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Chemotherapy for second-stage Human African trypanosomiasis

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Authors


Abstract

Background

Human African trypanosomiasis, or sleeping sickness, is a painful and protracted disease affecting people in the poorest parts of Africa and is fatal without treatment. Few drugs are currently available for second-stage sleeping sickness, with considerable adverse events and variable efficacy.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of drugs for treating second-stage human African trypanosomiasis.

Search methods

We searched the Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register (May 2010), CENTRAL (The Cochrane Library Issue 3 2010) , MEDLINE (1966 to May 2010), EMBASE (1974 to May 2010), LILACS (1982 to May 2010 ), BIOSIS (1926-May 2010), mRCT (May 2010) and reference lists. We contacted researchers working in the field and organizations.

Selection criteria

Randomized and quasi-randomized controlled trials.

Data collection and analysis

Two authors (VL and AK) extracted data and assessed methodological quality; a third author (JS) acted as an arbitrator. Included trials only reported dichotomous outcomes, and we present these as risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (CI).

Main results

Nine trials with 2577 participants, all with Trypansoma brucei gambiense HAT, were included. Seven trials tested currently available drugs: melarsoprol, eflornithine, nifurtimox, alone or in combination; one trial tested pentamidine, and one trial assessed the addition of prednisolone to melarsoprol. Fixed 10-day regimens of melarsoprol were found to be as effective as those of 26 days, with similar numbers of adverse events. Melarsoprol monotherapy gave fewer relapses than pentamidine or nifurtimox, but resulted in more adverse events.

Later trials evaluate nifurtimox combined with eflornithine (NECT), showing this gives few relapses and is well tolerated. It also has practical advantages in reducing the burden on health personnel and patients, when compared to eflornithine monotherapy.

Authors' conclusions

Choice of therapy for second stage Gambiense HAT will continue to be determined by what is locally available, but eflornithine and NECT are likely to replace melarsoprol, with careful parasite resistance monitoring. We need research on reducing adverse effects of currently used drugs, testing different regimens, and experimental and clinical studies of new compounds, effective for both stages of the disease.

Resumen

Quimioterapia para la tripanosomiasis africana humana en estadio II

Antecedentes

La tripanosomiasis africana, o enfermedad del sueño, es una enfermedad dolorosa y prolongada que afecta a personas de las regiones más pobres de África y es mortal si no se trata. Existen pocos fármacos disponibles para la enfermedad del sueño en estadio II, y éstos provocan eventos adversos importantes y tienen una eficacia variable.

Objetivos

Evaluar la efectividad y la seguridad de los fármacos para tratar la tripanosomiasis africana en estadio II.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (mayo de 2010), CENTRAL (The Cochrane Library número 3, 2010), MEDLINE (1966 hasta mayo 2010), EMBASE (1974 hasta mayo 2010), LILACS (1982 hasta mayo 2010), BIOSIS (1926-mayo 2010), mRCT (mayo 2010) y en listas de referencias. Se estableció contacto con organismos e investigadores especializados en el tema.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores (VL y AK) extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica; un tercer autor (JS) intervino como árbitro. Los ensayos incluidos informaron solamente los resultados dicotómicos y éstos se exponen como cociente de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados principales

Se incluyeron nueve ensayos con 2577 participantes, todos con tripanosomiasis africana por Tripanosoma brucei gambiense. Siete ensayos investigaron los fármacos actualmente disponibles: melarsoprol, eflornitina, Nifurtimox, solos o combinados; un ensayo investigó la pentamidina, y otro ensayo evaluó la incorporación de prednisolona al melarsoprol. Los regímenes fijos de diez días con melarsoprol resultaron igualmente efectivos que los de 26 días, con cantidades similares de eventos adversos. La monoterapia de melarsoprol produjo menos recurrencias que la pentamidina o el Nifurtimox, aunque tuvo más eventos adversos.

Los ensayos posteriores evalúan el Nifurtimox combinado con eflornitina (NECT), lo que demuestra que provoca pocas recurrencias y es mejor tolerado. También presenta ventajas prácticas en la reducción de obligaciones por parte del personal sanitario y de los pacientes, en comparación con la monoterapia de eflornitina.

Conclusiones de los autores

La elección del tratamiento para la tripanosomiasis gambiense en estadio II todavía depende de la disponibilidad local, aunque la eflornitina y el tratamiento combinado de Nifurtimox y eflornitina (NECT, por sus siglas en inglés) probablemente reemplacen al melarsoprol, acompañado de una minuciosa monitorización de la resistencia parasitaria. Se necesitan investigaciones sobre la reducción de los efectos adversos de los fármacos actuales que investiguen diferentes regímenes, además de estudios clínicos y experimentales de nuevos compuestos para ambos estadios de la enfermedad.

Résumé scientifique

Chimiothérapie pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine de seconde phase

Contexte

La trypanosomiase humaine africaine, ou maladie du sommeil, est une maladie douloureuse et de longue durée qui affecte les habitants des régions les plus pauvres d'Afrique et qui peut être mortelle en l'absence de traitement. Peu de médicaments sont actuellement disponibles dans le traitement de la maladie du sommeil de seconde phase, et tous sont associés à des événements indésirables considérables et à une efficacité variable.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des médicaments dans le traitement de la trypanosomiase humaine africaine de seconde phase.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses (mai 2010), CENTRAL (Bibliothèque Cochrane numéro 3, 2010), MEDLINE (1966 à mai 2010), EMBASE (1974 à mai 2010), LILACS (1982 à mai 2010), BIOSIS (1926 à mai 2010) et mRCT (mai 2010), ainsi que les références bibliographiques. Nous avons contacté des chercheurs et des organisations travaillant dans ce domaine.

Critères de sélection

Les essais cliniques randomisés et quasi-randomisés.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs (VL et AK) ont extrait les données et évalué la qualité méthodologique ; un troisième auteur (JS) a joué le rôle d'arbitre. Les essais inclus rapportaient uniquement des résultats dichotomiques, que nous avons présentés sous forme de risque relatif (RR), avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Neuf essais portant sur 2 577 participants, tous atteints de THA à Trypanosoma gambiense, ont été inclus. Sept essais évaluaient les médicaments actuellement disponibles : mélarsoprol, éflornithine et nifurtimox, seuls ou combinés ; un essai examinait de la pentamidine et un essai évaluait l'ajout de prednisolone en plus du mélarsoprol. Les schémas thérapeutiques fixes de mélarsoprol pendant 10 jours s'avéraient aussi efficaces que les schémas de 26 jours, avec un nombre similaire d'événements indésirables. Le mélarsoprol en monothérapie était associé à moins de rechutes que la pentamidine ou le nifurtimox, mais à davantage d'événements indésirables.

Des essais plus récents évaluant une combinaison de nifurtimox et d'éflornithine (TCNE) montraient que ce traitement entraînait peu de rechutes et était bien toléré. Il présente également l'avantage pratique d'alléger le traitement pour le personnel de santé et les patients par rapport à l'éflornithine en monothérapie.

Conclusions des auteurs

Le choix du traitement dans le THA à Gambiense de seconde phase continuera de dépendre des options disponibles au niveau local, mais il se peut que l'éflornithine et le TCNE remplacent le mélarsoprol, sous étroite surveillance de la résistance du parasite. D'autres recherches sont nécessaires afin de réduire les effets indésirables des médicaments actuellement utilisés et d'évaluer différents schémas thérapeutiques, ainsi que des études expérimentales et cliniques portant sur de nouveaux composés efficaces dans les deux phases de la maladie.

Plain language summary

Chemotherapy of second-stage Human African trypanosomiasis

Human African trypanosomiasis (HAT), or sleeping sickness, is a painful and protracted disease transmitted through the bite of infected tsetse flies and it is found in rural parts of sub-Saharan Africa. Sleeping sickness has two clinical phases but this review focuses only on treatment of the second-stage, which is characterized by neurological changes and almost invariably fatal without treatment. There are only a few drugs currently available for second-stage sleeping sickness, all with considerable adverse events and variable efficacy.

The review includes nine trials with 2577 participants. Each trial reported different comparisons of the drugs currently available to treat second stage HAT (melarsoprol, eflornithine, nifurtimox) so no meta-analysis was possible.

Melarsoprol administration is intravenous and very painful, with many adverse reactions including a severe dysfunction of the brain, that can result in death. For this reason, trials were designed to evaluate shorter melarsoprol regimens. Giving melarsoprol for 10 days was found to be as effective as giving it for 26 days. Recently, nifurtimox and eflornithine combination therapy (NECT) was assessed. Few patients relapsed after NECT, which was generally well tolerated. It also has practical advantages: eflornithine has to be administered as a slow intravenous infusion thus requiring specialized health facilities and personnel, but nifurtimox is given orally. NECT uses less eflornithine doses and reduces the burden on health personnel and patients.

Considering that none of the current therapeutic options for HAT is optimal in terms of adverse events and ease of administration, it is essential that new anti-trypanosomal compounds are developed and tested in experimental and clinical studies. In the meantime, local availability of the drugs and the status of health facilities and personnel will dictate choice of treatment. It is envisioned that melarsoprol, with its high level of adverse events, will be phased out in favour of eflornithine and NECT. The development of parasite resistance to the drugs needs to be carefully monitored. Future research should also focus on the reduction of the adverse effects of currently used drugs and better diagnostic tests

Resumen en términos sencillos

Quimioterapia para la tripanosomiasis africana humana en estadio II

La tripanosomiasis africana, o enfermedad del sueño, es una enfermedad dolorosa y prolongada que se transmite por la picadura de moscas tsetsé infectadas, distribuida en zonas rurales de África subsahariana. La enfermedad del sueño tiene dos fases clínicas, pero la presente revisión se centra en el tratamiento del estadio II que se caracteriza por cambios neurológicos casi siempre fatales si no se tratan. Existen unos pocos fármacos disponibles para la enfermedad del sueño en estadio II, todos con eventos adversos importantes y eficacia variable.

Esta revisión incluye nueve ensayos con 2577 participantes. Cada ensayo informó diferentes comparaciones de los fármacos disponibles para tratar la tripanosomiasis africana en estadio II (melarsoprol, eflornitina, Nifurtimox), así que no fue posible realizar un metanálisis.

La administración de melarsoprol es intravenosa y causa mucho dolor, provoca muchas reacciones adversas incluida una disfunción cerebral grave que puede conducir a la muerte. Por este motivo, los ensayos se diseñaron para evaluar regímenes de melarsoprol más breves. Se halló que la administración de melarsoprol durante diez días era igual de efectiva que durante 26 días. Recientemente, se evaluó el Nifurtimox y la eflornitina como tratamiento combinado (NECT). Pocos pacientes tratados con NECT presentaron recurrencia y en general, fue bien tolerado. También presenta ventajas prácticas: la eflornitina se debe administrar como infusión intravenosa lenta, por lo tanto se necesitan clínicas y personal especializados, mientras que el Nifurtimox se administra por vía oral. El NECT emplea menos dosis de eflornitina y disminuye la responsabilidad por parte del personal sanitario y los pacientes.

Si se tiene en cuenta que ninguna de las opciones terapéuticas actuales para la tripanosomiasis africana resulta óptima en cuanto a los eventos adversos y la facilidad de administración, es fundamental que se elaboren y se prueben nuevos compuestos antitripanosómicos en el marco de estudios clínicos y experimentales. Mientras tanto, la elección del tratamiento dependerá de la disponibilidad local de fármacos y del estado de las clínicas y el personal sanitario. Se prevé que el melarsoprol, con el alto grado de eventos adversos asociado, será poco a poco reemplazado por la eflornitina y el NECT. Se debe realizar una monitorización cautelosa de la resistencia parasitaria a los fármacos. Las futuras investigaciones también deberán centrarse en la reducción de los efectos adversos de los fármacos actuales y en el desarrollo de mejores pruebas de diagnóstico

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Résumé simplifié

Chimiothérapie pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine de seconde phase

La trypanosomiase humaine africaine (THA), ou maladie du sommeil, est une maladie douloureuse et de longue durée transmise par la piqûre des mouches tsé-tsé infectées, qui est prévalente dans les zones rurales d'Afrique subsaharienne. La maladie du sommeil présente deux phases cliniques, mais cette revue examine uniquement le traitement de la seconde phase, qui se caractérise par des changements neurologiques et est presque toujours mortelle en l'absence de traitement. Peu de médicaments sont actuellement disponibles dans le traitement de la maladie du sommeil de seconde phase, et tous sont associés à des événements indésirables considérables et à une efficacité variable.

Cette revue inclut neuf essais portant sur 2 577 participants. Les essais examinaient différentes comparaisons de médicaments actuellement disponibles dans le traitement de la THA de seconde phase (mélarsoprol, éflornithine, nifurtimox), de sorte qu'aucune méta-analyse n'a pu être effectuée.

L'administration de mélarsoprol se fait par voie intraveineuse, est très douloureuse et entraîne de nombreuses réactions indésirables, notamment un dysfonctionnement grave du cerveau, qui sont potentiellement mortelles. C'est la raison pour laquelle les essais ont été conçus pour évaluer des schémas thérapeutiques de mélarsoprol de plus courte durée. L'administration de mélarsoprol pendant 10 jours s'avérait aussi efficace qu'une administration pendant 26 jours. Un traitement combinant du nifurtimox et de l'éflornithine (TCNE) a récemment été évalué. Peu de patients présentaient une rechute après le TCNE, qui était généralement bien toléré. Ce traitement présente également des avantages pratiques : l'éflornithine doit être administrée par perfusion intraveineuse lente, ce qui exige des établissements et du personnel spécialisés, tandis que le nifurtimox est administré par voie orale. Le TCNE utilise moins de doses d'éflornithine, ce qui permet d'alléger le traitement pour le personnel de santé et les patients.

Sachant qu'il n'existe actuellement aucune option thérapeutique optimale dans le traitement de la THA en termes d'événements indésirables et de facilité d'administration, il est essentiel que de nouveaux composés anti-trypanosomiques soient développés et testés dans le cadre d'études expérimentales et cliniques. En attendant cela, le choix du traitement devra reposer sur la disponibilité des médicaments, des établissements et du personnel de santé au niveau local. Le mélarsoprol, qui est associé à un taux élevé d'événements indésirables, devrait être progressivement retiré du marché au profit de l'éflornithine et du TCNE. Le développement d'une pharmacorésistance par les parasites doit être soigneusement surveillé. Les futures recherches devront également s'attacher à réduire les effets indésirables associés aux médicaments actuellement utilisés et à améliorer les examens de diagnostic.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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