Get access

Dopamine agonists for the treatment of restless legs syndrome

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

According to clinical guidelines, dopamine agonists are the first-line treatment of restless legs syndrome (RLS).

Objectives

To evaluate efficacy and safety of dopamine agonists for RLS.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2008, Issue 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO and CINAHL, from January 1985 to December 2008, plus reference lists of articles. We contacted pharmaceutical companies.

Selection criteria

We included double-blind randomised controlled trials (RCTs) of dopamine agonist treatment versus placebo or other treatment for a period of at least seven days in patients with RLS (≥ 18 years). Outcomes included the International RLS Severity Rating Scale (IRLS), Clinical Global Impressions (CGI-I), polysomnography and self rated sleep quality, quality of life, daytime functioning, and safety parameters.

Data collection and analysis

Two reviewers extracted data separately; assessed risk of bias; and contacted pharmaceutical companies and authors for additional information. We collected dropout rates due to adverse events and experience of adverse events.

Main results

We included 35 placebo controlled and three active controlled RCTs (N = 7365). The mean reduction on the IRLS was −5.7 points lower in dopamine agonist treatment compared to placebo (95% confidence interval (CI) −6.7 to −4.7). Periodic limb movements in sleep per hour of sleep (PLMS-Index; PLMSI) were −22.4/h lower than in placebo (95% CI −27.8 to −16.9). Self rated quality of sleep and disease specific quality of life were improved by a standardised mean difference (SMD) of 0.40 (95% CI 0.33 to 0.47) and 0.34 (95% CI 0.23 to 0.44), respectively. Patients were more likely to drop out (odds ratio (OR) 1.82, 95% CI 1.35 to 2.45) and experienced more adverse events under dopamine agonist treatment than with placebo (OR 1.82, 95% CI 1.59 to 2.08). Visual inspection of forest plots showed the highest efficacy in three studies investigating cabergoline and pergolide (N = 3). Active controlled trials investigated effects of cabergoline, pergolide, and pramipexole in a number of outcomes. The IRLS score was lower with cabergoline and pramipexole compared to levodopa (MD −5.3, 95% CI −8.4 to −2.1). Only four studies investigated treatment efficacy up to seven months. The most severe side effect, augmentation, was not assessed reliably.

Authors' conclusions

The meta-analyses show the superiority of dopamine agonists over placebo in RCTs up to seven months. Cabergoline and pramipexole showed larger efficacy compared to levodopa in some but not all outcomes.

Resumen

Antecedentes

Agonistas dopaminérgicos para el síndrome de piernas inquietas

Según las guías clínicas, los agonistas dopaminérgicos constituyen el tratamiento de primera línea del síndrome de piernas inquietas (SPI).

Objetivos

Evaluar la eficacia y la seguridad de los agonistas dopaminérgicos para el SPI.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library 2008, número 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO y CINAHL, desde enero 1985 hasta diciembre 2008, y en listas de referencias de artículos. Se contactó con compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) a doble ciego del tratamiento con agonistas dopaminérgicos versus placebo u otro tratamiento durante un período de al menos siete días en pacientes con SPI (≥ 18 años). Los resultados incluyeron la International RLS Severity Rating Scale (Escala Internacional de Clasificación de la Gravedad del SPI) (IRLS), la Clinical Global Impressions (Impresiones Clínicas Globales) (CGII), polisomnografía y calidad del sueño autocalificada, calidad de vida, funcionamiento diurno y parámetros de seguridad.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores extrajeron los datos por separado; evaluaron el riesgo de sesgo; y establecieron contacto con las compañías farmacéuticas y los autores para obtener información adicional. Se recopilaron las tasas de abandonos debido a eventos adversos y la experiencia de eventos adversos.

Resultados principales

Se incluyeron 35 ECA controlados con placebo y tres ECA controlados con tratamiento activo (N = 7365). La reducción media en la IRLS fue de −5,7 puntos menos en el tratamiento con agonistas dopaminérgicos en comparación con el placebo (intervalo de confianza [IC] del 95%: −6,7 a −4,7). Los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño por hora de sueño (Índice de MPPS; IMPPS) fueron de −22,4/h menos que en el grupo de placebo (IC del 95%: −27,8 a −16,9). La calidad del sueño autocalificada y la calidad de vida específica de la enfermedad mejoraron en una diferencia de medias estandarizada (DME) de 0,40 (IC del 95%: 0,33 a 0,47) y 0,34 (IC del 95%: 0,23 a 0,44), respectivamente. Los pacientes tuvieron mayor probabilidad de abandonos (odds ratio [OR] 1,82; IC del 95%: 1,35 a 2,45) y experimentaron más eventos adversos con los agonistas dopaminérgicos que con placebo (OR 1,82; IC del 95%: 1,59 a 2,08). La inspección visual de los diagramas de bosque mostró una eficacia más alta en tres estudios que investigaban la cabergolina y el pergolide (N = 3). Los ensayos controlados con tratamiento activo investigaron los efectos de la cabergolina, el pergolide y el pramipexol en varios resultados. La puntuación de la IRLS fue inferior con la cabergolina y el pramipexol en comparación con la levodopa (DM −5,3; IC del 95%: −8,4 a −2,1). Sólo cuatro estudios investigaron la eficacia del tratamiento hasta los siete meses. El efecto secundario más grave, el aumento del tamaño, no se evaluó de forma fiable.

Conclusiones de los autores

Los metanálisis muestran la superioridad de los agonistas dopaminérgicos sobre el placebo en los ECA hasta los siete meses. La cabergolina y el pramipexol mostraron una eficacia mayor en comparación con la levodopa en algunos resultados aunque no en todos.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Agonistes de la dopamine pour le traitement du syndrome des jambes sans repos

Contexte

Les recommandations pour la pratique clinique stipulent que les agonistes de la dopamine constituent le traitement de première intention dans le syndrome des jambes sans repos (SJSR).

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des agonistes de la dopamine dans le SJSR.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane, 2008, numéro 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO et CINAHL de janvier 1985 à décembre 2008, ainsi que les références bibliographiques des articles. Nous avons contacté des sociétés pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle comparant un agoniste de la dopamine à un placebo ou un autre traitement pendant au moins sept jours chez des patients atteints de SJSR (≥ 18 ans). Les critères de jugement comprenaient le score sur l'échelle internationale de sévérité du SJSR (IRLS), les impressions cliniques globales (CGI-I), la polysomnographie ainsi que les paramètres de la qualité du sommeil, la qualité de vie, le fonctionnement diurne et la sécurité évalués par les intéressés.

Recueil et analyse des données

Deux évaluateurs ont extrait les données séparément ; évalué le risque de biais ; et contacté des sociétés pharmaceutiques et les auteurs afin d'obtenir des informations supplémentaires. Nous avons recueilli les taux de sortie d'étude pour cause d'événements indésirables et d'incidence des événements indésirables.

Résultats principaux

35 ECR contrôlés par placebo et trois ECR contrôlés par traitement actif ont été inclus (N = 7 365). La réduction moyenne sur l'échelle IRLS était inférieure de -5,7 points sous agoniste de la dopamine par rapport au placebo (intervalle de confiance (IC) à 95 %, entre -6,7 et -4,7). Les mouvements périodiques des jambes pendant le sommeil par heure de sommeil (index PLMS ; PLMSI) présentaient une réduction de -22,4/h par rapport au placebo (IC à 95 %, entre -27,8 et -16,9). Les améliorations de la qualité du sommeil et de la qualité de vie spécifique à la maladie rapportées par les intéressés se traduisaient par une différence moyenne standardisée (DMS) de 0,40 (IC à 95 %, entre 0,33 et 0,47) et de 0,34 (IC à 95 %, entre 0,23 et 0,44), respectivement. Les patients étaient plus susceptibles d'abandonner les études de manière prématurée (rapport des cotes de 1,82, IC à 95 %, entre 1,35 et 2,45) et présentaient davantage d'événements indésirables sous agoniste de la dopamine que sous placebo (rapport des cotes de 1,82, IC à 95 %, entre 1,59 et 2,08). L'inspection visuelle des Forest plots révélait que l'efficacité la plus élevée était associée à trois études examinant de la cabergoline et du pergolide (N = 3). Les essais contrôlés par traitement actif examinaient les effets de la cabergoline, du pergolide et du pramipexole sur plusieurs critères de jugement. Le score IRLS était inférieur sous cabergoline et pramipexole par rapport à la lévodopa (DM de -5,3, IC à 95 %, entre -8,4 et -2,1). Seules quatre études examinaient l'efficacité du traitement jusqu'à sept mois. L'effet secondaire le plus grave, l'augmentation, n'était pas correctement évalué.

Conclusions des auteurs

Les méta-analyses révélaient une supériorité des agonistes de la dopamine par rapport au placebo dans les ECR d'une durée de jusqu'à sept mois. La cabergoline et le pramipexole étaient plus efficaces que la lévodopa pour certains critères de jugement, mais pas tous.

Plain language summary

Dopamine agonists for restless legs syndrome

Restless legs syndrome (RLS) is a sensorimotor disorder characterised by an urge to move the limbs which is usually associated with unpleasant sensations. Symptoms are worse during rest, in the evening, and at night and improve by movement. The course of the disorder is usually chronic. Dopamine agonists are recommended as first-line treatment for RLS. 

We could include 38 trials in the meta-analyses which investigated the efficacy and safety of dopamine agonist treatment compared to placebo or to other treatments for RLS. The studies were performed mostly in European and Northern American countries. Treatment durations varied from one week to seven months, but most treatments had durations of one to 12 weeks. Patients suffered from moderate to severe RLS and were treated with the dopamine agonists cabergoline, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, rotigotine, and sumanirole.

Dopamine agonists lead to a larger improvement on the International RLS Severity Rating Scale (IRLS) compared to placebo. Clinicians rated RLS symptoms as more improved with dopamine agonists compared to placebo (CGI-I). Also periodic limb movements in sleep were significantly reduced by dopamine agonists compared to placebo. Sleep efficiency was also slightly improved. Patients rated their quality of sleep and quality of life as markedly improved. Patients were, however, more likely to discontinue dopamine agonist treatment and experienced more adverse events when treated with dopamine agonists compared to placebo. All dopamine agonists were superior to placebo except sumanirole. Indirect descriptive comparisons revealed the highest efficacy for the ergoline dopamine agonists cabergoline and pergolide, which has to be weighed against potentially serious side effects such as cardiac valve fibrosis. The non-ergoline dopamine agonists lisuride, pramipexole, rotigotine, and ropinirole showed adequate efficacy.

Augmentation, a serious adverse event in dopaminergic treatment, has not been sufficiently assessed. Future studies need to investigate long-term efficacy of dopamine agonists against placebo or other active treatment and the frequency and the impact of augmentation on treatment outcome during dopaminergic treatment.

Résumé simplifié

Agonistes de la dopamine pour le traitement du syndrome des jambes sans repos

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un trouble sensorimoteur caractérisé par une nécessité de bouger les membres, qui est généralement associée à des sensations désagréables. Les symptômes s'aggravent pendant le repos, le soir et la nuit, et s'améliorent avec le mouvement. Ce trouble est généralement chronique. Les agonistes de la dopamine sont recommandés en traitement de première intention dans le SJSR.

38 essais examinant l'efficacité et l'innocuité des agonistes de la dopamine par rapport à un placebo ou d'autres traitements dans le SJSR ont été inclus dans les méta-analyses. Ces études avaient été majoritairement réalisées dans des pays d'Europe et d'Amérique du Nord. La durée du traitement allait d'une semaine à sept mois, mais la plupart des traitements présentaient une durée comprise entre une et 12 semaines. Les patients étaient atteints de SJSR modéré à sévère et recevaient les agonistes de la dopamine suivants : cabergoline, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, rotigotine et sumanirole.

Les agonistes de la dopamine entraînaient une amélioration supérieure sur l'échelle internationale de sévérité du SJSR (IRLS) par rapport au placebo. Les cliniciens rapportaient que les symptômes du SJSR s'amélioraient davantage sous agonistes de la dopamine que sous placebo (CGI-I). Les mouvements périodiques des jambes pendant le sommeil présentaient également une réduction significative sous agonistes de la dopamine par rapport au placebo. L'efficacité du sommeil s'améliorait légèrement. La qualité du sommeil et la qualité de vie évaluées par les patients présentaient une amélioration notable. Néanmoins, les patients étaient plus susceptibles d'arrêter le traitement dopaminergique de manière prématurée et présentaient davantage d'événements indésirables sous agonistes de la dopamine que sous placebo. Tous les agonistes de la dopamine étaient supérieurs au placebo, à l'exception du sumanirole. Des comparaisons descriptives indirectes révélaient une efficacité supérieure de la cabergoline et du pergolide (agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergoline), qui doit cependant être mise en rapport avec des effets secondaires potentiellement graves, tels qu'une fibrose des valvules cardiaques. Le lisuride, le pramipexole, la rotigotine et le ropinirole, des agonistes dopaminergiques non ergoliniques, présentaient une efficacité satisfaisante.

L'augmentation, un événement indésirable grave associé au traitement dopaminergique, n'a pas été évaluée de manière suffisamment approfondie. Les futures études devront examiner l'efficacité à long terme des agonistes de la dopamine par rapport à un placebo ou un autre traitement actif, ainsi que la fréquence et l'impact de l'augmentation sur les résultats du traitement dopaminergique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Ancillary