Combination of tocolytic agents for inhibiting preterm labour

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Joshua P Vogel,

    Corresponding author
    1. World Health Organization, UNDP/UNFPA/UNICEF/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction (HRP), Department of Reproductive Health and Research, Geneva, Switzerland
    • Joshua P Vogel, UNDP/UNFPA/UNICEF/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction (HRP), Department of Reproductive Health and Research, World Health Organization, Avenue Appia 20, Geneva, CH-1211, Switzerland. vogeljo@who.int. josh.vogel00@gmail.com.

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  • Juan Manuel Nardin,

    1. The University of Liverpool, C/o Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, UK
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  • Therese Dowswell,

    1. The University of Liverpool, Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, UK
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  • Helen M West,

    1. The University of Liverpool, Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, UK
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  • Olufemi T Oladapo

    1. World Health Organization, UNDP/UNFPA/UNICEF/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction (HRP), Department of Reproductive Health and Research, Geneva, Switzerland
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Abstract

Background

Preterm birth represents the single largest cause of mortality and morbidity for newborns and a major cause of morbidity for pregnant women. Tocolytic agents include a wide range of drugs that can inhibit labour to prolong pregnancy. This may gain time to allow the fetus to mature further before being born, permit antenatal corticosteroid administration for lung maturation, and allow time for intra-uterine transfer to a hospital with neonatal intensive care facilities. However, some tocolytic drugs are associated with severe side effects. Combinations of tocolytic drugs may be more effective over single tocolytic agents or no intervention, without adversely affecting the mother or neonate.

Objectives

To assess the effects on maternal, fetal and neonatal outcomes of any combination of tocolytic drugs for the treatment of preterm labour when compared with any other treatment, no treatment or placebo.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (31 January 2014) and reference lists of retrieved studies.

Selection criteria

We included randomised controlled trials comparing a combination of tocolytic agents, administered by any route or any dose, for inhibiting preterm labour versus any other treatment (including other combinations of tocolytics or single tocolytics), no intervention or placebo.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed study reports for eligibility, carried out data extraction and assessed risk of bias.

Main results

Eleven studies met our inclusion criteria. Two studies did not report any outcome data relevant to the review, so the results of the review are based on nine trials that contributed data. Primary outcomes were perinatal mortality, serious maternal or infant outcomes, adverse drug reactions, birth before 48 hours of trial entry, birth before 34 weeks' gestation and preterm neonates delivered without a full course of antenatal steroids completed 24 hours before birth. The quality of evidence in included trials was mixed; only three of the trials were placebo controlled.

The included trials examined seven different comparisons: intravenous (IV) ritodrine plus oral or IV magnesium (sulphate or gluconate) versus IV ritodrine alone (three trials, 231 women); IV ritodrine plus indomethacin suppositories versus IV ritodrine alone (one trial, 208 women); IV ritodrine plus vaginal progesterone versus IV ritodrine alone (one trial, 83 women); IV hexoprenaline sulphate plus IV magnesium hydrochloride versus IV hexoprenaline sulphate alone (one trial, 24 women); IV fenoterol plus oral naproxen versus IV fenoterol alone (one trial, 72 women); oral pentoxifylline plus IV magnesium sulphate plus IV fenoterol versus IV magnesium sulphate plus IV fenoterol (one trial, 125 women); and, IV terbutaline plus oral metoprolol versus IV terbutaline alone (one trial, 17 women). Few studies with small numbers of women were available for each comparison, hence very little data were pooled in meta-analysis. In all trials, not many of the primary outcomes were reported.

Three trials examined intravenous (IV) ritodrine plus IV or oral magnesium (sulphate or gluconate) compared with IV ritodrine alone. One study, with 41 women, reported more adverse drug reactions in the group receiving the combined tocolytics (risk ratio (RR) 7.79, 95% confidence interval (CI) 1.11 to 54.80). Two trials reported discontinuation of therapy due to severe side effects (results were not combined due to high statistical heterogeneity, I² = 83%); one trial reported increased severe side effects in the group receiving IV ritodrine alone (RR 7.79, 95% CI 1.11 to 54.80, 41 women); in the other trial there was no clear difference between groups (RR 0.23, 95% CI 0.03 to 1.97, 107 women). Other primary outcomes were not reported.

One trial assessed IV ritodrine plus indomethacin suppositories versus IV ritodrine alone. There were no significant differences between groups for perinatal mortality or serious neonatal morbidity. Results for other primary outcomes were not reported.

There were no significant differences between groups receiving IV ritodrine plus vaginal progesterone compared with IV ritodrine alone for most outcomes reported, although the latency period (time from recruitment to delivery) was increased in the group receiving the combination of tocolytics.

For other combinations of tocolytic agents, primary outcomes were rarely reported and for secondary outcomes results did not demonstrate differences between groups.

Authors' conclusions

It is unclear whether a combination of tocolytic drugs for preterm labour is more advantageous for women and/or newborns due to a lack of large, well-designed trials including the outcomes of interest. There are no trials of combination regimens using widely used tocolytic agents, such as calcium channel blockers (nifedipine) and/or oxytocin receptor antagonists (atosiban). Further trials are needed before specific conclusions on use of combination tocolytic therapy for preterm labour can be made.

Résumé scientifique

Combinaison de tocolytiques pour inhiber le travail prématuré

Contexte

La prématurité représente la principale cause de mortalité et de morbidité chez les nouveau-nés et une cause majeure de morbidité pour les femmes enceintes. Les tocolytiques comprennent une large gamme de médicaments qui peuvent inhiber le travail afin de prolonger la grossesse. Cela peut faire gagner du temps pour permettre une maturation supplémentaire du fœtus avant la naissance, l'administration prénatale de corticostéroïdes pour la maturation pulmonaire et laisser le temps pour le transfert intra-utérine dans un hôpital équipé d'installations de soins intensifs néonatals. Cependant, certains médicaments tocolytiques sont associés à des effets secondaires graves. Les combinaisons de tocolytiques peuvent être plus efficaces que des agents tocolytiques seuls ou l'absence d'intervention, sans nuire à la mère ou au nouveau-né.

Objectifs

Évaluer les effets sur les résultats maternels, fœtaux et néonatals de toute combinaison de médicaments tocolytiques dans le traitement du travail prématuré par rapport à tout autre traitement, l'absence de traitement ou un placebo.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais cliniques du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (31 janvier 2014) et dans les références bibliographiques des études trouvées.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés comparant une combinaison d'agents tocolytiques, administrés par n'importe quelle voie et dans n'importe quelle dose, dans l'inhibition du travail prématuré par rapport à tout autre traitement (y compris d'autres combinaisons de tocolytiques ou des tocolytiques seuls), l'absence d'intervention ou un placebo.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment évalué l'éligibilité des rapports d'études, extrait les données et évalué le risque de biais.

Résultats principaux

Onze études répondaient à nos critères d'inclusion. Deux de ces études ne rapportaient aucune donnée de résultat pertinente pour cette revue, de sorte que les résultats de celle-ci sont fondées sur les neuf essais ayant contribué des données. Les critères de jugement principaux étaient la mortalité périnatale, les résultats maternels ou infantiles graves, les réactions indésirables aux médicaments, la naissance avant 48 heures de l'entrée dans l'essai, la naissance avant 34 semaines de gestation et le nombre de nouveau-nés prématurés accouchés sans qu'un cycle complet de corticostéroïdes prénatals ait été terminé 24 heures avant la naissance. La qualité des preuves dans les essais inclus était mitigée ; seulement trois des essais étaient contrôlés contre placebo.

Les essais inclus examinaient sept comparaisons différentes : ritodrine intraveineuse (IV) associée au (sulfate ou gluconate de) magnésium par voie orale ou IV versus ritodrine IV seule (trois essais, 231 femmes) ; ritodrine IV associée à l'indométhacine en suppositoires versus ritodrine IV seule (un essai, 208 femmes) ; ritodrine IV associée à la progestérone vaginale versus ritodrine IV seule (un essai, 83 femmes) ; sulfate d'hexoprénaline IV associé au chlorhydrate de magnésium IV versus sulfate d'hexoprénaline IV seul (un essai, 24 femmes) ; fénotérol IV associé au naproxène oral versus fénotérol IV seul (un essai, 72 femmes) ; pentoxifylline orale associée au sulfate de magnésium IV et au fénotérol IV versus sulfate de magnésium IV associé au fénotérol IV (un essai, 125 femmes) ; et terbutaline IV associée au métoprolol oral versus terbutaline IV seule (un essai, 17 femmes). Peu d'études avec un petit nombre de femmes étaient disponibles pour chaque comparaison, donc très peu de données ont été regroupées dans la méta-analyse. Dans tous les essais, peu de critères principaux ont été signalés.

Trois essais examinaient la ritodrine intraveineuse (IV) associée au (sulfate ou gluconate de) magnésium IV ou oral par rapport à la ritodrine IV seule. Une étude, portant sur 41 femmes, a signalé davantage de réactions indésirables aux médicaments dans le groupe recevant des tocolytiques combinés (rapport de risque (RR) 7,79, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 1,11 à 54,80). Deux essais ont signalé l'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires graves (les résultats n'ont pas été combinés en raison d'une hétérogénéité statistique élevée, I² = 83 %) ; un essai rapportait une augmentation des effets secondaires graves dans le groupe recevant la ritodrine IV seule (RR 7,79, IC à 95 % de 1,11 à 54,80, 41 femmes) ; dans l'autre essai, il n'y avait pas de différence claire entre les groupes (RR 0,23, IC à 95 % de 0,03 à 1,97, 107 femmes). Les autres critères de jugement principaux n'étaient pas rapportés.

Un essai évaluait la ritodrine IV associée à l'indométacine en suppositoires par rapport à la ritodrine IV seule. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes dans la mortalité périnatale ou la morbidité néonatale grave. Les résultats pour les autres critères de jugement principaux n'étaient pas rapportés.

Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes recevant la ritodrine IV associée à la progestérone vaginale et la ritodrine IV seule pour la plupart des critères rapportés, bien que le temps de latence (délai entre le recrutement dans l'essai et l'accouchement) ait augmenté dans le groupe recevant la combinaison de tocolytiques.

Pour les autres combinaisons d'agents tocolytiques, les critères de jugement principaux étaient rarement rapportés et les résultats pour les critères secondaires n'ont pas démontré de différence entre les groupes.

Conclusions des auteurs

Il n'est pas clair si une combinaison de médicaments tocolytiques pour le travail prématuré est plus avantageuse pour les femmes et/ou les nouveau-nés en raison d'un manque d'essais bien conçus à grande échelle portant sur les résultats d'intérêt. Aucun essai ne portait sur des schémas thérapeutiques combinés avec des agents tocolytiques largement utilisés, tels que les bloqueurs des canaux calciques (nifédipine) et/ou les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (atosiban). D'autres essais sont nécessaires avant de pouvoir formuler des conclusions spécifiques sur l'utilisation d'un traitement tocolytique combiné dans le travail prématuré.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Combinations of tocolytic drugs for inhibiting preterm labour

Preterm birth (birth before 37 weeks) is the single largest cause of deaths and ill health for newborn babies and a major cause of complications for pregnant women. Tocolytic agents include a wide range of drugs that can slow or stop labour contractions so as to prolong pregnancy and potentially improve the health outcomes for the baby. Using a combination of two or more tocolytic drugs may improve the length of time the pregnancy is prolonged over using a single tocolytic drug or no intervention, without adversely affecting the mother or baby or worsening drug side effects.

This review examined the effects of any combination of tocolytic drugs for the treatment of preterm labour, compared with any other treatment, no treatment or placebo. The results of the review are based on data from nine randomised controlled trials that examined seven different drug comparisons.

Three trials examined the betamimetic drug ritodrine plus magnesium compared with ritodrine alone. The trials reported on adverse side effects, with inconsistency between the trials as to which treatment gave fewer severe side effects. Other outcomes were either not reported or not clearly different between treatment groups.

One trial looked at ritodrine plus indomethacin versus ritodrine alone. There were no clear differences between groups for serious newborn ill health. Results for other outcomes were not clearly different. There were no clear differences between groups receiving ritodrine plus progesterone compared with ritodrine alone for most outcomes reported, although the time between giving the drugs and the birth was increased in the group receiving the combination of tocolytics. For other combinations of tocolytic agents, results did not demonstrate differences between groups. There were no trials of combination regimens using widely used tocolytic agents, such as calcium channel blockers (nifedipine) and oxytocin receptor antagonists (atosiban).

Due to insufficient evidence, it is unclear if combination tocolytic regimens are more or less effective than using a single tocolytic drug, or if they have more adverse effects. Some widely used tocolytic drugs have not been examined in trials as part of combination regimens, so further research is needed.

Laički sažetak

Kombinacija tokolitičnih lijekova za sprječavanje prijevremenog poroda

Prijevremeni porod (porod prije 37. tjedna) najčešći je uzrok smrti ili obolijevanja novorođenčadi i glavni uzrok komplikacija u trudnica. Tokolitični lijekovi obuhvaćaju širok spektar preparata koji mogu usporiti ili zaustaviti trudove i tako produljiti trudnoću te potencijalno poboljšati ishod za zdravlje novorođenčeta. Primjena kombinacije dvaju ili više tokolitičnih lijekova može povećati vrijeme produljenja trudnoće više nego jedan lijek ili izostanak intervencije, a da ne djeluje negativno na majku ili dijete ili da pogorša neželjene popratna djelovanja lijekova.

Ovaj je Cochrane sustavni pregled istražio učinke svih kombinacija tokolitičnih lijekova u liječenju prijevremenog poroda u usporedbi s bilo kojim drugim postupkom, nikakvom terapijom ili placebom. Rezultati sustavnog pregleda temelje se na podatcima devet randomiziranih kontroliranih istraživanja koja su ispitala sedam različitih usporedbi lijekova.

Tri su istraživanja ispitala betamimetnični lijek ritodrin plus magnezij u usporedbi sa samim ritodrinom. Istraživanja su izvijestila o neželjenim popratnim pojavama, ali nejednako u odnosu na to koja su istraživanja uzrokovala manje takvih neželjenih učinaka. Ostali ishodi ili nisu navedeni ili nisu bili jasno različiti u različitim skupinama.

Jedan je pokus usporedio ritodrin plus indometacin i sami ritodrin. Nije bilo jasnije razlike među skupinama u ozbiljnom pobolu novorođenčadi. Ni razlike u drugim ishodima nisu bile jasne. Nije bilo razlike ni u većini ishoda između skupina koje su primale ritodrin i progesteron u usporedbi sa samim ritodrinom, iako je vrijeme između davanja lijekova i poroda bilo dulje u skupini koja je primila kombinaciju tokolitika. Ni druge kombinacije tokolitika nisu pokazale razlike među skupinama. Nije bilo istraživanja kombiniranih lijekova s najčešće rabljenim tokoliticima poput blokatora kalcijevih kanala (nifedipin) i antagonista oksitocinskih receptota (atosiban).

Zbog nedovoljno uvjerljivih dokaza nije jasno je li kombinacija tokolitičnih lijekova više ili manje učinkovita od pojedinačnih lijekova, ni imaju li oni više neželjenih popratnih pojava. Neki tokolitici koji se vrlo često primjenjuju nisu istraženi u kombinacijama, pa su u tom smislu potrebna dodatna istraživanja.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane ogranak.
Preveo: Matko Marušić

Résumé simplifié

Combinaisons de tocolytiques pour inhiber le travail prématuré

La prématurité (naissance avant 37 semaines) est la principale cause de décès et de mauvaise santé pour les nouveau-nés et une cause majeure de complications pour les femmes enceintes. Les agents tocolytiques comprennent une grande variété de médicaments qui peuvent ralentir ou arrêter les contractions du travail afin de prolonger la grossesse et potentiellement améliorer les résultats de santé pour le bébé. L'utilisation d'une combinaison de deux ou plusieurs médicaments tocolytiques peut améliorer la durée de prolongation de la grossesse par rapport à l'utilisation d'un tocolytique seul ou à l'absence d'intervention, sans nuire à la mère ou au bébé et sans aggraver les effets secondaires des médicaments.

Cette revue a examiné les effets de toute combinaison de médicaments tocolytiques dans le traitement du travail prématuré, par rapport à tout autre traitement, l'absence de traitement ou un placebo. Les résultats de la revue sont fondées sur des données provenant de neuf essais contrôlés randomisés qui ont examiné sept comparaisons de médicaments différentes.

Trois essais examinaient le médicament bêtamimétique ritodrine associée au magnésium par rapport à la ritodrine seule. Ces essais rapportaient des effets secondaires indésirables, mais n'étaient pas cohérents entre eux quant au traitement ayant occasionné moins d'effets secondaires. Les autres critères n'étaient pas signalés ou ne différaient pas clairement entre les groupes de traitement.

Un essai examinait la ritodrine associée à l'indométacine par rapport à la ritodrine seule. Aucune différence claire n'a été constatée entre les groupes en termes de graves problèmes de santé du nouveau-né. Les résultats pour les autres critères de jugement ne différaient pas clairement. Aucune différence claire n'a été observée entre les groupes recevant la ritodrine associée à la progestérone ou la ritodrine seule pour la plupart des critères rapportés, bien que le temps entre l'administration des médicaments et l'accouchement ait augmenté dans le groupe recevant la combinaison de tocolytiques. Pour les autres combinaisons d'agents tocolytiques, les résultats n'ont pas démontré de différence entre les groupes. Aucun essai ne portait sur des schémas thérapeutiques combinés avec des agents tocolytiques largement utilisés, tels que les bloqueurs des canaux calciques (nifédipine) et les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (atosiban).

Faute de preuves suffisantes, il est difficile de savoir si les régimes tocolytiques combinés sont plus ou moins efficaces que l'utilisation d'un seul médicament tocolytique, ou s'ils entraînent plus d'effets indésirables. Certains médicaments tocolytiques largement utilisés n'ayant pas été examinés dans des essais dans le cadre de régimes combinés, d'autres recherches sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

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