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Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment resistant schizophrenia

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Although clozapine has been shown to be the treatment of choice in people with schizophrenia that are resistant to treatment, one third to two thirds of people still have persistent positive symptoms despite clozapine monotherapy of adequate dosage and duration. The need to provide effective therapeutic interventions to patients who do not have an optimal response to clozapine is the most common reason for simultaneously prescribing a second antipsychotic drug in combination with clozapine.

Objectives

To determine the efficacy and tolerability of various clozapine combination strategies with antipsychotics in people with treatment resistant schizophrenia.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (March 2008) and MEDLINE (up to November 2008). We checked reference lists of all identified randomised controlled trials and requested pharmaceutical companies marketing investigational products to provide relevant published and unpublished data.

Selection criteria

We included only randomised controlled trials recruiting people of both sexes, aged 18 years or more, with a diagnosis of treatment-resistant schizophrenia (or related disorders) and comparing clozapine plus another antipsychotic drug with clozapine plus a different antipsychotic drug.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and resolved disagreement by discussion with third member of the team. When insufficient data were provided, we contacted the study authors.

Main results

Three small (range of number of participants 28 to 60) randomised controlled trials were included in the review. Even though results from individual studies did not find that one combination strategy is better than the others, the methodological quality of included studies was too low to allow authors to use the collected data to answer the research question correctly.

Authors' conclusions

In this review we considered the risk of bias too high because of the poor quality of the retrieved information (small sample size, heterogeneity of comparisons, flaws in the design, conduct and analysis). Although clinical guidelines recommend a second antipsychotic in addition to clozapine in partially responsive patients with schizophrenia, the present systematic review was not able to show if any particular combination strategy was superior to the others. New, properly conducted, randomised controlled trials independent from the pharmaceutical industry need to recruit many more patients to give a reliable estimate of effect or of no effect of antipsychotics as combination treatment with clozapine in patients who do not have an optimal response to clozapine monotherapy.

摘要

背景

Clozapine合併其他種類的抗精神病藥物在治療阻抗型精神分裂症

雖然clozapine已經被認為是對治療阻抗型之精神分裂症患者的治療選擇之一,但仍有三分之一到三分之二的病人,即使經過單一clozapine適當劑量且足夠時間的治療,仍然有持續的正性症狀。為了那些對clozapine無法獲得適當療效的病人提供有效的治療方式,同時開立第二種抗精神病劑和clozapine一起併用是最常見的作法。

目標

為了決定不同clozapine合併其他抗精神病劑治療策略對阻抗型精神分裂症患者的效力和忍受度。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (March 2008) and MEDLINE (up to November 2008)。我們確認了所有納入隨機對照試驗的參考資料清單,並且要求藥廠市場產品調查單位提供相關發表或未發表的資料。

選擇標準

我們只納入隨機對照試驗,研究對象是兩包含兩種性別、十八歲或以上、有治療阻抗型精神分裂症的診斷(或是相關疾病),並且比較clozapine加上另一種抗精神病劑和clozapine加上一個不同的抗精神病劑。

資料收集與分析

兩位評論作者獨立地摘取資料並且經由與團隊裡第三位專家討論來解決歧見。當資料不足時,我們會聯繫研究的作者。

主要結論

三個小型隨機對照試驗(受試者人數介於28至60人)被納入文獻回顧。即使從各個單一研究的結果並沒有發現某種的合併治療策略比另一種好,但是方法學上的品質太低使得作者群無法以蒐集到的資料來正確地回答研究問題。

作者結論

在這個文獻回顧中,我們認為偏差的風險太高,因為所攫取的資訊品質太差(樣本太小,比較充滿異質性,研究設計、進行和分析有缺失)。雖然臨床指引建議在對clozapine只有部分反應的精神分裂症患者加上第二種抗精神病劑,但目前的系統性回顧並無法指出哪一種特別的合併治療策略比其他的好。新的、妥善執行、獨立於藥廠隨機對照試驗需要納入更多更多的病人,來獲得可信賴的評估,評估對單一clozapine治療效果不佳的精神分裂症病人將clozapine合併其他抗精神病劑是否有效或無效。

翻譯人

本摘要由彰化基督教醫院謝明翰翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

Clozapine能減少對其他藥物反應不佳精神分裂症患者的症狀。不幸地,不是所有使用Clozapine的病人都獲得改善,而精神科醫師因而需要加上另外一種抗精神病劑。在這篇回顧文章中,我們檢視了clozapine加上額外抗精神病劑的隨機試驗。我們發現了三個試驗,但是因為品質不佳而無法分析它們。也就是說當精神科醫師除clozapine外再開立另一種抗精神病劑時,並不是依據高品質的研究證據。

Résumé scientifique

Clozapine associée à différents antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie résistante

Contexte

Bien qu'il ait été démontré que la clozapine est le traitement idéal pour les patients schizophrènes résistants au traitement, un tiers à deux tiers d'entre eux présentent encore des symptômes positifs persistants malgré une monothérapie de clozapine d'une durée et d'un dosage adéquats. Pour les patients ne répondant pas de manière optimale à la clozapine, la prescription d'un second antipsychotique associé à la clozapine est principalement motivée par la nécessité de leur proposer des interventions thérapeutiques efficaces.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et la tolérance de divers stratégies de combinaison de la clozapine avec des antipsychotiques chez des patients schizophrènes résistants au traitement.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre d'essais du groupe Cochrane sur la schizophrénie (mars 2008) et MEDLINE (jusqu'à novembre 2008) ont été consultés. Nous avons vérifié les références bibliographiques de tous les essais contrôlés randomisés identifiés et sollicité des données publiées ou non auprès des laboratoires pharmaceutiques commercialisant des produits de recherche.

Critères de sélection

Nous avons uniquement inclus les essais contrôlés randomisés portant sur des patients des deux sexes, âgés de 18 ans et plus, atteints d'une schizophrénie résistant au traitement (ou de troubles apparentés) et comparant la clozapine associée à un autre antipsychotique avec la clozapine associée à un antipsychotique différent.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait les données de manière indépendante et résolu les désaccords par discussion avec le troisième membre de l'équipe. Lorsque les données fournies étaient insuffisantes, les auteurs des études ont été contactés.

Résultats principaux

Trois petits essais contrôlés randomisés (capacité en nombre de participants : de 28 à 60) ont été inclus dans cette revue. Bien que les résultats des différentes études n'aient pas démontré la supériorité d'une stratégie de combinaison en particulier, la faible qualité méthodologique des études incluses n'a pas permis aux auteurs d'utiliser les données recueillies pour répondre correctement à la question de recherche.

Conclusions des auteurs

Dans cette revue, on estime que le risque de biais était trop élevé du fait de la faible qualité des informations recherchées et extraites (taille de l’échantillon réduite, hétérogénéité des comparaisons, défauts dans la planification, la réalisation et l'analyse). Même si les recommandations pour la pratique clinique suggèrent d'associer un second antipsychotique à la clozapine pour les patients schizophrènes ne répondant que partiellement, cette revue systématique n'a pas pu démontrer la supériorité d'une stratégie de combinaison par rapport à une autre. Les futurs essais contrôlés randomisés, correctement réalisés et ne relevant pas de l'industrie pharmaceutique, doivent recruter davantage de patients afin de fournir une estimation fiable de l’effet ou de l'absence d'effet des antipsychotiques sous forme de traitement associé à la clozapine pour les malades ne présentant pas une réponse optimale à la monothérapie de clozapine.

Plain language summary

Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment resistant schizophrenia

Schizophrenia is a severe mental illness affecting one per cent of the population throughout the world. The symptoms of schizophrenia are perceptions without cause (hallucinations), fixed false beliefs (delusions) and/or apathy, slowing and less movement or thought. In most Western countries people who do not respond to the majority of common antipsychotics (called treatment resistant people) are tried on the atypical antipsychotic clozapine. If they do not respond to clozapine alone, then another antipsychotic is usually added. This review looks at clinical trials which compare the response to a second antipsychotic in people who are treatment resistant, and on clozapine.

Although 24 studies were looked at, only three fulfilled the criteria to be included, the total number of people randomised was 140. The studies were all less than 8 weeks long, and all compared different second antipsychotics (amisulpiride versus quetiapine, risperidone versus sulpiride and risperidone versus ziprasidone).

When people on clozapine plus risperidone were compared to those on clozapine plus sulpiride, more people taking risperidone showed an improvement generally. However, when specific symptoms of schizophrenia were studied, there was change for the better in all groups but no second antipsychotic was significantly better than the one it was compared to.  When looking at adverse effects, people taking sulpiride were slightly more likely to suffer from hypersalivation and weight gain than those taking risperidone.

These three trials contained small numbers of people and the data were not well recorded. Although there is a suggestion that adding a second antipsychotic may improve general functioning and decrease the symptoms of schizophrenia, it is still not possible to say which antipsychotic would help the most. A large, longer and independent trial should be done on people who have not responded completely to clozapine to find the most effective treatment. 

(Plain language summary prepared for this review by Janey Antoniou of RETHINK, UK www.rethink.org)

Résumé simplifié

Clozapine associée à différents antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie résistante

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui touche un pour-cent de la population mondiale. Les symptômes de la schizophrénie sont les perceptions sans cause (hallucinations), les fausses croyances persistantes (illusions sensorielles) et /ou apathie, ralentissement ou amoindrissement des mouvements et de la pensée.Dans la plupart des pays occidentaux, les patients ne répondant pas à la majorité des antipsychotiques courants (connus sous le nom de patients résistants au traitement) sont placés sous clozapine, un antipsychotique atypique. S'ils ne répondent pas à la clozapine seule, un autre traitement antipsychotique est alors associé. Cette revue examine les essais cliniques comparant la réponse à un second antipsychotique chez les patients résistants au traitement et sous clozapine.

Bien que 24 études aient été examinées, seul trois d'entre elles remplissaient les critères d'inclusion. Le nombre total de personnes randomisées était de 140.Les études duraient moins de 8 semaines et comparaient toutes un second antipsychotique distinct (amisulpride versus quétiapine, rispéridone versus sulpiride et rispéridone versus ziprasidone).

Lorsque les personnes sous clozapine plus rispéridone étaient comparées à celles sous clozapine plus sulpiride, une amélioration globale était constatée chez plus de personnes recevant la rispéridone.Cependant, lors de l'étude des symptômes spécifiques de la schizophrénie, une amélioration était observée chez l'ensemble des groupes, mais aucun second antipsychotique ne s'avérait être plus efficace qu'un autre. Lors de l'examen des effets indésirables, les patients sous sulpiride étaient légèrement plus susceptibles de présenter une hypersalivation et une prise de poids par rapport à ceux sous rispéridone.

Ces trois essais portaient sur un petit nombre de personnes et les données n'étaient pas correctement consignées.Bien que certaines preuves suggèrent que l'ajout d'un second antipsychotique peut améliorer le fonctionnement général et diminuer les symptômes de la schizophrénie, il n'est pas encore possible de déterminer quel antipsychotique est le plus efficace.En vue de déterminer le traitement le plus efficace, il convient de réaliser un essai indépendant à grande échelle, et de plus longue durée, impliquant des patients n'ayant pas répondu complètement à la clozapine.

(Résumé en langage simplifié préparé pour cette revue par Janey Antoniou de RETHINK, Royaume-Uni www.rethink.org)

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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