Intervention Review

Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III

  1. Renske I Wadman1,*,
  2. Wendy MJ Bosboom2,
  3. W Ludo van der Pol1,
  4. Leonard H van den Berg1,
  5. John HJ Wokke1,
  6. Susan T Iannaccone3,
  7. Alexander FJE Vrancken1

Editorial Group: Cochrane Neuromuscular Disease Group

Published Online: 18 APR 2012

Assessed as up-to-date: 8 MAR 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD006282.pub4


How to Cite

Wadman RI, Bosboom WMJ, van der Pol WL, van den Berg LH, Wokke JHJ, Iannaccone ST, Vrancken AFJE. Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD006282. DOI: 10.1002/14651858.CD006282.pub4.

Author Information

  1. 1

    University Medical Center Utrecht, Department of Neurology, Utrecht, Netherlands

  2. 2

    Sint Lucas Andreas Hospital, Department of Neurology, Amsterdam, Netherlands

  3. 3

    University of Texas Southwestern Medical Center, Department of Pediatrics, Dallas, Texas, USA

*Renske I Wadman, Department of Neurology, University Medical Center Utrecht, Rudolf Magnus Institute for Neuroscience, Universiteitsweg 100, Utrecht, 3584 CG, Netherlands. r.i.wadman@umcutrecht.nl.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 18 APR 2012

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Abstract

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Background

Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by degeneration of anterior horn cells, which leads to progressive muscle weakness. Children with SMA type II do not develop the ability to walk without support and have a shortened life expectancy, whereas children with SMA type III develop the ability to walk and have a normal life expectancy. There are no known efficacious drug treatments that influence the disease course of SMA. This is an update of a review first published in 2009.

Objectives

To evaluate whether drug treatment is able to slow or arrest the disease progression of SMA types II and III and to assess if such therapy can be given safely. Drug treatment for SMA type I is the topic of a separate updated Cochrane review.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (8 March 2011), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 1), MEDLINE (January 1991 to February 2011), EMBASE (January 1991 to February 2011) and ISI Web of Knowledge (January 1991 to March 8 2011). We also searched clinicaltrials.gov to identify as yet unpublished trials (8 March 2011).

Selection criteria

We sought all randomised or quasi-randomised trials that examined the efficacy of drug treatment for SMA types II and III. Participants had to fulfil the clinical criteria and have a deletion or mutation of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene (5q11.2-13.2) that was confirmed by genetic analysis.

The primary outcome measure was to be change in disability score within one year after the onset of treatment. Secondary outcome measures within one year after the onset of treatment were to be change in muscle strength, ability to stand or walk, change in quality of life, time from the start of treatment until death or full time ventilation and adverse events attributable to treatment during the trial period.

Data collection and analysis

Two authors independently reviewed and extracted data from all potentially relevant trials. Pooled relative risks and pooled standardised mean differences were to be calculated to assess treatment efficacy. Risk of bias was systematically analysed.

Main results

Six randomised placebo-controlled trials on treatment for SMA types II and III were found and included in the review: the four in the original review and two trials added in this update. The treatments were creatine (55 participants), phenylbutyrate (107 participants), gabapentin (84 participants), thyrotropin releasing hormone (9 participants), hydroxyurea (57 participants), and combination therapy with valproate and acetyl-L-carnitine (61 participants). None of these studies were completely free of bias. All studies had adequate blinding, sequence generation and reports of primary outcomes.

None of the included trials showed any statistically significant effects on the outcome measures in participants with SMA types II and III. One participant died due to suffocation in the hydroxyurea trial and one participant died in the creatine trial. No participants in any of the other four trials died or reached the state of full time ventilation. Serious side effects were infrequent.

Authors' conclusions

There is no proven efficacious drug treatment for SMA types II and III.

 

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Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disorder that results in progressive muscle weakness with onset in childhood and adolescence. There are three main types of SMA. Drug treatment for SMA type I is discussed in a separate Cochrane review. This review is of drug treatment for SMA types II and III. Both of these reviews were first published in 2009 and are now updated. The age of onset of SMA type II is between six and 18 months. Children with SMA type II will never be able to walk without support; they survive beyond two years and may live into adolescence or longer. The age of onset of SMA III, also known as Kugelberg-Welander disease, is after 18 months. Children with SMA type III develop the ability to walk at some time and their life expectancy is normal. From six randomised controlled trials, there is no evidence for a significant effect on the disease course when patients with SMA types II and III are treated with creatine (55 participants), phenylbutyrate (107 participants), gabapentin (84 participants), thyrotropin releasing hormone (9 participants), hydroxyurea (57 participants) or combination therapy with valproate and acetyl-L-carnitine (61 participants). The risk of bias of the included trials was systematically analysed and none of the studies were completely free of bias. Thus, there is still no known efficacious drug treatment for SMA types II and III.

 

Résumé

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Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III

Contexte

L’amyotrophie spinale (AMS) est due à une dégénérescence de la corne antérieure de la moelle épinière, ce qui conduit à une faiblesse musculaire progressive. Les enfants atteints d’une AMS de type II ne développent pas la capacité de marcher sans assistance et ont une espérance de vie limitée, alors que les enfants atteints d’une AMS de type III développent la capacité de marcher et ont une espérance de vie normale. Il n’existe aucun traitement efficace connu qui modifie la progression de l’AMS. Ceci est une mise à jour d'une revue publiée pour la première fois en 2009.

Objectifs

Evaluer si le traitement médicamenteux peut ralentir ou arrêter la progression de l’AMS de type II et III et évaluer si ce traitement peut être donné sans danger. Le traitement de l’AMS de type I est le sujet d’une mise à jour d’une revue Cochrane séparée.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le Registre Cochrane spécialisé dans les affections neuro-musculaires (8 mars 2011), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library 2011, nuéro 1), ), MEDLINE (janvier 1991 à février 2011), EMBASE (janvier 1991 à février 2011) et ISI Web of Knowledge (janvier 1991 au 8 mars 2011). Nous avons également effectué des recherches sur clinicaltrials.gov pour identifier les essais non publiés (8 mars 2011)..

Critères de sélection

Nous avons cherché tous les essais randomisés et quasi-randomisés qui étudiaient l’efficacité du traitement pour l’AMS de type II et III. Les participants devaient répondre aux critères cliniques et avoir une suppression ou une mutation du gène SMN1 (5q11.2-13.2) confirmée par une analyse génétique.

Le critère principal de jugement était le changement du degré d’incapacité un an après le début du traitement. Les critères de jugement secondaires évaluaient le changement un an après le début du traitement de la force musculaire, la capacité à se tenir debout ou à marcher, le changement de la qualité de vie, le temps écoulé entre le début du traitement et le décès ou la ventilation à temps plein et les effets indésirables imputables au traitement pendant la période d'essai.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué et extrait les données à partir des essais potentiellement pertinents de manière indépendante. Les risques relatifs groupés et les différences moyennes standardisées ont dû être calculés pour évaluer l'efficacité du traitement. Le risque de biais a été systématiquement analysé.

Résultats Principaux

Six essais contrôlés randomisés avec placebo concernant le traitement de l’AMS de type II et III ont été trouvés et inclus dans la revue : quatre dans la revue originale et deux essais ajoutés dans cette mise à jour. Les traitements étaient la créatine (55 participants), le phénylbutyrate (107 participants), la gabapentine (84 participants), la thyrolibérine (9 participants), l’hydroxyurée (57 participants) et un traitement combiné avec du valproate et de l’acétyl-L-carnitine (61 participants). Aucune de ces études n’était entièrement exempte de biais. Les études étaient toutes en aveugle, avaient une génération de séquences et des critères principaux de jugement désignés.

Aucun des essais inclus n’a démontré d’effets significatifs en termes statistiques sur les mesures des résultats chez les participants atteints d’une AMS de type II et III. Un participant est décédé après une asphyxie dans l’essai sous hydroxyurée et un participant est décédé dans l’essai sous créatine. Aucun patient parmi les quatre autres essais n’est décédé ou n’a atteint un état nécessitant une ventilation à temps plein. Les effets indésirables graves étaient peu fréquents

Conclusions des auteurs

Il n’existe aucun traitement reconnu qui s’est avéré efficace pour traiter l’AMS de type II et III.

 

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Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III

Traitement de l’amyotrophie spinale de type II et III

L’amyotrophie spinale (AMS) est un trouble neuromusculaire qui commence à l’enfance et à l’adolescence et qui entraîne une faiblesse musculaire progressive. Il existe trois grands types d’AMS. Le traitement de l’AMS de type I est abordé dans une revue Cochrane séparée. Cette revue est en rapport avec le traitement de l’AMS de type II et III. Ces deux revues ont été publiées une première fois en 2009 et sont aujourd'hui mises à jour. L’âge de l’apparition de l’AMS de type II se situe entre 6 et 18 mois. Les enfants atteints d’une AMS de type II ne pourront jamais marcher sans assistance : ils survivent au-delà de deux ans et peuvent vivre jusqu’à l’adolescence voire après. L’âge de l’apparition de l’AMS de type III, également connue sous le nom de la maladie de Kugelberg-Welander, se situe après 18 mois. Les enfants atteints d’une AMS de type III développent parfois la capacité à marcher et leur espérance de vie est normale. A partir des six essais contrôlés randomisés, il n’y a aucune preuve quant à un effet significatif sur l’évolution de la maladie lorsque les patients atteints d’une AMS de type II et III sont traités avec la créatine (55 participants), le phénylbutyrate (107 participants), la gabapentine (84 participants), la thyrolibérine (9 participants), l’hydroxyurée (57 participants) ou le traitement combiné avec du valproate et de l’acétyl-L-carnitine (61 participants). Le risque de biais des essais inclus a été systématiquement analysé et aucune étude n’en était complètement exempte. Par conséquent, il n’existe toujours pas de traitement connu qui s avére efficace pour traiter l’AMS de type II et III.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français