Radiofrequency ablation in the treatment of liver metastases from colorectal cancer

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Colorectal cancer (CRC) is the most common malignant tumour and the third leading cause of cancer deaths in USA. For advanced CRC, the liver is the first site of metastatic disease; approximately 50 % of patients with CRC will develop liver metastases either synchronously or metachronously within 2 years after primary diagnosis. Hepatic resection (HR) is the only curative option, but only 15-20% of patients with liver metastases from CRC (CRLMs) are suitable for surgical standard treatment. In patients with unresectable CRLMs downsizing chemotherapy can improve resectability (16%). Modern systemic chemotherapy represents the only significant treatment for unresectable CRLMs. However several loco-regional treatments have been developed: hepatic arterial infusion (HAI), cryosurgical ablation (CSA), radiofrequency ablation (RFA), microwave ablation and selective internal radion treatment (SIRT). During the past decade RFA has superseded other ablative therapies, due to its low morbidity, mortality, safety and patient acceptability.

Objectives

The objective of this study was to systematically review the role of radiofrequency ablation (RFA) in the treatment of CRLMs.

Search methods

We performed electronic searches in the following databases:CENTRAL, MEDLINE and EMBASE. Current trials were identified through the Internet using the Clinical-Trials.gov site (to January 2, 2012) and ASCO Proceedings. The reference lists of identified trials were reviewed for additional studies.

Selection criteria

Randomized clinical trials (RCTs), quasi-randomised or controlled clinical trials (CCTs) comparing RFA to any other therapy for CRLMs were included. Observational study designs including comparative cohort studies comparing RFA to another intervention, single arm cohort studies or case control studies have been included if they have: prospectively collected data, ten or more patients; and have a mean or median follow-up time of 24 months. Patients with CRLMs who have no contraindications for RFA. Patients with unresectable extra-hepatic disease were also included.Trials have been considered regardless of language of origin.

Data collection and analysis

A total of 1144 records were identified through the above electronic searching. We included 18 studies: 10 observational studies, 7 Clinical Controlled Trials (CCTs) and an additional 1 Randomized Clinical Trial (RCT) (abstract) identified by hand searching in the 2010 ASCO Annual Meeting. The most appropriate way of summarizing time-to-event data is to use methods of survival analysis and express the intervention effect as a hazard ratio. In the included studies these outcome are mostly reported as dichotomous data so we should have asked authors research data for each participant and perform Individual Patient Data (IPD) meta-analysis. Given the study design and low quality of included studies we decided to give up and not to summarize these data.

Main results

Seventeen studies were not randomised and this increases the potential for selection bias. In addition, there was imbalance in the baseline characteristics of the participants included in all studies. All studies were classified as having a elevate risk of bias. The assessment of methodological quality of all non-randomized studies included in meta-analysis performed by the STROBE checklist has allowed us to identify several methodological limits in most of the analysed studies. At present, the information from the single RCT included (Ruers 2010) comes from an abstract of 2010 ASCO Annual Meeting where the allocation concealment was not reported; however in original protocol allocation concealment was adequately reported (EORTC 40004 protocol). The heterogeneity regarding interventions, comparisons and outcomes rendered the data not suitable.

Authors' conclusions

This systematic review gathers information from several controlled clinical trials and observational studies which are vulnerable to different types of bias. The imbalance between characteristics of patients in the allocated groups appears to be the main concern. Only one randomised clinical trial (published as an abstract), comparing 60 patients receiving RFA plus CT versus 59 patients receiving CT alone, was identified. This study showed that PFS was significantly higher in the group that received RFA. However, it was not able to provide information on overall survival. In conclusion, evidence from the included studies are insufficient to recommend RFA for a radical oncological treatment of CRLMs.

Résumé scientifique

L'ablation par radiofréquence dans le traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal

Contexte

Le cancer colorectal (CCR) est la tumeur maligne la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer aux Etats-Unis. Dans les CCR avancés, le foie est le premier site de la maladie métastatique ; environ 50 % des patients atteints de CCR développent des métastases hépatiques synchrones ou métachrones dans les 2 ans suivant le premier diagnostic. La résection hépatique (RH) est la seule option curative, mais seulement 15-20 % des patients atteints de métastases hépatiques de CCR (MHCR) peuvent être traités par chirurgie standard. Chez les patients atteints de MHCR non résécables une chimiothérapie de réduction peut améliorer la résécabilité (16 %). La chimiothérapie systémique moderne constitue le seul traitement significatif pour les MHCR non résécables. Plusieurs traitements loco-régionaux ont toutefois été développés : perfusion intra-artérielle hépatique, ablation cryochirurgicale, ablation par radiofréquence (ARF), ablation par micro-ondes et radiothérapie sélective interne. Dans la dernière décennie l'ARF a supplanté les autres thérapies ablatives en raison de ses faibles morbidité et mortalité, de sa sécurité et de son acceptabilité par le patient.

Objectifs

L'objectif de cette revue était d'examiner de façon systématique le rôle de l'ablation par radiofréquence (ARF) dans le traitement des MHCR.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches électroniques dans les bases de données suivantes : CENTRAL, MEDLINE et EMBASE. Des essais en cours ont été identifiés au moyen du site Internet Clinical-Trials.gov (jusqu'au 2 janvier 2012) et des actes de l'ASCO. Les références bibliographiques des essais identifiés ont été passées au crible pour trouver des études supplémentaires.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais cliniques randomisés (ECR) et des essais cliniques contrôlés (ECC) ou quasi-randomisés comparant l'ARF à une autre thérapie pour MHCR. Les études observationnelles, y compris les études comparatives de cohorte, comparant l'ARF à une autre intervention, les études de cohortes à un seul groupe ou les études cas-témoins ont été incluses si elles avaient : recueilli les données prospectivement, au moins dix patients et une durée de suivi moyenne ou médiane de 24 mois. Des patients atteints de MHCR n'ayant pas de contre-indications pour l'ARF. Les patients atteints de maladie extra-hépatique non résécable ont également été inclus. Les essais ont été pris en considération indépendamment de leur langue d'origine.

Recueil et analyse des données

Au total, 1 144 dossiers ont été identifiés par la recherche électronique sus-mentionnée. Nous avons inclus 18 études : 10 études observationnelles, 7 essais cliniques contrôlés (ECC) et 1 essai clinique randomisé (ECR) supplémentaire (résumé) identifié par recherche manuelle dans les actes du congrès annuel 2010 de l'ASCO. Le moyen le plus approprié de résumer les données de temps jusqu'à l'événement est d'utiliser des méthodes d'analyse de survie et d'exprimer l'effet de l'intervention sous forme d'un hazard ratio. Dans les études incluses ces critères de jugement sont rapportés essentiellement sous forme de données dichotomiques et nous aurions donc dû demander aux auteurs des recherches les données de chaque participant et effectuer une méta-analyse des données individuelles des patients. Compte tenu de la conception et de la faible qualité des études incluses, nous avons décidé de renoncer et de ne pas résumer ces données.

Résultats principaux

Dix-sept études n'étaient pas randomisées, ce qui augmente le potentiel de biais de sélection. Il y avait de plus un déséquilibre dans les caractéristiques de base des participants inclus dans toutes les études. Toutes les études ont été classées comme ayant un risque de biais élevé. L'évaluation de la qualité méthodologique de toutes les études non randomisées incluses dans la méta-analyse, effectuée à l'aide de la liste de contrôle STROBE, nous a permis d'identifier plusieurs limites méthodologiques dans la plupart des études analysées. À l'heure actuelle, l'information de la seule ECR incluse (Ruers 2010) provient d'un résumé du congrès annuel 2010 de l'ASCO où l'assignation secrète n'était pas rapportée ; dans le protocole initial, cependant, l'assignation secrète était convenablement rapportée (EORTC 40004 protocol). L'hétérogénéité des interventions, des comparaisons et des critères de résultat a rendu les données inutilisables.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique recueille des informations provenant de plusieurs essais cliniques contrôlés et études observationnelles qui sont vulnérables à divers types de biais. Le déséquilibre entre les caractéristiques des patients assignés dans les groupes semble constituer la principale préoccupation. Un seul essai clinique randomisé (publié sous forme de résumé) a été identifié, qui avait comparé 60 patients traités par ARF plus chimiothérapie versus 59 patients ne recevant que la chimiothérapie. Cette revue a montré que la survie sans progression était significativement plus élevée dans le groupe ayant bénéficié de l'ARF. Elle n'a cependant pas été en mesure de fournir des informations sur la survie globale. En conclusion, les données des études incluses sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'ARF pour le traitement oncologique radical des MHCR.

アブストラクト

大腸癌による肝転移の治療におけるラジオ波焼灼術

背景

大腸癌(CRC)は最もよくみられる悪性腫瘍で米国での癌死の第三位の原因である。進行CRCでは、肝臓が第一の転移部位で、CRC患者の約50%に、最初の診断と同時かその2年以内に肝転移が発現する。肝切除(HR)が唯一の治癒選択肢であるが、標準的外科治療に適した状態にあるのは、CRCによる肝転移(CRLMs)患者の15%~20%のみである。切除不能CRLMs患者においては、腫瘍縮小化学療法により切除可能となることがある(16%)。現在の全身化学療法は、切除不能CRLMsに対して唯一の有意な治療であるが、肝動脈注入療法(HAI)、凍結焼灼術(CSA)、ラジオ波焼灼術(RFA)、マイクロウェーブ焼灼術および選択的内部照射療法(SIRT)などのいくつかの局所領域治療が開発されている。この10年間で、RFAはその低い侵襲率、死亡率、安全性および患者による受け入れにより、他の焼灼療法に取って代わった。

目的

本研究の目的はCRLMsの治療におけるラジオ波焼灼術(RFA)の役割についてシステマティック・レビューを実施することであった。

検索戦略

CENTRAL、MEDLINEおよびEMBASEデータベースを対象に電子的検索を実施した。Clinical-Trials.gov site(2012年1月2日まで)およびASCO Proceedingを用いてインターネットで現在の試験を同定した。同定した試験の参考文献リストでその後追加された研究についてレビューした。

選択基準

CRLMsに対するRFAを他の治療と比較しているランダム化比較試験(RCT)、準ランダム化試験、比較臨床試験(CCT)を選択した。前向きのデータ収集、患者10名以上、平均または中央値追跡期間が24ヵ月である場合、RFAと他の介入を比較している比較コホート研究、一群コホート研究、症例対照研究などの観察研究デザインを含めた。RFAの禁忌のないCRLMs患者。切除不能の肝外疾患のある患者も組み入れた。言語による制限は設けなかった。

データ収集と分析

上記の電子的検索により計1,144件の記録を同定した。18件の研究を選択した。観察研究が10件、比較臨床試験(CCT)が7件で、2010年ASCO Annual Meetingのハンドサーチで同定したRCT(抄録)1件をその後追加した。イベント発現までの時間データの要約に最適な方法は、生存分析法の使用と介入効果をハザード比として表すことである。選択した研究において、これらのアウトカムが多くの場合二値データとして報告されていたため、各患者の研究データについて著者に尋ね、Individual Patient Data (IPD)メタアナリシスを実施した。研究デザインおよび選択した研究の質が不良であることを考慮し、これらのデータの統合をあきらめ実施しないこととした。

主な結果

17件の研究はランダム化されていないため、選択バイアスの可能性が上昇したと考えられた。また、すべての研究において組み入れられた参加者のベースライン特性に不均衡が認められた。すべての研究はバイアスリスクが上昇していると分類された。STROBEチェックリストで実施した、メタアナリシスに選択したすべての非ランダム化研究の方法論的質の評価により、解析した研究の大半においていくつかの方法論的限界を同定できた。現在、選択した1件のRCT(Ruers 2010年)からの情報は、割りつけ隠蔵化の報告のない2010 ASCO Annual Meetingの抄録由来のものであったが、プロトコル原版では割りつけの隠蔵化について適切に報告されていた(EORTC 40004 protocol)。介入、比較およびアウトカムに関する異質性のため、データは適当ではなかった。

著者の結論

本システマティック・レビューでは、様々な種類のバイアスに対して脆弱な比較臨床試験および観察研究からの情報を収集した。割付け群での患者特性の不均衡が最大の問題であると考えられた。RFAとCTを受けた患者60名とCTのみを受けた患者59名を比較したランダム化比較臨床試験(抄録発表)1件のみが同定された。本研究では、RFA群でPFSが有意に高かったと示された。しかし、全生存についての情報を示せなかった。結論すると、CRLMsに対する根治的腫瘍学的治療にRFAを推奨することについて、選択した研究からは不十分なエビデンスしかなかった。

摘要

結腸直腸癌肝臟轉移患者的射頻燒灼治療

背景

結腸直腸癌 (colorectal cancer, CRC) 是最常見的惡性腫瘤,也是美國癌症患者的第三大死亡原因。對於晚期的CRC,肝臟是第一個發生轉移灶的部位;約有50%的CRC患者,在初診後2年內會出現同時性 (synchronously) 或異時性 (metachronously) 的肝臟轉移。肝臟切除術 (Hepatic resection, HR) 是唯一有效的治療選擇,但只有15-20%的肝臟轉移CRC患者 (CRLM),適合接受外科標準治療。對於無法切除轉移灶的CRLM患者,使用化學治療縮小腫瘤體積,或許可以提高進行手術切除的可能性 (16%)。對無法切除腫瘤的CRLM患者而言,現代的全身性化學治療是唯一有效的治療選擇。不過也已研發幾種局部區域 (loco-regional) 治療:肝動脈灌注 (hepatic arterial infusion, HAI)、冷凍切除術 (cryosurgical ablation, CSA)、射頻燒灼術 (radiofrequency ablation, RFA)、微波熱療 (microwave ablation) 和選擇性體內放射線治療 (selective internal radiation treatment)。在過去10年內,RFA因為罹病率低、死亡率低、安全而且患者接受度高,已取代其他燒灼療法。

目的

本試驗的目的旨在針對射頻燒灼術於CRLM治療所扮演的角色,進行系統性回顧。

搜尋策略

我們針對下列資料庫進行電子搜尋:CENTRAL、MEDLINE和 EMBASE。透過網際網路,利用Clinical-Trials.gov site (截至2012年1月2日) 和ASCO Proceedings尋找當前的試驗,此外也審視所納入試驗的參考文獻清單,尋找其他試驗。

選擇標準

本次文獻回顧納入隨機對照試驗 (randomized clinical trial, RCT)、半隨機或對照臨床試驗 (controlled clinical trial, CCT),比較CRLM的RFA與任何其他治療。觀察性試驗設計,包括比較RFA和其他介入的比較性世代試驗、單一治療組世代試驗或個案對照試驗,只要符合下列條件,亦可納入本次文獻回顧:收集前瞻性資料、收錄10名以上患者,而且追蹤時間平均數或中位數為24個月。收錄無RFA禁忌症的CRLM患者,出現無法切除之肝外病變患者也納入其中。並未設定試驗原始語言的限制。

資料收集與分析

透過上述電子搜尋,共計找到1144筆記錄。本次文獻回顧納入18篇試驗:10篇觀察性試驗、7篇臨床對照試驗,再加上1篇隨機對照試驗 (摘要) (以人工搜尋方式搜尋2012年ASCO年會所找到的試驗)。存活分析法是摘述事件發生時間 (time-to-event) 資料的最適當方式,並以危險比 (hazard ratio, HR) 呈現介入的療效。在所納入的試驗中,這些結果大部分以二元性資料的方式呈現, 因此必須詢問作者每位受試者的研究資料,並進行個別患者資料 (Individual Patient Data, IPD) 後設分析 (meta-analysis)。基於試驗設計與納入試驗的品質偏低,我們決定放棄不摘述這些資料。

主要結果

有17篇試驗未進行隨機分配,因此發生選擇性偏差的可能性提高。此外,所有納入試驗的受試者基準點特性並不平均,而且所有試驗的偏差風險皆偏高。我們使用STROBE檢核表,針對納入後設分析中的所有非隨機試驗,進行方法學的品質評估,因此能發掘存在大部分接受分析試驗中的幾項方法學限制。目前所納入的唯一一篇RCT (Ruers 2010) 資訊,來自2010年ASCO年會的摘要,並未報告分組隱匿 (allocation concealment);不過在原始的試驗計畫書 (EORTC 40004 protocol) 中,曾適當報告分組隱匿。由於試驗所進行的介入錯施、比較和結果具有異質性,因此所得資料不適合進行分析。

作者結論

本次系統性文獻回顧,收集來自數項對照臨床試驗和觀察性試驗的資訊,這些試驗具有各種偏差。各治療組的患者特性不平均,顯然是主要的疑慮所在。我們僅找到1篇隨機臨床試驗 (以摘要的形式發表),比較60名接受RFA加CT的患者,和59名僅接受CT的患者。此項試驗證實RFA治療組患者的無疾病進展存活期 (PFS) 顯著較高,不過無法提供關於整體存活期的資訊。總之,來自納入試驗的證據不夠充分,我們&#x