臟移植手術後B型肝炎病毒再活化(reactivation)的益處與傷害。

搜尋策略

我們搜尋The Cochrane HepatoBiliary Group Controlled Trials Register、The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE及至2010年2月的Science Citation Index Expanded。我們還藉著評估參考文獻清單和接觸試驗的主要作者來確認是否有更進一步的試驗。

選擇標準

討論因為B型肝炎病毒感染,不論有無併有肝細胞癌而接受肝臟移植手術病人,單獨使用lamivudine或 adefovir dipivoxil,或是和B型肝炎免疫球蛋白併用來預防B型肝炎病毒感染復發的益處與傷害的隨機對照試驗。

資料收集與分析

二位作者會獨立的檢查研究、篩選數據資料並評估產生偏差的風險;當發現資料有短缺的時候,會與研究主持人聯絡;我們也同時收集有關不良事件的資料。主要結果是不論任何原因造成的死亡率(allcause mortality),以及肝臟移植後血液檢查中再度出現B型肝炎的表面抗原(hepatitis B surface antigen)。相對風險(relative risks),是依各試驗所得的數據來計算。

主要結論

納入4個試驗,共招募136位參與者。其中2個試驗,是做單獨使用lamivudine和單獨使用HBIg的比較。有一個試驗是在移植手術後一週進行隨機分配,另一個試驗是在移植手術後六個月進行隨機分配;這二個試驗中的所有的病人,從手術後至隨機分配前都單獨使用HBIg。第三個試驗在併用lamivudine及HBIg一個月後,改為比較lamivudine併用HBIg和單獨使用lamivudine的差異。第四個試驗在併用lamivudine及HBIg至少十二個月後,改為比較合併lamivudine及HBIg和合併lamivudine及adefovir dipivoxil的差異。所有的比較及結果,都沒有發現統計上有意義的差異。所有的試驗都是以開放(openlabelled)的方式進行,且沒有任一個試驗有足夠的效力可以顯示對B型肝炎病毒預防再復發有差異。由於這四個試驗評估的是不同組合的比較,所以無法進行整合分析(metaanalyses)。

作者結論

對於慢性B型肝炎病毒感染的病人,在肝臟移植後,要預防B型肝炎病毒感染復發的治療,這篇回顧無法由相關的隨機臨床試驗導出明確的證據。我們需要有大型的隨機臨床試驗,長期的比較合併治療或每個藥物單獨治療的差異,其中還應包括較新的抗病毒藥物(antiviral drugs)在內。

翻譯人

本摘要由門諾醫院鄭珮文翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

肝臟移植手術後預防B型肝炎復發的藥物:慢性B型肝炎是非常常見會導致慢性肝臟疾病的一種感染性疾病,影響全球約有三億五千萬人口,而肝臟移植手術常是病人唯一能存活的治療選擇。B型肝炎病毒感染的復發,是一種嚴重的移植併發症。而在預防B型肝炎復發方面,HBIg似乎和改善病人存活率有關。通常在移植手術之後,單獨使用HBIg或抗病毒藥物,或合併HBIg及抗病毒藥物,我們希望能確認預防B型肝炎復發的最佳選擇。我們搜尋後發現,僅有總共136位病人的4個隨機臨床試驗在比較不同的預防療程,但沒有任何試驗比較相同的預防療程。在每一個各別的試驗當中,對於病人移植後的存活率、B型肝炎病毒的復發、或肝臟疾病的復發,都沒有發現任何明顯的差異。所有的試驗,即使真的有差異,但都因為規模太小而無法發現。因此,對於預防肝臟移植後B型肝炎病毒的復發,目前沒有足夠的證據支持何種療程較佳。目前臨床上的實際方式,是合併使用HBIg和一種抗病毒藥物,還需要隨機的臨床試驗來檢測這個方式。

Résumé scientifique

Lamivudine ou adéfovir dipivoxil, en association ou non avec de l'immunoglobuline, pour la prévention de la récidive de l'hépatite B après transplantation hépatique

Contexte

La récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) dans le foie greffé est une complication grave de la transplantation hépatique pour cause de cirrhose liée au VHB. L'immunoglobuline spécifique de l'hépatite B (IgHB) semble efficace pour accroître la survie après transplantation hépatique. De l'IgHB et des médicaments antiviraux sont administrés, seuls ou conjointement, à titre préventif.

Objectifs

Évaluer les bénéfices et les inconvénients de différents schémas pour la prévention de la réactivation du VHB après une transplantation hépatique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le Registre d’essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le Registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, et Science Citation Index Expanded jusqu'à février 2010. Nous avons essayé d'identifier d'autres essais en examinant les références bibliographiques et en contactant les auteurs principaux d'essais identifiés.

Critères de sélection

Essais cliniques randomisés portant sur les bénéfices et les inconvénients de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, en association ou non avec de l'immunoglobuline spécifique de l'hépatite B (IgHB), pour la prévention de la récurrence de l'infection par le VHB chez les patients greffés du foie pour cause d'infection par le VHB, avec ou sans carcinome hépatocellulaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont, de manière indépendante, évalué le risque de biais des essais et extrait les données. Nous avons contacté les auteurs des études lorsque des informations faisaient défaut. Nous avons recueilli les informations sur les événements indésirables. Les principaux critères de résultat étaient la mortalité toutes causes et la réapparition de l'antigène de surface de l'hépatite B dans le sérum après transplantation hépatique. Les risques relatifs ont été calculés pour les différents essais.

Résultats principaux

Quatre essais totalisant 136 participants ont été inclus. Deux essais avaient comparé la lamivudine seule à l'IgHB seule. Dans un des essais la randomisation avait été effectuée une semaine après la transplantation, et six mois après la transplantation dans un autre ; dans les deux essais, tous les patients avaient reçu de l'IgHB depuis la transplantation jusqu'à la randomisation. Un troisième essai comparait le traitement combiné avec lamivudine + IgHB à la lamivudine seule après un mois de traitement combiné, et un quatrième essai comparait la combinaison de lamivudine et d'IgHB à une combinaison de lamivudine et d'adéfovir dipivoxil après au moins 12 mois de traitement combiné à la lamivudine et à l'IgHB. Aucune différence statistiquement significative n'a été détectée pour quelque comparaison et critère de résultat que ce soit. Tous les essais étaient de type ouvert, et aucun d'entre eux n'avait eu une puissance suffisante pour mettre en évidence une différence dans la récurrence du VHB. Aucune méta-analyse n'a été effectuée étant donné que les essais identifiés avaient évalué différentes comparaisons.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a pas trouvé dans des essais cliniques randomisés des données claires et probantes concernant le traitement des patients atteints de VHB chronique ayant bénéficié d'une transplantation hépatique, en vue de prévenir la récurrence de l'infection par le VHB. Il y a besoin de grands essais cliniques randomisés comparant à long terme le traitement combiné à chacune des monothérapies, notamment aux médicaments antiviraux les plus récents.

Plain language summary

Drugs for preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation

Chronic hepatitis B is a very common infectious disease leading to chronic liver disease, affecting around 350 million people all over the world. Liver transplantation is often the only viable treatment option. Recurrence of hepatitis B virus (HBV) infection in the liver graft is one of the grave complications of liver transplantation, and to prevent it, hepatitis B immunoglobulin (HBIg) seem associated with improved survival. HBIg and/or antiviral drugs are given alone or in combination after liver transplantation. We attempted to identify the optimal preventive treatment option.

We found only four randomised clinical trials that compared different prophylactic regimens in 136 participants. None of the trials compared the same prophylaxis regimen. In each individual trial no significant differences were detected with regard to patients' survival after transplantation, HBV recurrence, or the recurrence of liver disease. All trials were too small to detect a difference, if it existed.

Prevention of HBV recurrence following liver transplantation is currently non-evidence based. Practice is to administer a combination of HBIg and an antiviral drug. Randomised clinical trials are needed to examine this practice.

Résumé simplifié

Médicaments visant à prévenir la récidive de l'hépatite B après une greffe du foie

L'hépatite B chronique est une maladie infectieuse très commune qui conduit à une hépatopathie chronique et qui affecte environ 350 millions de personnes à travers le monde. La greffe du foie est souvent le seul traitement viable possible. La récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) dans le foie greffé est une complication grave de la transplantation du foie ; pour la prévenir, l'immunoglobuline spécifique de l'hépatite B (IgHB) semble associée à une survie améliorée. De l'IgHB et/ou des médicaments antiviraux sont administrés, seuls ou conjointement, après greffe du foie. Nous avons tenté d'identifier la méthode optimale de traitement préventif.

Nous n'avons trouvé que quatre essais cliniques randomisés qui avaient comparé différents schémas prophylactiques sur un total de 136 participants. Ces essais avaient tous comparé des schémas prophylactiques différents. Aucune différence significative n'a été relevée dans chaque essai pour ce qui est de la survie des patients après transplantation, de la récurrence du VHB ou de la récidive de l'hépatopathie. Tous les essais étaient trop petits pour détecter une différence, s'il tant est qu'il y en ait eu une.

La prévention de la récurrence du VHB après greffe du foie ne repose actuellement sur aucune base factuelle. La pratique consiste à administrer une combinaison d'IgHB et de médicament antiviral. Des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour examiner cette pratique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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