Intervention Review

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Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children

  1. Joshua Z Goldenberg1,
  2. Stephanie SY Ma2,
  3. Jane D Saxton1,
  4. Mark R Martzen3,
  5. Per O Vandvik4,
  6. Kristian Thorlund5,
  7. Gordon H Guyatt5,
  8. Bradley C Johnston6,7,*

Editorial Group: Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group

Published Online: 31 MAY 2013

Assessed as up-to-date: 21 FEB 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD006095.pub3


How to Cite

Goldenberg JZ, Ma SSY, Saxton JD, Martzen MR, Vandvik PO, Thorlund K, Guyatt GH, Johnston BC. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD006095. DOI: 10.1002/14651858.CD006095.pub3.

Author Information

  1. 1

    Bastyr University, Seattle, WA, USA

  2. 2

    McMaster University, Division of Plastic & Reconstructive Surgery, Hamilton, Ontario, Canada

  3. 3

    Bastyr University, Bastyr University Research Institute, Kenmore, WA, USA

  4. 4

    Norwegian Knowledge Centre for the Health Services, Oslo, Norway

  5. 5

    McMaster University, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Hamilton, Ontario, Canada

  6. 6

    The Hospital for Sick Children Research Institute, Toronto, Ontario, Canada

  7. 7

    University of Toronto, Institute of Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada

*Bradley C Johnston, bradley.johnston@sickkids.ca. bjohnst@mcmaster.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 31 MAY 2013

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Abstract

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Background

Antibiotics are widely prescribed; however they can cause disturbances in gastrointestinal flora which may lead to reduced resistance to pathogens such as Clostridium difficile (C. difficile). Probiotics are live organisms thought to balance the gastrointestinal flora.

Objectives

The primary objectives were to assess the efficacy and safety of probiotics for preventing Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD) or C. difficile infection in adults and children.

Search methods

On February 21, 2013 we searched PubMed (1966-2013), EMBASE (1966-2013), Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2013, Issue 1), CINAHL (1982-2013), AMED (1985-2013), and ISI Web of Science. Additionally, we conducted an extensive grey literature search including contact with industry representatives.

Selection criteria

Randomized controlled (placebo, alternative prophylaxis, or no treatment control) trials investigating probiotics (any strain, any dose) for prevention of CDAD, or C. difficile infection were considered for inclusion.

Data collection and analysis

Two authors independently and in duplicate extracted data and assessed risk of bias using pre-constructed, and piloted, data extraction forms. Any disagreements were resolved by a third adjudicator. For articles published in abstract form only, further information was sought by contacting principal authors. The primary outcome was the incidence of CDAD. Secondary outcomes included the incidence of C. difficile infection, adverse events, antibiotic-associated diarrhea (AAD) and length of hospital stay. Dichotomous outcomes (e.g. incidence of CDAD) were pooled using a random-effects model to calculate the relative risk and corresponding 95% confidence interval (95% CI). Continuous outcomes (e.g. length of hospital) were pooled using a random-effects model to calculate the mean difference and corresponding 95% CI. Sensitivity analyses were conducted to explore the impact of missing data on efficacy and safety outcomes. For the sensitivity analyses, we assumed that the event rate for those participants in the control group who had missing data was the same as the event rate for those participants in the control group who were successfully followed. For the probiotic group we calculated effects using the following assumed ratios of event rates in those with missing data in comparison to those successfully followed: 1.5:1, 2:1, 3:1, and 5:1. To explore possible explanations for heterogeneity, a priori subgroup analysis were conducted on probiotic species, dose, adult versus pediatric population, and risk of bias.The overall quality of the evidence supporting each outcome was assessed using the GRADE criteria.

Main results

A total of 1871 studies were identified with 31 (4492 participants) meeting eligibility requirements for our review. Overall 11 studies were rated as a high risk of bias due mostly to missing outcome data. A complete case analysis (i.e. participants who completed the study) of those trials investigating CDAD (23 trials, 4213 participants) suggests that probiotics significantly reduce this risk by 64%. The incidence of CDAD was 2.0% in the probiotic group compared to 5.5% in the placebo or no treatment control group (RR 0.36; 95% CI 0.26 to 0.51). Sixteen of 23 trials had missing CDAD data ranging from 5% to 45%. These results proved robust to sensitivity analyses of plausible and worst-plausible assumptions regarding missing outcome data and were similar whether considering trials in adults versus children, lower versus higher doses, different probiotic species, or higher versus lower risk of bias. Our judgment is that the overall evidence warrants moderate confidence in this large relative risk reduction. We downgraded the overall quality of evidence for CDAD to ‘moderate’ due to imprecision. There were few events (154) and the calculated optimal information size (n = 8218) was more than the total sample size. With respect to the incidence of C. difficile infection, a secondary outcome, pooled complete case results from 13 trials (961 participants) did not show a statistically significant reduction. The incidence of C. difficile infection was 12.6% in the probiotics group compared to 12.7% in the placebo or no treatment control group (RR 0.89; 95% CI 0.64 to 1.24). Adverse events were assessed in 26 studies (3964 participants) and our pooled complete case analysis indicates probiotics reduce the risk of adverse events by 20% (RR 0.80; 95% CI 0.68 to 0.95). In both treatment and control groups the most common adverse events included abdominal cramping, nausea, fever, soft stools, flatulence, and taste disturbance. For the short-term use of probiotics in patients that are not immunocompromised or severely debilitated, we consider the strength of this evidence to be moderate.

Authors' conclusions

Based on this systematic review and meta-analysis of 23 randomized controlled trials including 4213 patients, moderate quality evidence suggests that probiotics are both safe and effective for preventing Clostridium difficile-associated diarrhea.

 

Plain language summary

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The use of probiotics to prevent C. difficile diarrhea associated with antibiotic use

Antibiotics are among the most prescribed medications worldwide. Antibiotic treatment may disturb the balance of organisms that normally inhabit the gut. This can result in a range of symptoms, most notably, diarrhea. Clostridium difficile is one particularly dangerous organism that may colonize the gut if the normal healthy balance has been disturbed. Clostridium difficile-related disease varies from asymptomatic infection, diarrhea, colitis, and pseudo-membranous colitis to death. The cost of treatment is expensive and the financial burden on the medical system is substantial.

Probiotics are organisms thought to improve the balance of organisms that inhabit the gut, counteract disturbances to this balance, and reduce the risk of colonization by pathogenic bacteria. They are becoming increasingly available as capsules and food supplements sold in health food stores and supermarkets. As "functional food" or "good bacteria", probiotics have been suggested as a means of both preventing and treating C. difficile-associated diarrhea (CDAD).

This review includes 31 randomized trials with a total of 4492 participants. Twenty-three studies (4213 participants) assessed the effectiveness of probiotics in preventing CDAD in participants taking antibiotics. Our results suggest that when probiotics are given with antibiotics they reduce the risk of developing CDAD by 64%. Side effects were assessed in 26 studies (3964 participants) and our results suggest that probiotics decrease the risk of developing side effects. The most common side effects reported in these studies include abdominal cramping, nausea, fever, soft stools, flatulence, and taste disturbance. The short-term use of probiotics appears to be safe and effective when used along with antibiotics in patients who are not immunocompromised or severely debilitated.

 

Résumé

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Les probiotiques pour la prévention de la diarrhée associée à Clostridium difficile chez l'adulte et l'enfant

Contexte

Les antibiotiques sont beaucoup prescrits, mais ils peuvent induire des troubles de la flore gastro-intestinale pouvant conduire à une moindre résistance à des agents pathogènes tels que Clostridium difficile (C. difficile). Les probiotiques sont des organismes vivants censés équilibrer la flore gastro-intestinale.

Objectifs

Les principaux objectifs étaient d'évaluer l'efficacité et l'innocuité des probiotiques pour la prévention de la diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ou de l'infection à C. difficile chez les adultes et les enfants.

Stratégie de recherche documentaire

Le 21 février 2013, nous avons effectué une recherche dans PubMed (1966-2013), EMBASE (1966-2013), le registre central Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library 2013, numéro 1), CINAHL (1982-2013), AMED (1985-2013) et ISI Web of Science. Nous avons en outre recherché de manière approfondie dans la littérature grise, en prenant notamment contact avec des représentants de l'industrie.

Critères de sélection

Nous avons envisagé l'inclusion de tout essai contrôlé (versus placebo, prophylaxie alternative ou absence de traitement) randomisé ayant étudié l'utilisation de probiotiques (toute souche ou dose) pour la prévention de la DACD, ou l'infection à C. difficile.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, indépendamment et en double, extrait les données et évalué le risque de biais pour chaque essai au moyen de formulaires pré-établis et expérimentaux d'extraction de données. Les désaccords ont été arbitrés par un tiers. Pour les articles publiés uniquement sous forme de résumé, nous avons recherché des informations complémentaires en contactant les principaux auteurs. Le critère de jugement principal était l'incidence de la DACD. Les critères secondaires incluaient l'incidence de l'infection à C. difficile, les événements indésirables, la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA) et la durée d'hospitalisation. Les résultats dichotomiques (p.ex. l'incidence de la DACD ) ont été regroupés au moyen d'un modèle à effets aléatoires pour calculer le risque relatif et l'intervalle de confiance à 95 % correspondant (IC 95%). Les résultats continus (p.ex. la durée d'hospitalisation) ont été regroupés au moyen d'un modèle à effets aléatoires pour calculer la différence moyenne et l'IC 95% correspondant. Des analyses de sensibilité ont été réalisées pour étudier l'impact des données manquantes sur les résultats d'efficacité et d'innocuité. Pour les analyses de sensibilité, nous avons supposé que le taux d'évènements pour les participants du groupe de contrôle pour lesquels manquaient des données était le même que le taux d'évènements pour les participants du groupe de contrôle qui avaient été bien suivis. Pour le groupe à probiotiques nous avons calculé les effets en utilisant les ratios présumés suivants de taux d'évènements chez les personnes ayant des données manquantes par rapport à celles bien suivies : 1.5:1, 2:1, 3:1 et 5:1. Pour examiner des explications possibles de l'hétérogénéité, des analyses a priori en sous-groupes ont été menées selon les espèces probiotiques, la dose, population adulte versus pédiatrique, et le risque de biais. La qualité globale des données étayant chaque résultat a été évaluée selon les critères GRADE.

Résultats Principaux

Un total de 1871 études ont été identifiées, dont 31 (soit 4492 participants) remplissaient les conditions d'éligibilité à notre revue. Au total, nous avons considéré que 11 études présentaient un risque élevé de biais, principalement en raison de données de résultat manquantes. Une analyse complète de cas (c.-à-d. de participants ayant été jusqu'au terme de l'étude) des essais cliniques sur la DACD (23 essais, 4213 participants) suggère que les probiotiques réduisent considérablement ce risque de 64 %. L'incidence de la DACD était de 2,0 % dans le groupe à probiotiques comparativement à 5,5 % dans le groupe de contrôle à placebo ou sans traitement (RR 0,36 ; IC 95% 0,26 à 0,51). Seize des 23 essais avaient de 5 % à 45 % de données de DACD manquantes. Ces résultats se sont avérés robustes aux analyses de sensibilité des hypothèses plausibles et des pires hypothèses plausibles concernant les données de résultats manquantes, et étaient similaires que l'on considère les essais sur les adultes versus ceux sur les enfants, les doses faibles versus les doses élevées, les différentes espèces de probiotiques, ou risque de biais élevé versus risque faible. Nous pensons que, globalement, les données disponibles ne justifient qu'une confiance modérée en cette forte réduction du risque relatif. Nous avons abaissé à « modérée » notre appréciation de la qualité globale des données pour la DACD, pour cause d'imprécision. Il y avait peu d'événements (154) et la taille optimale calculée pour l'information (n = 8218) était supérieure à la taille totale des effectifs. En ce qui concerne le critère secondaire d'incidence de l'infection à C. difficile, le regroupement des résultats des cas complets de 13 essais (961 participants) n'avait pas mis en évidence de réduction statistiquement significative. L'incidence de l'infection à C. difficile était de 12,6 % dans le groupe à probiotiques contre 12,7 % dans le groupe de contrôle à placebo ou sans traitement (RR 0,89 ; IC 95% 0,64 à 1,24). Les événements indésirables avaient été évalués dans 26 études (3964 participants) et notre analyse regroupée des cas complets indique que les probiotiques réduisent le risque d'effets indésirables de 20 % (RR 0,80 ; IC 95% 0,68 à 0,95). Dans les groupes de traitement et de contrôle, les événements indésirables les plus fréquents étaient notamment les crampes abdominales, les nausées, la fièvre, les selles molles, les flatulences et l'altération du goût. Pour l'utilisation à court terme de probiotiques chez des patients qui ne sont pas immunodéficients ou gravement affaiblis, nous considérons la solidité de ces résultats comme modérée.

Conclusions des auteurs

Sur la base de cette revue systématique et de la méta-analyse de 23 essais contrôlés randomisés incluant 4213 patients, des résultats de qualité modérée suggèrent que les probiotiques sont tout à la fois sûrs et efficaces pour prévenir la diarrhée associée à Clostridium difficile.

 

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Les probiotiques pour la prévention de la diarrhée associée à Clostridium difficile chez l'adulte et l'enfant

L'utilisation de probiotiques pour prévenir la diarrhée C. difficile associée à la prise d'antibiotiques

Les antibiotiques sont parmi les médicaments les plus prescrits à travers le monde. Le traitement antibiotique peut perturber l'équilibre des organismes qui peuplent normalement l'intestin. Il peut en résulter tout une gamme de symptômes, notamment la diarrhée. Le Clostridium difficile est un organisme particulièrement dangereux qui risque de coloniser l'intestin si l'équilibre normal sain est perturbé. La maladie associée à Clostridium difficile va de l'infection asymptomatique, la diarrhée, la colite et la colite pseudo-membraneuse jusqu'à la mort. Le traitement est coûteux et la charge financière sur le système médical est importante.

Les probiotiques sont des organismes censés améliorer l'équilibre des organismes qui peuplent l'intestin, neutraliser les perturbations de cet équilibre et réduire le risque de colonisation par des bactéries pathogènes. Ils sont de plus en plus disponibles sous forme de capsules et de compléments alimentaires vendus dans les magasins d'aliments diététiques et les supermarchés. En tant que « aliment fonctionnel » ou « bonnes bactéries », les probiotiques ont été proposés comme moyen tout à la fois de prévenir et de traiter la diarrhée associée à C. difficile(DACD).

La présente revue contient 31 essais randomisés totalisant 4492 participants. Vingt-trois études (4213 participants) avaient évalué l'efficacité des probiotiques dans la prévention de la DACD chez les participants prenant des antibiotiques. Nos résultats suggèrent que lorsque les probiotiques sont donnés avec les antibiotiques, ils réduisent de 64 % le risque de développer une DACD. Les effets secondaires avaient été évalués dans 26 études (3964 participants) et nos résultats suggèrent que les probiotiques diminuent le risque de développer des effets secondaires. Les effets indésirables les plus couramment rapportés dans ces études sont notamment les crampes abdominales, les nausées, la fièvre, les selles molles, les flatulences, et l'altération du goût. L'utilisation à court terme de probiotiques conjointement à des antibiotiques semble être sûre et efficace chez les patients qui ne sont pas immunodéficients ou gravement affaiblis.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

 

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Probiotici za sprječavanje proljeva vezanog uz Clostridium difficile u odraslih i djece

Korištenje probiotika za sprječavanje proljeva koji uzrokuju antibiotici

Antibiotici su među najčešće propisivanim lijekovima na svijetu. Liječenje antibioticima može poremetiti ravnotežu mikroorganizama koji se normalno nalaze u crijevima. To može uzrokovati niz simptoma, od kojih je najuočljiviji proljev. Clostridium difficile je osobito opasan mikroorganizam koji može kolonizirati crijeva kad je normalna ravnoteža poremećena. Clostridium difficile uzrokuje različite bolesti, od infekcija bez simptoma, preko proljeva, upale crijeva i smrti. Cijena liječenja vrlo je visoka i financijski teret za zdravstveni sustav je značajan.

Probiotici su mikroorganizmi za koje se smatra da mogu popraviti ravnotežu mikroorganizama koji nastanjuju crijeva, ublažiti poremećajima te ravnoteže i smanjiti rizik od kolonizacije bakterijama koje mogu uzrokovati bolesti. Sve su dostupniji u obliku kapsula i nadomjestaka hrani te se mogu kupiti u prehrambenim trgovinama. Kao „funkcionalna hrana“ ili „dobre bakterije“, probiotici se spominju kao mogući način za sprječavanje i liječenje proljeva koji uzrokuje Clostridium difficile.

Cochrane sustavni pregled uključio je 31 randomizirano kliničko istraživanje s ukupno 4492 ispitanika. U 23 studije (4213 ispitanika) procijenjena je učinkovitost probiotika za sprječavanje proljeva uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile u osoba koje su uzimale antibiotike. Rezultati analize svih istraživanja pokazuju da davanje probiotika zajedno s antibioticima može smanjiti rizik od razvoja proljeva uzrokovanog s Clostridium difficile za 64%. Nuspojave su procijenjene u 26 studija (3964 ispitanika) i rezultati pokazuju da probiotici smanjuju rizik od razvoja nuspojava. Najčešće nuspojave opisane u ovim studijama bile su grčevi u stomaku, mučnina, vrućica, mekana stolica, plinovi i poremećaj okusa. Kratkotrajno korištenje probiotika pokazalo se kao sigurno i učinkovito kad se koriste zajedno s antibioticima u pacijenata koji nemaju poremećaje imunološkog sustava ili teške bolesti.

Translation notes

Translated by: Croatian Branch of the Italian Cochrane Centre