Intervention Review

Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer

  1. Sara Balduzzi1,
  2. Stefania Mantarro2,
  3. Valentina Guarneri3,
  4. Ludovica Tagliabue4,
  5. Vanna Pistotti5,
  6. Lorenzo Moja6,*,
  7. Roberto D'Amico1

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 12 JUN 2014

Assessed as up-to-date: 17 JAN 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD006242.pub2


How to Cite

Balduzzi S, Mantarro S, Guarneri V, Tagliabue L, Pistotti V, Moja L, D'Amico R. Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD006242. DOI: 10.1002/14651858.CD006242.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Modena and Reggio Emilia, Italian Cochrane Centre, Department of Diagnostic, Clinical and Public Health Medicine, Modena, Italy

  2. 2

    University of Pisa, Department of Clinical and Experimental Medicine, Pisa, Italy

  3. 3

    University of Padova, Istituto Oncologico Veneto IRCCS, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, Padova, Italy

  4. 4

    San Luca Hospital, Auxologic Institute, Medical Staff Directory, Milan, Italy

  5. 5

    Italian Cochrane Centre and IRCCS Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, Italy

  6. 6

    University of Milan - IRCCS Galeazzi Orthopaedic Institute, Department of Biomedical Sciences for Health, Milan, Italy

*Lorenzo Moja, Department of Biomedical Sciences for Health, University of Milan - IRCCS Galeazzi Orthopaedic Institute, Via Pascal 36, Milan, 20133, Italy. lorenzo.moja@unimi.it.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 12 JUN 2014

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Abstract

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Background

Patients with breast cancer are classified as having cells that over-express the human epidermal growth factor receptor 2 (known as HER2-positive) or not (HER2-negative). Typically, patients with HER2-positive disease have a worse prognosis. Trastuzumab is a selective treatment that targets the HER2 pathway. The available evidence supporting trastuzumab regimens mostly relies upon surrogate endpoints and, although the efficacy results seem to support its use, other uncertainties have been raised about its net benefit in relation to transient cardiac toxicity and a long-term increased risk of metastasis to the central nervous system.

Objectives

To assess the evidence on the efficacy and safety of therapy with trastuzumab (overall) and in relation to the type of co-administered regimen and the line of treatment, i.e. first-line or beyond progression, in women with HER2-positive metastatic breast cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Breast Cancer Group's (CBCG) Specialised Register and used the search strategy developed by the CBCG to search for randomised controlled trials (RCTs) in CENTRAL (2013, Issue 1), MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) search portal and ClinicalTrials.gov (up to 17 January 2013).

Selection criteria

RCTs comparing the efficacy and safety of trastuzumab alone or in combination with chemotherapy, hormonal therapy or targeted agents in women with HER2-positive metastatic breast cancer.

Data collection and analysis

We collected data from published trials. We used hazard ratios (HRs) for time-to-event outcomes and risk ratio (RRs) for binary outcomes. Subgroup analyses included type of regimen (taxane-containing, anthracycline-containing, aromatase inhibitor-containing or other) and treatment line (first-line, beyond progression).

Main results

The review found seven trials, involving 1497 patients, which met the criteria to be included. The trials were generally of moderate methodological quality; two studies have not published their results on overall survival so the presence of selective outcome reporting bias cannot be ruled out. None of the studies used blinding to treatment allocation, though this is unlikely to have biased the results for overall survival. Studies varied in terms of co-administered regimen and in terms of treatment line. In four studies, trastuzumab was administered with a chemotherapy, such as a taxane-containing, anthracycline-containing or capecitabine-containing regimen. Two studies considered postmenopausal women and administered trastuzumab with hormone-blocking medications, such as an aromatase inhibitor. One study administered trastuzumab in addition to lapatinib. Five studies out of seven included women treated with trastuzumab administered until progression as first-line treatment and two studies considered trastuzumab beyond progression. The combined HRs for overall survival and progression-free survival favoured the trastuzumab-containing regimens (HR 0.82, 95% confidence interval (CI) 0.71 to 0.94, P = 0.004; and HR 0.61, 95% CI 0.54 to 0.70, P < 0.00001, respectively; moderate-quality evidence). Trastuzumab increased the risk of congestive heart failure (RR 3.49, 90% CI 1.88 to 6.47, P = 0.0009; moderate-quality evidence) and left ventricular ejection fraction (LVEF) decline (RR 2.65, 90% CI 1.48 to 4.74, P = 0.006). For haematological toxicities, such as neutropenic fever and anaemia, there was no clear evidence that risks differed between groups, while trastuzumab seemed to raise the risk of neutropenia. The overall survival improvement was maintained when considering patients treated as first-line or patients receiving taxane-based regimens. The progression-free survival improvement was maintained when considering patients receiving taxane-based regimens, and patients treated as first-line or subsequent lines. Few data were collected on central nervous system progression. Similarly, few studies reported on quality of life and treatment-related deaths.

Authors' conclusions

Trastuzumab improved overall survival and progression-free survival in HER2-positive women with metastatic breast cancer, but it also increased the risk of cardiac toxicities, such as congestive heart failure and LVEF decline. The available subgroup analyses are limited by the small number of studies. Studies that administered trastuzumab as first-line treatment, or along with a taxane-based regimen, improved mortality outcomes. The evidence to support the use of trastuzumab beyond progression is limited. The recruitment in three out of seven studies was stopped early and in three trials more than 50% of patients in the control groups were permitted to switch to the trastuzumab arms at progression, making it more difficult to understand the real net benefit of trastuzumab.

Trastuzumab is generally used for women with HER2-positive early breast cancer in clinical practice, while women enrolled in most of the trials in the metastatic setting were naive to trastuzumab. The effectiveness of trastuzumab for women relapsing after adjuvant trastuzumab is therefore still an open issue, although it is likely that the majority are being offered it again.

 

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Efficacy and safety of trastuzumab in metastatic breast cancer

Tumours characterised by the presence of the HER2 protein are found in about one in five women with metastatic breast cancer. These tend to be more aggressive and the prognosis and choice of treatment are affected. Trastuzumab (Herceptin®) is a targeted biological drug (a monoclonal antibody) that attaches to the HER2 protein, blocking the growth of malignant cells.

We included seven trials with 1497 women who had HER2-positive metastatic breast cancer in this review. They were assigned by chance to receive trastuzumab with or without chemotherapy (taxane, anthracycline or capecitabine in four studies), hormonal therapy (aromatase inhibitors including letrozole or anastrozole in two studies) or targeted therapy (lapatinib in one study). Women treated with trastuzumab were followed up until disease progression in five studies and beyond disease progression in two studies. The length of trastuzumab administration varied between 8.7 and 30 months, and follow-up averaged two years after starting trastuzumab.

All studies found that trastuzumab extends time to disease progression, with gains varying between two and 11 months, and in five studies it extended time to death by between five and eight months. However, some patients develop severe heart toxicity (congestive heart failure) during treatment. While trastuzumab reduces breast cancer mortality by one-fifth, the risk of heart toxicity is between three and four times more likely. If 1000 women were given standard therapy alone (with no trastuzumab) about 300 would survive and 10 would have heart toxicities. With the addition of trastuzumab to this treatment, an additional 73 would have their lives prolonged, and an additional 25 would have severe heart toxicity. Omitting the anthracycline-trastuzumab arms (which would not be regarded as standard of care) 21 patients would have severe heart toxicity (11 more than the chemotherapy alone group). These heart toxicities are often reversible if the treatment is stopped once heart disease is discovered. Women with advanced disease might choose to accept this risk. On balance, this review shows that with trastuzumab the time to disease progression and survival benefits outweigh the risk of heart harm.

Trastuzumab does not increase the risk of haematological toxicities, such as neutropenic fever and anaemia; however, it seems to raise the risk of neutropenia. There were insufficient data on the impact of trastuzumab on quality of life, treatment-related deaths and brain metastases to reach a conclusion for these outcomes.

We rated the overall quality of the evidence as moderate, with the main weaknesses being the fact that all studies included were open-label (not blinded), which may have affected the outcome assessments for time to disease progression and toxicities, and that two studies have not published their results for mortality. Furthermore, the recruitment in three out of seven studies was stopped early and in three trials more than 50% of patients in the control groups were permitted to switch to the trastuzumab arms at disease progression, making it more difficult to understand the real net benefit of trastuzumab on mortality. The evidence to support the use of trastuzumab beyond disease progression is limited.

It is important to highlight that, although trastuzumab is used for women with HER2-positive early breast cancer, the women enrolled in these metastatic trials were not previously treated with trastuzumab. The effectiveness of trastuzumab for women relapsing after adjuvant trastuzumab is still an open issue, although it is likely that it is offered to the majority of them.

 

Résumé scientifique

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Schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab pour le cancer du sein métastatique

Contexte

Les patientes atteintes de cancer du sein sont classées selon qu'elles aient des cellules surexprimant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-positive) ou non (HER2-négative). Généralement, les patientes atteintes de maladie HER2-positive ont un plus mauvais pronostic. Le trastuzumab est un traitement sélectif qui cible la voie HER2. Les preuves disponibles étayant des schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab reposent principalement sur les critères de substitution et, bien que les résultats sur l'efficacité semblent étayer son utilisation, d'autres incertitudes ont été soulevées quant à son bénéfice net par rapport à la toxicité cardiaque transitoire et un risque accru à long terme de métastases du système nerveux central.

Objectifs

Évaluer les preuves sur l'efficacité et l'innocuité du traitement par le trastuzumab (globalement) et en fonction du type de schéma co-administré et de la ligne de traitement, soit de première ligne ou au-delà de la progression, chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif métastatique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le cancer du sein et utilisé la stratégie de recherche développée par ce groupe pour rechercher des essais contrôlés randomisés (ECR) dans CENTRAL (2013, numéro 1), MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, le portail de recherche du système international d'enregistrement des essais cliniques (ICTRP) de l'OMS et ClinicalTrials.gov (jusqu'au 17 janvier 2013).

Critères de sélection

ECR comparant l'efficacité et l'innocuité du trastuzumab seul ou en association avec la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou des agents ciblés chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif métastatique.

Recueil et analyse des données

Nous avons recueilli les données des essais publiés. Nous avons utilisé les rapports des risques instantanés (hazard ratio ou HR) pour les critères du délai jusqu'à l'évènement et le risque relatif (RR) pour les résultats binaires. Les analyses en sous-groupes incluaient le type de schéma thérapeutique (contenant des taxanes, des anthracyclines, des inhibiteurs de l'aromatase ou autre) et la ligne de traitement (de première ligne, au-delà de la progression).

Résultats Principaux

La revue a trouvé sept essais, impliquant 1 497 patientes, qui remplissaient les critères d'inclusion. Les essais étaient généralement de qualité méthodologique modérée ; deux études n'ont pas publié leurs résultats sur la survie globale, de sorte que la présence de biais de notification sélective de résultats ne peut pas être exclue. Aucune des études n'utilisait la mise en aveugle à l'assignation du traitement, bien que cela ait peu de chances d'avoir faussé les résultats pour la survie globale. Les études variaient en termes de schéma co-administré et de ligne de traitement. Dans quatre études, le trastuzumab était administré avec une chimiothérapie, telle qu'un schéma contenant des taxanes, des anthracyclines ou de la capécitabine. Deux études examinaient les femmes ménopausées et administraient du trastuzumab avec des médicaments bloqueurs d'hormones, tels qu'un inhibiteur de l'aromatase. Une étude administrait du trastuzumab en plus de lapatinib. Cinq études sur sept incluaient des femmes traitées avec du trastuzumab administré jusqu'à progression comme traitement de première ligne et deux études examinaient le trastuzumab au-delà de la progression. Les HR combinés pour la survie globale et la survie sans progression étaient en faveur des schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab (HR 0,82, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,71 à 0,94, P = 0,004 ; et HR 0,61, IC à 95 % 0,54 à 0,70, P < 0,00001, respectivement ; preuves de qualité modérée). Le trastuzumab a augmenté le risque d'insuffisance cardiaque congestive (RR 3,49, IC à 90 % 1,88 à 6,47, P = 0,0009 ; preuves de qualité modérée) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (RR 2,65, IC à 90 % 1,48 à 4,74, P = 0,006). Pour les toxicités hématologiques, telles que la neutropénie fébrile ou l'anémie, il n'y avait pas de preuve claire que les risques différaient entre les groupes, alors que le trastuzumab semblait augmenter le risque de neutropénie. L'amélioration de la survie globale a été maintenue en prenant en compte les patientes traitées de première intention ou les patientes recevant des schémas à base de taxanes. L'amélioration de la survie sans progression a été maintenue en prenant en compte les patientes recevant des schémas à base de taxanes ainsi que les les patientes traitées de première intention ou les lignes de traitement subséquents. Peu de données ont été recueillies sur la progression dans le système nerveux central. De même, peu d'études avaient rendu compte de la qualité de vie et des décès liés au traitement.

Conclusions des auteurs

Le trastuzumab a amélioré la survie globale et la survie sans progression chez les femmes HER2-positives atteintes d'un cancer du sein métastatique, mais il a également accru le risque de toxicités cardiaques, telles que l'insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la FEVG. Les analyses en sous-groupes disponibles sont limitées par le petit nombre d'études. Les études ayant administré le trastuzumab comme traitement de première ligne, ou en association avec un schéma thérapeutique à base de taxanes, ont observé une amélioration des critères de jugement de la mortalité. Les preuves favorables à l'utilisation du trastuzumab au-delà de la progression sont limitées. Dans trois des sept études, le recrutement a été arrêté prématurément, et dans trois essais, plus de 50 % des patientes dans les groupes témoins ont été autorisées à passer dans les groupes sous trastuzumab à la progression, ce qui rend le véritable bénéfice net de trastuzumab plus difficile à comprendre.

Dans la pratique clinique, le trastuzumab est généralement utilisé chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce, tandis que les femmes recrutées dans la plupart des essais dans le contexte métastatique n'avaient jamais été traitées par le trastuzumab. Ainsi, l'efficacité du trastuzumab pour les patientes récidivant après un traitement adjuvant au trastuzumab reste une question ouverte, bien qu'il soit probable que la majorité d'entre elles se le voient re-proposer.

 

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Schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab pour le cancer du sein métastatique

Efficacité et innocuité du trastuzumab dans le cancer du sein métastatique

Les tumeurs qui se caractérisent par la présence de protéines HER2 sont observées chez environ une sur cinq patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Celles-ci ont tendance à être plus agressives et le pronostic et le choix du traitement en sont affectés. Le trastuzumab (Herceptin®) est un médicament biologique ciblé (un anticorps monoclonal) qui s'attache à la protéine HER2, bloquant la croissance des cellules malignes.

Nous avons inclus dans cette revue sept essais totalisant 1 497 femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif métastatique. Les patientes ont été assignées au hasard pour recevoir du trastuzumab avec ou sans chimiothérapie (taxanes, anthracyclines ou capécitabine dans quatre études), un traitement hormonal (inhibiteurs de l'aromatase y compris létrozole ou anastrozole dans deux études) ou un traitement ciblé (lapatinib dans une étude). Les femmes traitées avec du trastuzumab ont été suivies jusqu'à la progression de la maladie dans cinq études et au-delà de la progression de la maladie dans deux études. La durée d'administration du trastuzumab variait entre 8,7 et 30 mois, et le suivi moyen était de deux ans après le début du trastuzumab.

Toutes les études ont trouvé que le trastuzumab prolongeait le délai jusqu'à progression de la maladie, avec des bénéfices variables entre deux et 11 mois, et dans cinq études, il a prolongé le délai jusqu'au décès par entre cinq et huit mois. Cependant, certaines patientes développent une toxicité cardiaque grave (insuffisance cardiaque congestive) pendant le traitement. Tandis que le trastuzumab réduit la mortalité par cancer du sein par un cinquième, le risque de toxicité cardiaque est entre trois et quatre fois plus probable. Si 1 000 femmes recevaient un traitement standard seul (sans trastuzumab), environ 300 survivraient et 10 souffriraient de toxicités cardiaques. Avec l'ajout de trastuzumab à ce traitement, 73 patientes de plus prolongeraient leur vie, et 25 de plus souffriraient de toxicité cardiaque grave. En ne tenant pas compte des groupes sous anthracyclines-trastuzumab (qui ne serait pas considéré comme le traitement standard), 21 patientes souffriraient de toxicité cardiaque grave (11 de plus que dans le groupe de chimiothérapie seule). Ces toxicités cardiaques sont souvent réversibles si le traitement est arrêté une fois la cardiopathie découverte. Les femmes atteintes d'une maladie avancée pourraient choisir d'accepter ce risque. Dans l'ensemble, cette revue montre qu'avec le trastuzumab, le délai jusqu'à progression de la maladie et les effets bénéfiques sur la survie compensent le risque de problèmes cardiaques.

Le trastuzumab n'augmente pas le risque de toxicités hématologiques, telles que la neutropénie fébrile ou l'anémie ; cependant, il semble augmenter le risque de neutropénie. Il n'y avait pas suffisamment de données sur l'impact du trastuzumab sur la qualité de vie, les décès liés au traitement et les métastases cérébrales pour tirer une conclusion pour ces critères de jugement.

Nous avons évalué la qualité globale des preuves comme modérée, les principales faiblesses étant le fait que toutes les études incluses étaient ouvertes (pas en aveugle), ce qui peut avoir affecté l'évaluation des résultats pour le délai jusqu'à progression de la maladie et la toxicité, et que deux études n'ont pas publié leurs résultats pour la mortalité. En outre, dans trois des sept études le recrutement a été arrêté prématurément et dans trois essais, plus de 50 % des patientes dans les groupes témoins ont été autorisées à passer dans les groupes sous trastuzumab à la progression de la maladie, ce qui rend plus difficile à comprendre le bénéfice net réel du trastuzumab sur la mortalité. Les preuves favorables à l'utilisation du trastuzumab au-delà de la progression de la maladie sont limitées.

Il est important de souligner que, bien que le trastuzumab soit utilisé chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce, les femmes incluses dans ces essais métastatiques n'avaient pas été préalablement traitées avec le trastuzumab. L'efficacité du trastuzumab pour les patientes récidivant après l'ajout du trastuzumab est encore une question ouverte, bien qu'il soit probable que la majorité d'entre elles se le voient proposer.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 27th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

 

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Učinkovitost i sigurnost trastuzumaba (Herceptina) za metastatski karcinom dojke

Učinkovitost i sigurnost trastuzumaba (Herceptina) za metastatski karcinom dojke

Jedna od pet žena s metastatskim karcinomom dojke ima tumori obilježen prisutnošću HER2 proteina. Takvi karcinomi obično su agresivniji, što utječe na prognozu i izbor terapije. Trastuzumab (Herceptin) je ciljani biološki lijek (monoklonsko protutijelo) koji se veže za HER2 protein i blokira rast malignih stanica.

U ovaj Cochrane sustavni pregled uključeno je 7 kliničkih istraživanja s 1497 žena koje su imale karcinom dojke pozitivan na HER2. Ispitanice su nasumično podijeljene u skupinu koja je primala trastuzumab s ili bez kemoteraije (taksan, antraciklin ili kapecitabin u četiri studije), hormonske terapije (inhibitori aromataze uključujući letrozol ili anastrozol u dvije studije) ili ciljane terapije (lapatinib u jednoj studiji). Žene liječene trastuzumbom praćene su do progresije bolesti u pet studija, a nakon progresije bolesti u dvije studije. Duljina davanja trastuzumaba varirala je od 8,7 do 30 mjeseci, a duljina praćenja prosječno je iznosila dvije godine nakon početka uzimanja trastuzumaba.

Sve su studije pronašle da trastuzumab produljuje vrijeme do progresije bolesti, s dobitkom vremena koji se razlikovao od 2 do 11 mjeseci, a u pet studija je produljio vrijeme do smrti između 5 i 8 mjeseci. Međutim, neke su pacijentice razvile tešku bolest srca (kongestivno zatajenje srca) tijekom liječenja. Iako trastuzumab smanjuje smrtnost od karcinoma dojke za jednu petinu, rizik od srčane bolesti je povećan između 3 i 4 puta. Ako 1000 žena dobiju samo standardnu terapiju (bez trastuzumaba) otprilike 300 bi ih preživjelo, a 10 bi razvilo bolest srca. Ako se trastuzumab doda toj terapiji, produljio bi život kod dodatnih 73 žena, a dodatnih 25 žena razvilo bi tešku bolest srca. Ako se iz terapije izuzme antraciklin-trastuzumab (što se ne smatra uobičajenom skrbi), 21 pacijentica bi razvila tešku bolest srca (11 više nego sa samom kemoterapijom). Te štetne posljedice za srce često nestanu ako se terapija zaustavi nakon što se otkrije bolest srca. Žene s uznapredovalom bolesti mogu izabrati da će prihvatiti taj rizik. Kad se razmotre svi dokazi, ovaj sustavni pregled pokazuje da liječenje trastuzumabom omogućuje dulje vrijeme do napredovanja bolesti i pozitivan učinak na preživljenje, što nadmašuje rizik od srčanih nuspojava.

Trastuzumab ne povećava broj krvnih poremećaja kao što su neutropenijska groznica i anemija, ali čini se da povećava rizik od neutropenije. Nije pronađeno dovoljno podataka u literaturi da bi se mogao procijeniti učinak trastuzumaba na kvalitetu života te smrti i moždane metastaze povezane s tom terapijom.

Ukupna kvaliteta dokaza ocijenjena je kao osrednja. Glavni je problem što nijedna od studija nije bila zasljepljena, odnosno pacijentice su znale koju terapiju primaju, što je moglo utjecati na procjenu ishoda za vrijeme do napredovanja bolesti i neželjene učinke. Dvije studije nisu objavile podatke o smrtnosti. Nadalje, uključivanje pacijentica u 3 od 7 studija zaustavljeno je ranije nego što je bilo predviđeno, a u trima studijama je više od 50% pacijentica moglo promijeniti grupu i prijeći u skupinu koja je primala trastuzumab ako bi došlo do pogoršanja bolesti, zbog čega je teško dobro procijeniti učinak terapije na smrtnost u takvim slučajevima. Dokazi za procjenu učinka trastuzumaba nakon napredovanja bolesti ograničeni su.

Iako se trastuzumab koristi za liječenje žena s HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke, važno je naglasiti da žene uključene u ova istraživanja o metastatskom karcinomu dojke ranije nisu bila liječena trastuzumabom. Učinkovitost trastuzumaba kod koji se javi relaps nakon što ih se adjuvantno liječi trastuzumabom još uvijek je upitna, iako je vjerojatno da se takvo liječenje nudi većini takvih pacijentica.

Bilješke prijevoda

Prevoditelj: Croatian Branch of the Italian Cochrane Centre