Intervention Review

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# Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children

Editorial Group: Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group

Published Online: 31 MAY 2013

Assessed as up-to-date: 21 FEB 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD006095.pub3

Copyright © 2013 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

Database Title

Additional Information

#### How to Cite

Goldenberg JZ, Ma SSY, Saxton JD, Martzen MR, Vandvik PO, Thorlund K, Guyatt GH, Johnston BC. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD006095. DOI: 10.1002/14651858.CD006095.pub3.

#### Publication History

- Publication Status: New
- Published Online: 31 MAY 2013

Characteristics of included studies [ordered by study ID]

Arvola 1999 |

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Beausoleil 2007 |

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Bravo 2008 |

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Can 2006 |

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Cindoruk 2007 |

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Duman 2005 |

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Gao 2010 |

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Hickson 2007 |

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Imase 2008 |

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Klarin 2008 |

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Koning 2008 |

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Kotowska 2005 |

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Lewis 1998 |

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Lonnermark 2010 |

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McFarland 1995 |

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Miller 2008a |

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Miller 2008b |

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Nord 1997 |

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Plummer 2004 |

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Pozzoni 2012 |

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Psaradellis 2010 |

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Rafiq 2007 |

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Ruszczynski 2008 |

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Safdar 2008 |

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Selinger 2011 |

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Shimbo 2005 |

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Siitonen 1990 |

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Sullivan 2004 |

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Surawicz 1989 |

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Thomas 2001 |

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Wenus 2008 |

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Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]

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Comparison 1. C. difficile associated diarrhea

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Comparison 2. Adverse events

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Comparison 3. Incidence of Clostridium difficile infection

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Comparison 4. Length of hospital stay

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Comparison 5. Antibiotic associated diarrhea

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Summary of findings for the main comparison. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile associated diarrhea

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^{1} Low risk of bias studies (7/23) demonstrated a slightly more favorable protective effect than studies at high or unclear risk of bias (16/23). A test for subgroup differences did not find a statistically significant difference based on risk of bias (P = 0.16). ^{2} 16 of 23 trials had missing CDAD data ranging from 5 to 45%. A sensitivity analysis using plausible and worst-plausible ratios of event rates in those with missing data in comparison to those successfully followed, demonstrated the CDAD results were robust to all assumptions (worst-plausible analysis: RR 0.57; 95% CI 0.38 to 0.85). ^{3} Effect sizes are consistent across all 23 studies (I^{2} = 0%; P=0.76). ^{4} Outcome assessed in all 23 studies is the outcome of interest for our health question. ^{5} Using standard alpha (0.05) and beta (0.20) values, for a RRR of 30% the optimal information size (n = 8218) was more than the total sample size (n = 4213). Additionally, overall events were very low (154) and as a result we rated down for imprecision. ^{6} Funnel plot inspection as well as Harbord's linear regression test (P = 0.11) are not suggestive of publication bias or other small study effects. ^{7} Test for risk of bias subgroup differences was not statistically significant (P = 0.16). However, only 26 of 31 trials reported on adverse events, an outcome that would presumably be documented in all probiotics trials. We therefore rated down for selective reporting bias. ^{8} Minimal heterogeneity between trials (I^{2} = 37%; P = 0.06). ^{9} Outcome assessed in these 26 studies is the outcome of interest for our health question. ^{10} Using standard alpha (0.05) and beta (0.20) values, we calculated the optimal information size based on a relative risk decrease of 30%. The OIS (n = 4044) was greater than the total sample size (n = 3964). However, given that the number of overall events was high (events = 639) we did not rate down for imprecision. ^{11} Funnel plot inspection and Harbord's linear regression test found no visual or statistical evidence of small study effects (P = 0.24). ^{12} Three studies were rated as having a low risk of bias. Ten were rated as having an unclear or high risk of bias. A test for risk of bias subgroup differences was not statistically significant (P = 0.88). ^{13} Effect sizes are consistent across the 13 studies reporting on C. difficile infection (I^{2} = 0%; P = 0.84). ^{14} Outcome assessed in all 13 studies is the outcome of interest for our health question. ^{15} Total event rate of all 13 studies is very low (122) and the 95% confidence interval includes both no effect and a substantial effect size. We therefore rated down for imprecision. ^{16} Funnel plot inspection as well as Harbord's linear regression test revealed no visual or statistical evidence of small study effects (P = 0.56). ^{17} We suspect selective outcome reporting bias as only 3 of 31 identified trials, most of which occurred in hospitals, reported on length of hospital stay - a presumably patient and hospital important outcome. Of the three studies reporting on length of stay, one had an unclear risk of bias and two were rated as having a low risk of bias. ^{18} Minimal heterogeneity between studies (I^{2} = 20%; P = 0.29). ^{19} Outcome assessed is the outcome of interest for our health question. ^{20} Using an alpha of 0.05 and beta of 0.20, the optimal information size to detect a two day difference in hospital stay (n = 800) was larger than the pooled sample size (n = 422). We therefore rated down for imprecision. ^{21} With only 3 trials reporting on length of stay, publication bias was not assessed. ^{22} A test for subgroup differences between low risk of bias studies (n = 13) versus high risk or unclear risk of bias studies (n = 12) was not statistically significant (P = 0.74). Eleven of 25 trials had missing AAD data ranging from 4% to 43%. A sensitivity analysis using plausible and worst-plausible ratios of event rates in those with missing data in comparison to those successfully followed, demonstrated the AAD results were not robust to all assumptions (worst-plausible, RR 0.90; 95% CI 0.69 to 1.18). We therefore rated down for risk of bias associated with missing participant data. ^{23} There was statistically significant heterogeneity across the 25 studies (I^{2} = 36%. P = 0.04). We explored potential reasons for this observed heterogeneity using a priori defined subgroup analyses revealing that age (i.e. adult versus pediatric subgroup) may explain the observed heterogeneity (test of interaction: P = 0.05). Using 11 published criteria to evaluate the credibility of this subgroup, our subgroup analysis on age represents a credible subgroup effect. We therefore did not rate down for inconsistency (Sun 2010). ^{24} Outcome assessed in all 25 studies is the outcome of interest for our health question. ^{25} Using an alpha of 0.05 and beta of 0.20, for a RRR of 30% the optimal information size (n = 1094) was less than the total sample size (n = 4097). ^{26} While the funnel plot may suggest asymmetry, Harbord's linear regression test was negative for publication (or other small study effect) bias (P = 0.31). However our inclusion criteria (trials reporting on C. difficile) likely introduced a selection bias and we again rated down our confidence in the estimate of effect. |