Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation

 

Abstract

Background

Nicotine receptor partial agonists may help people to stop smoking by a combination of maintaining moderate levels of dopamine to counteract withdrawal symptoms (acting as an agonist) and reducing smoking satisfaction (acting as an antagonist). Varenicline was developed as a nicotine receptor partial agonist from cytisine, a drug widely used in central and eastern Europe for smoking cessation. The first trial reports of varenicline were released in 2006, and further trials have now been published or are currently underway.

Objectives

The primary objective of this review is to assess the efficacy and tolerability of nicotine receptor partial agonists, including varenicline and cytisine, for smoking cessation.

Search methods

We searched the Cochrane Tobacco Addiction Group's specialised register for trials, using the terms ('varenicline' or 'cytisine' or 'Tabex' or 'nicotine receptor partial agonist') and 'smoking' in the title or abstract, or as keywords. We also searched MEDLINE, EMBASE, PsycINFO and CINAHL using MeSH terms and free text, and we contacted authors of trial reports for additional information where necessary. The latest search was in September 2010.

Selection criteria

We included randomized controlled trials which compared the treatment drug with placebo. We also included comparisons with bupropion and nicotine patches where available. We excluded trials which did not report a minimum follow-up period of six months from start of treatment.

Data collection and analysis

We extracted data on the type of participants, the dose and duration of treatment, the outcome measures, the randomization procedure, concealment of allocation, and completeness of follow up.

The main outcome measured was abstinence from smoking after at least six months from the beginning of treatment. We used the most rigorous definition of abstinence, and preferred biochemically validated rates where they were reported. Where appropriate we performed meta-analysis to produce a risk ratio, using the Mantel-Haenszel fixed-effect model.

Main results

We found 11 trials of varenicline compared with placebo for smoking cessation; three of these included a bupropion experimental arm. We also found one relapse prevention trial, comparing varenicline with placebo, and two open-label trials comparing varenicline with nicotine replacement therapy (NRT). We also include one trial in which all the participants were given varenicline, but received behavioural support either online or by phone calls, or by both methods. This trial is not included in the analyses, but contributes to the data on safety and tolerability. The included studies covered >10,300 participants, 6892 of whom used varenicline. We identified one trial of cytisine (Tabex) for inclusion.

The pooled risk ratio (RR) (10 trials, 4443 people, excluding one trial evaluating long term safety) for continuous abstinence at six months or longer for varenicline at standard dosage versus placebo was 2.31 (95% confidence interval [CI] 2.01 to 2.66). Varenicline at lower or variable doses was also shown to be effective, with an RR of 2.09 (95% CI 1.56 to 2.78; 4 trials, 1272 people). The pooled RR for varenicline versus bupropion at one year was 1.52 (95% CI 1.22 to 1.88; 3 trials, 1622 people). The RR for varenicline versus NRT for point prevalence abstinence at 24 weeks was 1.13 (95% CI 0.94 to 1.35; 2 trials, 778 people). The two trials which tested the use of varenicline beyond the 12-week standard regimen found the drug to be well-tolerated during long-term use. The main adverse effect of varenicline was nausea, which was mostly at mild to moderate levels and usually subsided over time. Post-marketing safety data raised questions about a possible association between varenicline and depressed mood, agitation, and suicidal behaviour or ideation. The labelling of varenicline was amended in 2008, and the manufacturers produced a Medication Guide. Thus far, surveillance reports and secondary analyses of trial data lend little support to a causal relationship.

The one cytisine trial included in this review found that more participants taking cytisine stopped smoking compared with placebo at two-year follow up, with an RR of 1.61 (95% CI 1.24 to 2.08).

Authors' conclusions

Varenicline at standard dose increased the chances of successful long-term smoking cessation between two- and threefold compared with pharmacologically unassisted quit attempts. Lower dose regimens also conferred benefits for cessation, while reducing the incidence of adverse events. More participants quit successfully with varenicline than with bupropion. Two open-label trials of varenicline versus NRT suggested a modest benefit of varenicline but confidence intervals did not rule out equivalence. Limited evidence suggests that varenicline may have a role to play in relapse prevention. The main adverse effect of varenicline is nausea, but mostly at mild to moderate levels and tending to subside over time. Possible links with serious adverse events, including depressed mood, agitation and suicidal thoughts, have been reported but are so far not substantiated.

There is a need for further independent community-based trials of varenicline, to test its efficacy and safety in smokers with varying co-morbidities and risk patterns. There is a need for further trials of the efficacy of treatment extended beyond 12 weeks. Cytisine may also increase the chances of quitting, but the evidence at present is inconclusive.

 

Plain language summary

Can nicotine receptor partial agonists, including varenicline and cytisine, help people to stop smoking

When people stop smoking they experience cravings to smoke and unpleasant mood changes. Nicotine receptor partial agonists such as varenicline aim to reduce withdrawal symptoms and smoking satisfaction. We found 11 randomized controlled trials of varenicline compared with placebo. Three of these trials also included a direct comparison with bupropion. One other trial tested varenicline against placebo, as maintenance therapy for those who had recently quit with varenicline. Two further trials compared varenicline with nicotine patches. One trial gave varenicline to all participants, but varied the delivery of behavioural support. This trial is not included in the analyses, but contributes to the data on safety and tolerability. From these data, varenicline at standard dose increased the chances of quitting more than two-fold compared with placebo. Low-dose varenicline roughly doubled the chances of quitting, and reduced the number and severity of side effects. The number of people stopping smoking with varenicline was higher than with bupropion. The two trials with nicotine patches did not show a clear benefit of varenicline over the patches. The main side effect of varenicline was nausea, but this was mostly at mild or moderate levels and usually subsided over time. After the licensing phase, there were concerns that varenicline may be linked with depressed mood, agitation or suicidal thinking and behaviour in some smokers. Surveillance studies and further analyses of the trial data have not so far found strong support for this association.
The evidence on cytisine is limited at present, and no firm conclusions can yet be drawn about its effectiveness as an aid to quitting.

 

Resumen

Antecedentes

Agonistas parciales de los receptores de la nicotina para el abandono del hábito de fumar

Los agonistas parciales del receptor de nicotina pueden ayudar a las personas a dejar de fumar mediante la combinación de mantener niveles moderados de dopamina para contrarrestar los síntomas de abstinencia (acción agonista) y reducir la satisfacción del tabaco (acción antagonista). La vareniclina fue desarrollada como un agonista parcial del receptor de nicotina a partir de la citisina, un fármaco ampliamente usado en Europa central y oriental para el abandono del hábito de fumar. Los primeros informes de ensayos de la vareniclina se publicaron en 2006 y actualmente se han publicado o se están realizando más ensayos.

Objetivos

El objetivo primario de esta revisión es evaluar la eficacia y la tolerabilidad de los agonistas parciales del receptor de nicotina, incluidos la vareniclina y la citisina, para el abandono del hábito de fumar.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Adicción al Tabaco (Cochrane Tobacco Addiction Review Group) con los términos (‘vareniclina’ or ‘cytisine’ or ‘Tabex’ or ‘nicotine receptor partial agonist’) y ‘smoking’ en el título, el resumen o como palabras clave. También se efectuaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, PsycINFO y CINAHL con los términos MeSH y de texto libre, y se estableció contacto con los autores de los informes de los ensayos para solicitar información adicional cuando fue necesario. La última búsqueda se realizó en septiembre 2010.

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararon el fármaco de tratamiento con placebo. También se incluyeron comparaciones con bupropión y con los parches de nicotina cuando estaban disponibles. Se excluyeron los ensayos que no informaron un período de seguimiento mínimo de seis meses desde el comienzo del tratamiento.

Obtención y análisis de los datos

Se extrajeron los datos sobre el tipo de participantes, la dosis y la duración del tratamiento, las medidas de resultado, el procedimiento de asignación al azar, la ocultación de la asignación y la completitud del seguimiento.

La medida de resultado principal fue la abstinencia de fumar después de al menos seis meses del comienzo del tratamiento. Se utilizó la definición más rigurosa de abstinencia y se prefirieron las tasas bioquímicamente validadas, cuando estaban disponibles. Cuando fue apropiado, se realizó un metanálisis para obtener un cociente de riesgos con el modelo de efectos fijos de MantelHaenszel.

Resultados principales

Se encontraron 11 ensayos de vareniclina comparada con placebo para el abandono del hábito de fumar; tres de estos estudios incluyeron un brazo experimental con bupropión. También se encontró un ensayo de prevención de reincidencias, que comparó la vareniclina con placebo, y dos ensayos abiertos que compararon la vareniclina con el tratamiento de reemplazo de nicotina (TRN). También se incluye un ensayo en que todos los participantes recibieron vareniclina, pero también apoyo conductual en línea o por teléfono, o por ambos métodos. Este ensayo no está incluido en los análisis, pero aporta datos sobre la seguridad y la tolerabilidad. Los estudios incluidos incorporaron más de 10 300 participantes, 6892 de los cuales recibieron vareniclina. Se identificó un ensayo de citisina (Tabex) para su inclusión.

El cociente de riesgos (CR) agrupado (10 ensayos, 4443 participantes, excluido un ensayo que evaluó la seguridad a largo plazo) de la abstinencia continua a los seis meses o más con vareniclina en dosis estándar versus placebo fue de 2,31 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2,01 a 2,66). También se demostró la efectividad de vareniclina en dosis inferiores o variables, con un CR de 2,09 (IC del 95%: 1,56 a 2,78; 4 ensayos, 1272 personas). El CR agrupado de vareniclina versus bupropión al año fue de 1,52 (IC del 95%: 1,22 a 1,88). 3 ensayos, 1622 personas). El CR de vareniclina versus TRN para la prevalencia puntual de la abstinencia a las 24 semanas fue de 1,13 (IC del 95%: 0,94 a 1,35; 2 ensayos, 778 personas). Los dos ensayos que examinaron el uso de la vareniclina más allá del régimen estándar de 12 semanas encontraron que el fármaco era bien tolerado durante el uso a largo plazo. El principal efecto adverso de la vareniclina fueron las náuseas, que eran en su mayoría de leves a moderadas y habitualmente cedieron con el transcurso del tiempo. Los datos de seguridad después de la comercialización indicaron que la vareniclina se puede asociar con estado de ánimo depresivo, agitación y comportamiento o ideas suicidas. La denominación de vareniclina se corrigió en 2008, y los fabricantes diseñaron una guía de uso. Hasta el momento, los informes de vigilancia y los análisis secundarios de los datos de ensayos prestan poco apoyo a una relación causal.

El único ensayo con citisina incluido en esta revisión halló que más participantes que tomaban la citisina dejaron de fumar comparado con placebo a los dos años de seguimiento, con un CR de 1,61 (IC del 95%: 1,24 a 2,08).

Conclusiones de los autores

La vareniclina en dosis estándar aumentó la probabilidad de abandonar exitosamente el hábito de fumar a largo plazo entre dos y tres veces en comparación con los intentos de abandono sin ayuda farmacológica. Los regímenes de dosis inferiores también ejercieron efectos beneficiosos para el abandono del hábito, y redujeron la incidencia de eventos adversos. Más participantes abandonan el hábito exitosamente con vareniclina que con bupropión. Dos ensayos abiertos de vareniclina versus TRN indicaron un beneficio moderado de vareniclina pero los intervalos de confianza no descartaron la equivalencia. Las pruebas limitadas indican que la vareniclina puede cumplir una función en la prevención de las reincidencias. El principal efecto adverso de la vareniclina son las náuseas, que en su mayoría eran leves a moderadas y con tendencia a ceder con el transcurso del tiempo. Se ha informado la posible relación con eventos adversos graves, como el estado de ánimo depresivo, la agitación y los pensamientos suicidas pero hasta el momento no han sido comprobados.

Es necesario realizar más ensayos independientes en la comunidad de vareniclina, para probar su eficacia y seguridad en fumadores con varias comorbilidades y patrones de riesgo. Es necesario realizar ensayos adicionales de la eficacia del tratamiento prolongado más allá de 12 semanas. La citisina también puede aumentar la probabilidad de dejar de fumar, pero actualmente las pruebas no son concluyentes.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

摘要

背景

使用尼古丁感受體局部促動劑在戒菸上

尼古丁感受體局部促動劑可以藉由維持適當的多巴胺濃度來處理戒斷症狀(以促進劑的方式作用)及減少吸菸滿足的雙重效果下(以拮抗劑的方式作用)來幫助吸菸者戒菸。Varenicline從cytisine發展成, cytisine為中歐及東歐廣泛使用在戒菸的藥物. Varenicline的第一個試驗報告發表於2006年,進一步的試驗在進行中.

目標

本回顧的主要目的在評估尼古丁感受體局部促動劑針對戒菸的療效及耐受性,包括varenicline與cytisine.

搜尋策略

我們搜尋Cochrane裡菸草成癮組登記的研究，使用的名詞包括(‘varenicline’ 或‘ cytisine ’或‘ tabex ’或‘Nicotine感受體局部促動劑’)和在標題或摘要有“吸菸”，或作為關鍵字。我們也搜查MEDLINE，EMBASE，PSYCHOINFO和CINAHL使用網格名詞及免費文獻，必要時我們也接觸研究的作者來獲得額外的信息。最後一次的搜尋是在2006年10月。

選擇標準

我們納入了比較治療藥物與安慰劑的隨機對照試驗。我們還納入與Bupropion的比較，我們排除了從治療開始追蹤未至少超過六個月的研究.

資料收集與分析

我們摘錄的資料，在受試者的類型、治療的劑量和時間、結果的評估、隨機的程序、分配有無隱蔽，和追蹤的完整性. 主要結果是評估至少治療六個月後的戒菸率。我們用最嚴格方式來定義戒菸，而首選生化驗證率的報告。適當情況下，我們使用MantelHaenszel fixedeffect model 來進行統 合分析.

主要結論

我們發現有五個研究有關varenicline與安慰劑在戒菸上的比較，其中三個研究還有包括Bupropion分組. 我們還發現一個比較varenicline與安慰劑預防復發的研究。這六個研究涵蓋4924受試者， 2451使用varenicline。我們標識並納人一個有關cytisine(tabex)的研究。使用varenicline與安慰劑比較連續戒除12個月的勝算比為3.22(95 ％CI:2.43 – 4.27)。使用varenicline與Bupropion比較連續戒除12個月的勝算比為1.66(95 ％ CI:1.28 – 2.16)。varenicline主要的副作用是噁心，這大多是輕至中的程度,而且通常一段時間後就消退了。有兩個研究使用varenicline超過標準12週的治療，發現長期使用這個藥物其耐受性和效果良好. 而cytisine的研究發現，使用cytisine有更多的受試者比安慰劑在為期兩年的追蹤下不再吸煙，勝算比為1.77(95％CI:1.30 – 2.40) 。

作者結論

varenicline與無藥物協助比較增加長期成功戒菸的勝算大約三倍. 目前的試驗報告，使用varenicline戒菸的成功率比Bupropion多。varenicline作為防止復發的效果尚未清楚確立。varenicline主要的副作用是噁心，不過這大多是輕度至中度的程度,而且通常一段時間後就適應了。需要有獨立的試驗來研究varenicline與安慰劑的比較，以測試早期的調查結果。此外，還需要直接與尼古丁替代療法比較，並進一步與Bupropion比較，建立相對療效的研究. cytisine也可能增加戒菸的機會，但證據目前還未有定論。

翻譯人

本摘要由彰化基督教醫院李謙益翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

尼古丁感受體局部促動劑，包括varenicline和cytisine ，可以幫助人們停止吸煙. 治療旨在減少戒斷症狀與吸煙的滿足感。我們發現6個varenicline隨機對照試驗，包含近5000人參加。3個研究包含與Bupropion直接的比較。從這些數據中，varenicline與安慰劑比較增加大約3倍戒菸的勝算. 使用varenicline停止吸煙的人比使用Bupropion多，且較少嚴重副作用。varenicline主要的副作用是噁心，這大多是輕至中的程度,而且通常一段時間後就消退了。有極少數嚴重不良反應與治療有關. 有關cytisine的證據目前是有限的，目前對於它是否可以幫助戒菸並沒有一個確切的結論.