Intervention Review

Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma

  1. Chris Coppin1,*,
  2. Lyly Le2,
  3. Timothy J Wilt3,
  4. Christian Kollmannsberger1

Editorial Group: Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group

Published Online: 23 APR 2008

Assessed as up-to-date: 30 JUN 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD006017.pub2


How to Cite

Coppin C, Le L, Wilt TJ, Kollmannsberger C. Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD006017. DOI: 10.1002/14651858.CD006017.pub2.

Author Information

  1. 1

    British Columbia Cancer Agency, Vancouver Centre, Vancouver, British Columbia, Canada

  2. 2

    British Columbia Cancer Agency, Fraser Valley Cancer Centre, Surrey, BC, Canada

  3. 3

    VAMC, General Internal Medicine (111-0), Minneapolis, Minnesota, USA

*Chris Coppin, British Columbia Cancer Agency, Vancouver Centre, 600 West 10th Avenue, Vancouver, British Columbia, V5Z 4E6, Canada. ccoppin@bccancer.bc.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 23 APR 2008

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Abstract

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Background

Advanced renal cell carcinoma has been resistant to drug therapy of different types and new types of drug therapy are needed. Targeted agents inhibit known molecular pathways and have been tested in renal cancer for just over a decade.

Objectives

1) To provide a systematic and regularly updated review of randomized studies testing targeted agents in advanced renal cell cancer.
2) To identify the type and degree of clinical benefit of targeted agents over the prevailing standard of care.

Search methods

Period of search: January 2000 to June 2010.
1) Electronic search of CENTRAL, MEDLINE and EMBASE databases.
2) Hand search of international cancer meeting abstracts.

Selection criteria

Randomized, controlled studies, including a targeted agent in patients with advanced renal cell cancer reporting any pre-specified cancer outcome by allocation.

Data collection and analysis

The majority of the standardized search and data extraction was conducted independently by two investigators with subsequent resolution of differences. Handsearching, quality of life and toxicity data extraction, most of the initial analysis, and risk of bias assessment, was carried out by one investigator and verified by additional authors as required. Twenty-five fully eligible studies tested thirteen different targeted agents in a total of 7484 patients with mostly Stage IV disease; 61% had not received prior systemic treatment. The majority of patients were good performance status (ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 to 1). Most comparisons were each examined in only a single study. Risk of bias was considered low for studies that were placebo-controlled, had a primary outcome of overall survival, or that evaluated progression by independent radiologic reviewers unaware of the intervention allocation.

Main results

Most progress has been made in patients with advanced renal cancer of the clear cell subtype, a condition with a clearly defined molecular pathology promoting angiogenesis. In systemically untreated patients, two approaches to angiogenesis inhibition have demonstrated benefit. Compared with interferon-alfa monotherapy, oral sunitinib improved multiple outcomes including overall survival (18% risk reduction for death; median survival improved from 21.8 to 26.4 months, P = 0.049) without correction for crossover) in patients with mostly good or moderate prognosis. In the same setting, two studies have shown that the addition of biweekly intravenous bevacizumab to interferon-alfa also improved the chance of major remission and prolonged progression-free survival. These two bevacizumab plus interferon studies each observed improved overall survival approaching statistical significance (each study observed a 14% risk reduction for death). Additional anti-angiogenesis agents, such as pazopanib and tivozanib, are in earlier stages of evaluation.
After progression of clear cell disease on prior cytokine therapy, oral sorafenib results in a better quality of life than placebo. In patients with clear cell disease with progression on or within 6 months of first-line targeted therapy with sunitinib or sorafenib, the targeted oral mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor everolimus resulted in prolonged disease-free survival without detriment to quality of life. Remissions were very infrequent and no improvement in overall survival was observed in this study where the majority of placebo-assigned patients received everolimus at disease progression.
In untreated patients with unselected renal cancer histology and poor prognostic features, weekly intravenous temsirolimus, an mTOR inhibitor, improved outcomes compared with interferon-alfa (median overall survival improved from 7.3 to 10.9 months, P = 0.008). Of particular interest, an exploratory analysis observed a marked reduction in hazard for death in the non-clear cell subgroup.
Combinations of targeted agents are being evaluated, but toxicity is problematic.

Authors' conclusions

Several agents with specified molecular targets have demonstrated clinically useful benefits over interferon-alfa, and also after either prior cytokine or initial anti-angiogenesis therapy. More research is required to fully establish the role of targeted agents in this condition.

 

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Targeted drug therapy for advanced kidney cancer

Background

Cancer of the kidney is an important health problem with over 15,000 deaths in North America annually. Kidney cancer in adults that has spread or is too advanced for surgery is incurable and is resistant to conventional chemotherapy drugs. Drugs that affect the body's immune system have been standard care in the past two decades but have been associated with unpleasant side effects and poor results in most patients. Recent advances in understanding the molecular biology of kidney cancer have resulted in the development of drugs that target known molecular pathways (targeted therapy). This review critically examines reports of clinical trials that have directly compared the new targeted "designer" drugs with previous standard therapies for this condition, to see if these drugs could be considered an advance in care.

Studies identified
A systematic survey of reports published in electronically available medical journals and cancer meeting reports since 2000 identified 25 studies that looked at 13 different new drugs in a total of over 7000 patients. Patients were generally representative of those with advanced kidney cancer, with the exception of being fully ambulatory, and with no evidence of spread to the brain. Most studies were restricted to patients with renal carcinoma of the clear-cell subtype. Over 60% of patients had not received any prior drug treatment. All patients consented to be randomly assigned to receive the test program or standard care, often with the opportunity to receive the test drug later if beneficial (this ethical approach may have reduced any differences in survival between groups).

Results of studies demonstrating important benefits
A. Untreated patients with advanced kidney cancers of the clear-cell subtype
1. In patients with no prior drug therapy and most with a predicted survival of over 12 months, a drug called sunitinib was given daily by mouth for 4 weeks out of 6. Sunitinib caused more frequent major remissions (at least 50% shrinkage of cancer) than standard interferon-alfa given by injection under the skin three times per week (major remissions in 39% of treated patients versus 8% respectively). This benefit was associated with improved average sense of well-being and other measures of quality of life, though patient's responses may have been influenced because they knew whether they were getting the new treatment or not. Interferon caused more fatigue, whereas sunitinib caused more diarrhea, high blood pressure, and skin problems. On average, sunitinib was associated with an extra 6 months delay in the time before the cancer grew on X-rays, and an extra 4.6 months of survival. Sunitinib has been approved for use in North America, the European Union, and elsewhere.
2. Two studies also in untreated patients, one in Europe and one in North America, observed greater anti-cancer effect by adding bevacizumab by vein on alternate weeks to interferon-alfa. The magnitude of the benefits was similar to those seen with sunitinib, and the combination is in use in Europe. However, this regimen is less convenient than oral sunitinib and has side-effects associated with both interferon and bevacizumab.
3. In untreated patients with poor predicted survival, weekly intravenous temsirolimus was associated with longer survival (10.9 versus 7.3 months) and better quality of life than interferon alfa. However, remissions were uncommon.

B. Patients previously treated with drug therapy

1. Following initial interferon therapy, sorafenib improved quality of life and delayed disease growth compared to placebo.

2. Following initial targeted therapy with sunitinib or sorafenib, daily oral everolimus delayed cancer growth compared to placebo but did not result in remissions or improve quality of life. Survival was similar but most placebo-assigned patients received everolimus later, making survival interpretation difficult.

C. Patients with advanced kidney cancers of the non clear-cell subtypes

These cancers lack the primary target for sunitinib or sorafenib, consequently patients with non clear-cell kidney cancers have been excluded from comparative studies of those and similar drugs. Temsirolimus may help some patients in this group, according to one analysis.

Implications for care

About three-quarters of patients with advanced kidney cancer have the clear-cell subtype and the new targeted drugs can modestly improve the quantity and quality of life in this setting. Most oncologists in North America consider oral sunitinib to be the current standard of initial drug care in appropriately selected patients. Additional after-market studies have extended these results to patients who are older or only partially ambulatory. The expense of these drugs limits their availability in some regions, an aspect beyond the scope of this review. Complete disappearance of advanced kidney cancer remains very uncommon and will be the main objective for further research.

 

Résumé

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Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma

Contexte

Le cancer rénal à un stade avancé s'avère résistant aux différents types de traitements, et de nouveaux types de traitements sont nécessaires. Les agents ciblés inhibent les mécanismes moléculaires connus et cela fait à peine plus de dix ans qu'ils sont testés dans le cancer du rein..

Objectifs

1) Réaliser une revue systématique régulièrement mise à jour des études randomisées testant les agents ciblés dans le cancer rénal avancé
2) Identifier le type et le degré de bénéfice clinique des agents ciblés par rapport au traitement standard actuel.

Stratégie de recherche documentaire

Période de recherche : de janvier 2000 à juin 2010
1) Recherche électronique des bases de données CENTRAL, MEDLINE et EMBASE.
2) Recherche manuelle dans les résumés de conférences internationales sur le cancer.

Critères de sélection

Études contrôlées randomisées, comprenant un agent ciblé chez les patients atteints d'un cancer rénal avancé faisant état d'un critère de cancer pré-spécifié par assignation.

Recueil et analyse des données

La majeure partie des recherches normalisées et de l'extraction des données a été réalisée de façon indépendante par deux investigateurs, avec résolution ultérieure des différences. La recherche manuelle, l'extraction des données sur la qualité de vie et la toxicité, la majeure partie de l'analyse initiale et l'évaluation du risque de biais ont été réalisées par un seul investigateur et vérifiées par des auteurs supplémentaires selon les besoins. Vingt-cinq études parfaitement éligibles ont testé treize agents ciblés différents chez un total de 7 484 patients principalement au Stade IV de la maladie ; 61 % d'entre eux n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur. La majorité des patients présentaient un bon indice de performance (ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1). La plupart des comparaisons n'ont été examinées que dans une seule étude. Le risque de biais était considéré comme étant faible pour les études qui étaient contrôlées par placebo, qui avaient un critère de jugement principal de survie globale, ou qui évaluaient la progression par des évaluateurs radiologiques indépendants ignorant l'assignation des interventions.

Résultats Principaux

Les principaux progrès ont été observés chez les patients atteints d'un cancer du rein avancé de sous-type à cellules claires, un état associé à une pathologie moléculaire clairement définie favorisant l'angiogenèse. Chez les patients non traités sur le plan systémique, deux approches de l'inhibition de l'angiogenèse se sont avérées bénéfiques. Par rapport à la monothérapie par l'interféron alpha, le sunitinib oral a amélioré les résultats multiples, notamment la survie globale (18 % de réduction de risque de décès ; survie médiane améliorée de 21,8 à 26,4 mois, P = 0,049) sans correction de la contamination) chez les patients présentant principalement un pronostic bon ou modéré. Dans les mêmes conditions, deux études ont montré que l'addition de bévacizumab intraveineux toutes les deux semaines à l'interféron alpha augmentait également les chances de rémission majeure et de survie prolongée sans progression. Ces deux études portant sur le bévacizumab plus interféron ont chacune observé une survie globale améliorée approchant la signification statistique (chaque étude a observé une réduction du risque de décès de 14 %). Les agents anti-angiogéniques supplémentaires, tels que le pazopanib et le tivozanib, sont à un stade antérieur d'évaluation
Après la progression d'une maladie à cellules claires suite à un traitement antérieur aux cytokines, le sorafénib oral offre une meilleure qualité de vie que le placebo. Chez les patients atteints d'une maladie à cellules claires avec progression dans un délai inférieur ou égal à 6 mois après le traitement ciblé de première intention par le sunitinib ou le sorafénib, l'inhibiteur oral ciblé de la voie mTOR (mammalian target of rapamycin) évérolimus a permis d'obtenir une survie prolongée sans maladie, sans effet néfaste sur la qualité de vie. Les rémissions étaient très rares et aucune amélioration de la survie globale n'a été observée dans cette étude où la majorité des patients affectés au groupe recevant le placebo ont reçu de l'évérolimus en cas de progression de la maladie.
Chez les patients non traités présentant une histologie du cancer du rein non définie et de mauvais éléments de pronostic, l'administration hebdomadaire de temsirolimus intraveineux, un inhibiteur de la voie mTOR, a permis d'améliorer les résultats par rapport à l'interféron alpha (la survie globale médiane a progressé de 7,3 à 10,9 mois, P = 0,008). Une analyse exploratoire particulièrement intéressante a observé une réduction marquée du risque de décès dans le sous-groupe non à cellules claires
Les combinaisons des agents ciblés sont en cours d'évaluation, mais la toxicité est problématique.

Conclusions des auteurs

Plusieurs agents présentant des cibles moléculaires spécifiées ont montré des bénéfices utiles sur le plan clinique par rapport à l'interféron alpha, et également après un traitement antérieur aux cytokines ou un traitement anti-angiogénique initial. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir entièrement le rôle des agents ciblés dans cet état.

 

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Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma

Traitement ciblé destiné au cancer du rein avancé

Contexte

Le cancer du rein est un problème de santé important puisqu'il représente plus de 15 000 décès par an en Amérique du Nord. Le cancer du rein de l'adulte qui s'est propagé ou dont le stade est trop avancé pour envisager une intervention chirurgicale est incurable et résistant aux médicaments de chimiothérapie conventionnels. Les médicaments qui affectent le système immunitaire de l'organisme constituent le traitement standard depuis deux décennies, mais ils sont associés à des effets secondaires désagréables et à des résultats médiocres chez la plupart des patients. Les récentes avancées en matière de connaissance de la biologie moléculaire du cancer du rein ont abouti à la mise au point de médicaments qui ciblent des mécanismes moléculaires connus (traitement ciblé). Cette revue examine de manière critique les rapports d'essais cliniques ayant effectué une comparaison directe des nouveaux médicaments « de confection » ciblés et des traitements standard préalables pour cet état, afin de déterminer si ces médicaments pourraient être considérés comme une avancée en termes de traitement.

Études identifiées
Un recensement systématique des rapports publiés dans des journaux médicaux en version électronique et des rapports de conférences sur le cancer depuis 2000 a permis d'identifier 25 études portant sur 13 différents nouveaux médicaments chez un total de plus de 7 000 patients. Les patients étaient généralement représentatifs de ceux atteints d'un cancer du rein avancé, à l'exception de ceux étant entièrement ambulatoires, et sans aucun signe de propagation dans le cerveau. La plupart des études étaient restreintes aux patients atteints d'un carcinome du rein de sous-type à cellules claires. Plus de 60 % des patients n'avaient reçu aucun traitement médicamenteux préalable. Tous les patients ont consenti à être répartis de manière aléatoire pour recevoir le programme d'expérimentation ou le traitement standard, souvent avec la possibilité de recevoir le médicament test plus tard s'il se montrait bénéfique (cette approche éthique peut avoir réduit les éventuelles différences de survie entre les groupes).

Résultats des études montrant des bénéfices importants
A. Patients non traités atteints d'un cancer du rein avancé du sous-type à cellules claires
Chez les patients n'ayant reçu aucun traitement préalable et chez la plupart de ceux présentant une survie prédite de plus de 12 mois, un médicament appelé sunitinib a été administré quotidiennement par voie orale, 4 semaines sur 6. Le sunitinib a entraîné un nombre de rémissions majeures plus fréquentes (au moins 50 % de réduction du cancer) que l'interféron alpha standard administré par injection sous-cutanée trois fois par semaine (rémissions majeures chez 39 % des patients non traités contre 8 % respectivement). Ce bénéfice était associé à une amélioration de la sensation générale de bien-être et des autres mesures de la qualité de vie, bien que les réponses des patients aient pu être influencées puisqu'ils savaient s'ils recevaient le nouveau traitement ou non. L'interféron provoquait davantage de fatigue, tandis que le sunitinib provoquait davantage de diarrhées, d'hypertension artérielle et de problèmes cutanés. En moyenne, le sunitinib était associé à un délai supplémentaire de 6 mois avant que la croissance du cancer soit visible aux rayons X, et à une prolongation de la survie de 4,6 mois. Le sunitinib a reçu une autorisation de mise sur le marché en Amérique du Nord, dans l'Union Européenne et ailleurs.
2. . Deux études portant également sur des patients non traités, l'une en Europe et l'autre en Amérique du Nord, ont observé un effet anti-cancer supérieur en ajoutant du bévacizumab par voie intraveineuse à l'interféron alpha une semaine sur deux. Les bénéfices étaient d'ampleur similaire à ceux observés avec le sunitinib, et la combinaison est utilisée en Europe. Cependant, ce protocole est moins pratique que le sunitinib oral et présente des effets indésirables associés aussi bien à l'interféron qu'au bévacizumab. .
3. . Chez les patients non traités présentant une survie prédite faible, l'administration intraveineuse hebdomadaire de temsirolimus était associée à une survie plus longue (10,9 contre 7,3 mois) et à une meilleure qualité de vie que l'interféron alpha. Cependant, les rémissions étaient rares.

B. . Patients ayant reçu un traitement médicamenteux préalable

1. Après un traitement initial par l'interféron, le sorafénib a amélioré la qualité de vie et a retardé la progression de la maladie par rapport au placebo.

2. Après une thérapie ciblée initiale avec du sunitinib ou du sorafénib, l'administration orale quotidienne d'évérolimus a retardé le développement du cancer par rapport au placebo, mais n'a pas entraîné de rémissions ni d'amélioration de la qualité de vie. La survie était similaire mais la plupart des patients affectés au groupe recevant le placebo ont reçu de l'évérolimus ultérieurement, rendant l'interprétation de la survie difficile..

C. Patients atteints d'un cancer du rein avancé des sous-type non à cellules claires

Ces cancers n'incluent pas le sunitinib et le sorafénib en tant que cible principale, par conséquent les patients atteints d'un cancer du rein non à cellules claires ont été exclus des études comparatives portant sur ces médicaments et sur les médicaments similaires. Selon une analyse, le temsirolimus pourrait aider certains patients de ce groupe.

Implications pour le traitement

Environ trois quarts des patients atteints d'un cancer du rein avancé présentent le sous-type à cellules claires et les nouveaux médicaments ciblés peuvent modestement améliorer la durée et la qualité de vie dans ces conditions. La plupart des oncologues nord-américains considèrent que le sunitinib oral est la norme actuelle en termes de traitement initial chez les patients correctement sélectionnés. Les études supplémentaires réalisées après la mise sur le marché ont étendu ces résultats aux patients qui sont plus âgés ou qui ne sont que partiellement ambulatoires. Le coût de ces médicaments limite leur disponibilité dans certaines régions, un aspect qui se situe au-delà de la portée de cette revue. La disparition complète du cancer du rein avancé reste très rare et constituera l'objectif principal de recherches supplémentaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

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背景

侵犯型腎細胞癌的標靶治療

晚期腎細胞癌素來對藥物治療有抗藥性,因此需要新類型的藥物治療。所謂的標靶藥物是阻斷已知的分子路徑,而抑制細胞增殖和血管新生,血管新生會誘導生成腫瘤自身的微血管網絡。在透明細胞亞型的腎癌,血管生成是特別有趣的,因為在大部分的腫瘤中,它的血管結構和缺氧誘導路徑很特別。

目標

1) 對於標靶治療之臨床試驗作有系統的回顧。2) 相對於傳統標準治療,找出標靶藥物之臨床益處的形式及程度,特別是否對總存活率有影響。

搜尋策略

1) 選擇性搜尋CENTRAL, MEDLINE 和 EMBASE 資料庫。2) 另一方面檢索國際癌症會議摘要集和其他特別的來源。

選擇標準

隨機對照研究,以標靶藥物治療晚期腎細胞癌,其報告以腫瘤反應率或總存活率為主。無惡化存活期 (Progressionfree survival,PFS) 也被採用,當作一項額外的分析指標,因為PFS是一個普遍選擇的主要指標,幾個關鍵研究,允許在停止收錄病人後,讓控制組的病人轉而使用實驗組的標靶藥物,因此使得總存活率的分析出現問題。

資料收集與分析

共有19個入選的研究,測試10種不同的標靶藥物 (表04)。另有1個研究被排除在外,因為報告中缺乏分組結果 (Hutson 2007)。為便於比較,把研究分為三組:第一組研究比較不同劑量的同一種標靶藥物;第二組研究標靶藥物對已接受過細胞激素或其他全身性療法病人的影響;第三組研究標靶藥物在未接受過全身性治療的病人,無論是對干擾素或對其他治療。Metaanalysis並未採用,因為僅有極少數的研究,在同一群病人,測試同一種標靶藥物之影響。

主要結論

在從未接受全身性治療的病人中,以皮下干擾素作為控制組,主要結果如下:1) 可以改善整體存活率。每週靜脈注射temsirolimus在多種腎腫瘤組織學及高危險群的病人,temsirolimus及干擾素之平均存活期,分別為10.9個月和7.3個月 (HR為0.73,log rank P值 = 0.008, Hudes 2007)。不過,temsirolimus造成腫瘤縮小反應的比例仍很低,並未改善。2) 在預後良好及中等預後之透明腎細胞病人群,口服sunitinib可改善腫瘤大幅縮小之比率,症狀改善之機率,及較慢的疾病惡化。在同樣的病人群,每兩週一次的bevacizumab靜脈注射加上干擾素也可改善腫瘤縮小率及延長開始惡化的時間 (Escudier 2007b);但是此兩個研究在期中分析時,都尚未有總存活率之結果。在先前免疫治療失敗的透明細胞癌病人中,口服sorafenib比安慰劑組創造較佳之生活品質及較慢之惡化。整體存活率可能有改善,但不易評估,因為原先被分配至安慰劑組之病人,可以在結束收案後轉至sorefenib組 (Escudier 2007a)。

作者結論

基於不到10年之使用經驗,對晚期腎細胞癌已有數種具特殊分子目標之標靶藥物,證實相對於過去之標準治療,具有臨床之效果。需要更多的研究來支持標靶藥物在此種治療之角色。

翻譯人

本摘要由臺灣大學附設醫院王禎薇翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

晚期腎癌的藥物治療效果一向令人失望,短暫緩解的機率低,平均存活的改善也很小,還有相當的毒性。最近有關常見腎癌的分子生物學機制已有更進一步了解,造就了可以針對已知分子機制的標靶藥物的發展。本文獻回顧檢視了直接比較新設計的標靶藥物及先前的標準治療。病人被隨機分派至傳統的標準治療或是實驗治療。 本系統性的檢索找出了自2000年以來,共19項研究,包含10種新藥物及超過5,000個受試者。7項研究只有初步報告,5項研究之病人數少於100名。收錄之病人要有晚期腎癌,但身體狀況要可以自行走動,癌組織通常是亮細胞癌,且未轉移至腦部。我們的分析對於曾經接受傳統治療與否的病人各別進行。某些研究則是分析新藥在不同劑量下之效果。 只有一篇文獻回顧顯示有存活期顯著的改善。有一項研究指出,在預後不佳且未治療過的病人群,一種每週靜脈注射的藥物 (temsirolimus),比起傳統的干擾素可以延長平均存活期,從7.3至10.9個月。重大不良反應在新藥組反而更少。 在未治療過的不同預後病人群中,一種口服藥物 (sunitinib),相對於干擾素造成較多的腫瘤縮小,較緩的疾病惡化,因此有較佳的生活品質。現在要評估存活期仍太早。另一項研究則發現,相對於干擾素,每兩週投予一次bevacizumab,也有類似的較優效果。 對於先前已接受過傳統藥物治療的病人群,則一種口服新藥sorafenib,相對於安慰劑可以延緩疾病惡化,且有較佳的症狀控制。 這些研究指出某些新藥可以為此種抗藥性高的疾病 (腎癌),提供較好的預後,但是仍需要更多的研究投入。