Intervention Review

Trastuzumab containing regimens for early breast cancer

  1. Lorenzo Moja1,*,
  2. Ludovica Tagliabue2,
  3. Sara Balduzzi3,
  4. Elena Parmelli4,
  5. Vanna Pistotti5,
  6. Valentina Guarneri4,
  7. Roberto D'Amico3

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 18 APR 2012

Assessed as up-to-date: 1 FEB 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD006243.pub2

How to Cite

Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V, D'Amico R. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD006243. DOI: 10.1002/14651858.CD006243.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Milan, Department of Public Health, Microbiology and Virology, Milan, Italy

  2. 2

    University of Milan, School of Specialization in Hygiene and Preventive Medicine, Milan, Italy

  3. 3

    University of Modena and Reggio Emilia, Statistics Unit, Department of Oncology, Hematology and Respiratory Diseases, Modena, Italy

  4. 4

    University of Modena and Reggio Emilia, Department of Oncology, Hematology and Respiratory Diseases, Modena, Italy

  5. 5

    Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Italian Cochrane Centre, Milan, Italy

*Lorenzo Moja, Department of Public Health, Microbiology and Virology, University of Milan, Via Pascal 36, Milan, 20133, Italy. moja@marionegri.it.

Publication History

  1. Publication Status: New, comment added to review
  2. Published Online: 18 APR 2012

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Abstract

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Background

Approximately one-fifth of women who develop early breast cancer have HER2-positive tumours, which if untreated, have a worse prognosis than HER2-negative tumours. Trastuzumab is a selective treatment targeting the HER2 pathway. Although the results on efficacy seem to support its use, there are potential cardiac toxicities which need to be considered, especially for women at lower risk of recurrence, or those at increased cardiovascular risk.

Objectives

To assess the evidence on the efficacy and safety of therapy with trastuzumab, overall and in relation to its duration, concurrent or sequential administration with the standard chemotherapy regimen in patients with HER2-positive early breast cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Breast Cancer Group's (CBCGs) Specialised Trials Register, and used the search strategy developed by the CBCG to search for randomised controlled trials (RCTs) in CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, TOXNET, and the WHO ICTRP search portal (up to February 2010).

Selection criteria

RCTs comparing the efficacy and safety of trastuzumab alone, or in combination with chemotherapy, or no treatment, or standard chemotherapy alone, in women with HER2-positive early breast cancer including women with locally advanced breast cancer.

Data collection and analysis

We collected data from published and unpublished trials. We used hazard ratios (HRs) for time-to-event outcomes and risk ratio (RRs) for binary outcomes. Subgroup analyses included duration (less or greater than six months) and concurrent or sequential trastuzumab administration.

Main results

We included eight studies involving 11,991 patients. The combined HRs for overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) significantly favoured the trastuzumab-containing regimens (HR 0.66; 95% confidence interval (CI) 0.57 to 0.77, P < 0.00001; and HR 0.60; 95% CI 0.50 to 0.71, P < 0.00001, respectively). Trastuzumab significantly increased the risk of congestive heart failure (CHF: RR 5.11; 90% CI 3.00 to 8.72, P < 0.00001); and left ventricular ejection fraction decline (LVEF: RR 1.83; 90% CI 1.36 to 2.47, P = 0.0008). For haematological toxicities, risks did not differ. The two small trials that administered trastuzumab for less than six months did not differ in efficacy from longer studies, but found fewer cardiac toxicities. Studies with concurrent administration gave similar efficacy and toxicity results to sequential studies. 

Authors' conclusions

Trastuzumab significantly improves OS and DFS in HER2-positive women with early and locally advanced breast cancer, although it also significantly increases the risk of CHF and LVEF decline. The available subgroup analyses are limited by the small number of studies. Studies that administered trastuzumab concurrently or sequentially did not differ significantly in efficacy. Shorter duration of therapy may reduce cardiotoxicity and maintain efficacy, however there is insufficient evidence at present to conclude this due to small numbers of patients in these trials.

 

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Efficacy and safety of trastuzumab in early breast cancer

Patients with early breast cancer may have HER2-positive or -negative tumours. HER2-positive cancers tend to be more aggressive. Knowing whether a cancer has high levels of the HER2 protein (about one in five breast cancers) influences the choice of treatment. Trastuzumab (brand name Herceptin) is a drug specifically available for these patients. The aim of the cancer treatment is to eliminate micrometastases at an early stage (i.e. adjuvant) so that more women survive without recurrence of the disease.

The review includes eight trials that involved 11,991 women with HER2-positive operable breast cancer who were assigned by chance to receive trastuzumab or not. Trastuzumab is always paired with a standard chemotherapy as starting treatment but it can also be continued alone or with hormone-blocking medications, such as an aromatase inhibitor or tamoxifen. Women were followed by clinicians for several years (three on average). The review found that trastuzumab significantly reduced recurrence and mortality. Some patients in treatment develop severe heart toxicity (i.e. congestive heart failure (CHF)). Breast cancer mortality is reduced by one-third but the risk of heart toxicity is five times more likely for women receiving trastuzumab than women receiving standard therapy alone. If 1000 women were given standard therapy alone (with no trastuzumab) then about 900 would survive and five would have experienced heart toxicities. If 1000 women were treated with standard chemotherapy and trastuzumab for one year, about 933 would survive (33 more women will have their lives prolonged), about 740 would be free of disease recurrence (95 more women will not experience the disease return), and 26 would have serious heart toxicity (21 more than the chemotherapy alone group) due to the drug. These heart toxicities are often reversible if the treatment is stopped straight away.

Longer treatment (one year) might involve a greater risk of severe heart toxicities than shorter treatment (six months or less), although these results are based on only two studies and few patients. In women at higher risk of recurrence and with no signs of a weak heart, trastuzumab offers far more benefits than risks. The balance of risks to benefits in patients at lower risk of recurrence (e.g. a small rather than a large tumour) must be carefully evaluated. The oncologist should share the decision with the patient concerning whether and how to start the treatment.

 

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Schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab pour le cancer du sein au stade précoce

Contexte

Environ un cinquième des femmes qui développent un cancer du sein au stade précoce ont des tumeurs HER2-positives qui, si elles ne sont pas traitées, ont un plus mauvais pronostic que les tumeurs HER2-négatives. Le trastuzumab est un traitement sélectif ciblant la voie du HER2. Bien que les résultats d'efficacité semblent étayer son utilisation, il faut prendre en compte les toxicités cardiaques potentielles, en particulier pour les femmes à faible risque de récidive ou celles à risque cardiovasculaire accru.

Objectifs

Évaluer les données disponibles sur l'efficacité et l'innocuité de la thérapie avec administration concomitante ou séquentielle de trastuzumab, globalement et en fonction de sa durée, en comparaison avec la chimiothérapie standard chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif de stade précoce.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le cancer du sein (CBCG) et nous avons utilisé la stratégie de recherche développée par le CBCG pour trouver des essais contrôlés randomisés (ECR) dans CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, TOXNET et le portail de recherche ICTRP de l'OMS (jusqu'à février 2010).

Critères de sélection

Des ECR comparant l'efficacité et l'innocuité du trastuzumab, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie, à l'absence de traitement ou à la seule chimiothérapie standard, chez des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif de stade précoce, y compris des femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé.

Recueil et analyse des données

Nous avons recueilli des données provenant d'essais publiés et non publiés. Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour les critères de délai jusqu'à l'évènement et le risque relatif (RR) pour les critères binaires. Les analyses en sous-groupes portaient sur l'administration concomitante ou séquentielle de trastuzumab et sur la durée (inférieure ou supérieure à six mois) de celle-ci.

Résultats Principaux

Nous avons inclus huit études portant au total sur 11 991 patientes. Les HR combinés pour la survie globale (SG) et la survie sans maladie (SSM) penchaient significativement en faveur des schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab (respectivement : [HR 0,66 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,57 à 0,77 ; P <0,00001] et [HR 0,60 ; IC à 95 % 0,50 à 0,71 ; P <0,00001]). Le trastuzumab avait accru de façon significative le risque d'insuffisance cardiaque congestive (ICC : RR 5,11 ; IC à 90 % 3,00 à 8,72 ; P < 0,00001) et la baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG : RR 1,83 ; IC à 90 % 1,36 à 2,47 ; P = 0,0008). Pour ce qui est des toxicités hématologiques, les risques ne différaient pas. Les deux petits essais ayant administré du trastuzumab pendant moins de six mois étaient similaires aux études plus longues du point de vue de l'efficacité, mais avaient constaté moins de cas de toxicité cardiaque. Les études portant sur l'administration concomitante avaient abouti à des résultats d'efficacité et de toxicité similaires à ceux des études séquentielles.

Conclusions des auteurs

Le trastuzumab améliore de manière significative la SG et la SSM chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif de stade précoce ou localement avancé, bien qu'il accroisse aussi considérablement le risque d'ICC et la baisse de la FEVG. Les analyses en sous-groupes disponibles sont limitées par le petit nombre d'études. Il n'y avait pas de différence d'efficacité significative entre les études ayant administré le trastuzumab concomitamment ou séquentiellement. Un traitement de plus courte durée est susceptible de réduire la cardiotoxicité tout en préservant l'efficacité, mais on ne dispose pas actuellement de preuves conclusives en raison du petit nombre de patientes dans ces essais.

 

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Schémas thérapeutiques incluant du trastuzumab pour le cancer du sein au stade précoce

Efficacité et innocuité du trastuzumab dans le cancer du sein au stade précoce

Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, les tumeurs peuvent être HER2-positives ou -négatives. Les cancers HER2-positifs ont tendance à être plus agressifs. Le fait de savoir si un cancer a un niveau élevé de protéine HER2 (environ un cancer du sein sur cinq) influe sur le choix du traitement. Le trastuzumab (commercialisé sous le nom d'Herceptin) est un médicament proposé spécifiquement à ces patients. L'objectif du traitement du cancer est d'éliminer les micrométastases à un stade précoce (c.-à-d. adjuvant) afin que davantage de femmes survivent sans récidive de la maladie.

La revue comprend huit essais ayant impliqué un total de 11 991 femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif opérable, et affectées au hasard à la prise ou à la non-prise de trastuzumab. En début de traitement le trastuzumab est toujours associé à une chimiothérapie standard, mais il peut également continuer à être pris seul ou conjointement à un bloqueur d'hormones, comme un inhibiteur de l'aromatase ou le tamoxifène. Des femmes ont été suivies par des cliniciens pendant plusieurs années (trois en moyenne). La revue a mis en lumière que le trastuzumab réduisait considérablement la récidive et la mortalité. Chez certains patients le traitement produit une grave toxicité cardiaque (c.-à-d. une insuffisance cardiaque congestive (ICC)). La mortalité par cancer du sein est réduite d'un tiers, mais le risque de toxicité cardiaque est cinq fois plus important chez les femmes recevant du trastuzumab que chez les femmes ne bénéficiant que d'un traitement standard. Si 1 000 femmes étaient traitées uniquement de manière standard (sans trastuzumab), environ 900 survivraient et cinq feraient face à des toxicités cardiaques. Si 1 000 femmes étaient traitées par chimiothérapie standard et trastuzumab pendant un an, environ 933 survivraient (33 femmes de plus verraient leur vie prolongée), chez environ 740 il n'y aurait pas récidive de la maladie (95 femmes supplémentaires ne subiraient pas de résurgence de la maladie) et 26 souffriraient de toxicité cardiaque grave à cause du médicament (21 de plus que dans le groupe à chimiothérapie seule). Si le traitement est arrêté immédiatement, ces toxicités cardiaques sont souvent réversibles.

Un traitement plus long (un an) pourrait impliquer un plus grand risque de toxicité cardiaque grave qu'un traitement plus court (six mois ou moins), bien que ces résultats ne soient basés que sur deux études qui ne totalisent que peu de patients. Chez les femmes à risque élevé de récidive et ne présentant pas de signe de faiblesse cardiaque, les avantages du trastuzumab l'emportent de beaucoup sur les risques. Lorsque la probabilité de récidive est faible (par ex. dans le cas d'une petite tumeur), il convient de soigneusement évaluer le rapport risque-bénéfice. Pour décider si et comment commencer le traitement, l'oncologue devra se concerter avec le patient.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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早期乳癌的含Trastuzumab治療法

背景

約有1/5發展出早期癌症的婦女是HER2-陽性乳癌,其若未治療,會有比HER2-陰性乳癌更糟的預後。在標的為HER2途徑的治療中可選擇Trastuzumab。雖然療效上的結果似乎支持它的效用,仍需考慮潛在的心臟毒性,特別是復發風險較低的婦女,或是心血管風險增加的婦女。

目標

想要評估於HER2-陽性早期乳癌病患身上使用trastuzumab 治療的療效與安全性、整體以及相關它的治療期間、同時或依序使用標準化療給藥等相關證據。

搜尋策略

我們搜尋了考科藍乳癌群組的(CBCGs)專業試驗註冊,並利用CBCG 發展出的搜尋策略於CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、BIOSIS、TOXNET、與WHO ICTRP 搜尋入口網站中尋找隨機對照試驗 (RCTs) (至2010年2月)。

選擇標準

RCTs比較單獨使用trastuzumab、或是與化療結合、或是無治療、或是單獨採用標準化學治療,在HER2-陽性早期乳癌婦女,包含局部末期乳癌婦女身上的的療效與安全性。

資料收集與分析

我們於公開與未公開試驗搜集數據。我們採用危險比值 (HRs)表示時間到時間型結果,而風險比 (RRs)表示二元型結果。子群組分析包含期間(少或大於6個月)與同期或是接續的trastuzumab給藥。

主要結論

我們納入8個研究,涵蓋11991名病患。整合的HRs表示整體存活(OS)與無疾病存活 (DFS),明顯的支持含trastuzumab療法(分別為HR 0.66; 95% 信賴區間 (CI) 0.57到0.77, P < 0.00001;以及HR 0.60; 95% CI 0.50到0.71, P < 0.00001)。Trastuzumab明顯的增加心臟衰竭的風險 (CHF: RR 5.11; 90% CI 3.00到8.72, P < 0.00001);與左心室射出率下降 (LVEF: RR 1.83; 90% CI 1.36 到2.47, P = 0.0008)。就血液學毒性而言,風險沒有差異。來自較常研究中,兩個服用trastuzumab少於6個月的小型試驗在療效上與服用時間較長的試驗相比沒有差異,但發現較少的心臟毒性。使用同期給藥的研究與依序給藥的研究提出類似的療效與毒性結果。

作者結論

Trastuzumab明顯的改善早期HER2-陽性與局部晚期乳癌婦女的OS與DFS,雖然其也明顯增加CHF的風險與降低LVEF。可取得的子群組分析受到研究數量少所限制。同期或依序服用trastuzumab 的研究在療效上沒有明顯的差異。較短的治療期間或可降低心臟毒性並維持療效,然而,目前沒有充分的證據可做出結論,因為這些試驗中患者人數太少。

 

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早期乳癌的含Trastuzumab治療法

trastuzumab在早期乳癌中的療效與安全性

早期乳癌病患可能有HER2-陽性或-陰性腫瘤。HER2-陽性乳癌可能更具侵略性。知道癌症是否有高HER2蛋白(約為5個乳癌中有1個)水準會影響治療選擇。Trastuzumab(品牌名稱為Herceptin)是專為這些病患提供的藥物。癌症治療的目標是在早期階段(例如:佐藥)消滅微小轉移,如此則更多婦女可存活而無疾病復發。

審閱包含8個試驗涵蓋11991名有HER2-陽性可手術乳癌婦女,其由接受trastuzumab或否的機會進行分派。Trastuzumab向來搭配標準化療做為開始的治療,但也可單獨或是與荷爾蒙阻斷藥物治療一同進行,像是芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)或是tamoxifen。婦女由醫師追蹤數年(平均3年) 。審閱發現trastuzumab明顯降低復發與死亡率。某些治療中病患發展出嚴重的心臟毒性(例如: 心臟衰竭(CHF))。乳癌死亡率降低約1/3,但心臟毒性的風險在接受trastuzumab的婦女身上有可能是單獨接受標準治療的5倍。若提供1000名女性單有標準治療(無trastuzumab),則約有900名將生存而5名可能面臨心臟毒性。若1000名婦女接受標準化療與trastuzumab一年,因為藥物,約有933名將存活(壽命延長的婦女增加33名),約740名沒有疾病復發的問題(不需面臨疾病復發的婦女增加95名),而有26名有嚴重的心臟毒性(較單獨化學治療組多21名)。若治療馬上停止,這些心臟毒性通常可逆。

較長的治療(1年)可能較比較短的治療(6個月或以下)涉及較高的心臟毒性風險,雖然這些結果僅以2個研究與少數病患為根據。在較高復發風險與沒有心臟衰弱徵兆跡象的婦女身上,trastuzumab提供的益處遠超過風險。在較低復發風險病患(例如:小型而非大的腫瘤),益處與風險的平衡則需小心評估。腫瘤科醫師應與病患討論是否與如何開始治療。

譯註

East Asian Cochrane Alliance 翻譯
翻譯由 台灣衛生福利部/台北醫學大學實證醫學研究中心 資助