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Methotrexate for high-grade osteosarcoma in children and young adults

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Elvira C van Dalen,

    Corresponding author
    1. Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Department of Paediatric Oncology, Amsterdam, Netherlands
    • Elvira C van Dalen, Department of Paediatric Oncology, Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, PO Box 22660 (room TKsO-247), Amsterdam, 1100 DD, Netherlands. e.c.vandalen@amc.uva.nl.

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  • Jorrit W van As,

    1. Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, c/o Cochrane Childhood Cancer Group, Amsterdam, Netherlands
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  • Beatriz de Camargo

    1. Centro de Pesquisa, Instituto Nacional do Cancer, Pediatric Hematology-Oncology Program, Rio de Janeiro, RJ, Brazil
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Abstract

Background

The majority of the currently used treatment protocols for osteosarcoma are based on a combination of doxorubicin, cisplatin, methotrexate (MTX) and/or ifosfamide, of which MTX seems to be one of the most active drugs. However, in the literature, this has not been unambiguously proven.

Objectives

To compare the effectiveness of treatment including MTX with treatment without MTX for children and young adults (up to 21 years) with primary high-grade osteosarcoma.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library, issue 4, 2010), MEDLINE (1966 to January 2011) and EMBASE (1980 to January 2011). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trials databases.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) or controlled clinical trials (CCTs) comparing the effectiveness of treatment including MTX with treatment without MTX in the treatment of paediatric high-grade osteosarcoma.

Data collection and analysis

Two reviewers independently performed the study selection. One reviewer performed the data extraction and quality assessment, which was checked by another reviewer.

Main results

We could not identify any studies in which the only difference between the treatment groups was the use of MTX.

We did identify a RCT comparing MTX with cisplatin (n=30 children). The risk of bias in this study was difficult to assess due to a lack of reporting. Survival could not be evaluated, but no evidence of a significant difference in response rate between the treatment groups was identified (RR=0.44; 95% CI 0.17 to 1.13; P=0.09). A significant difference in the occurrence of toxicities in favour of MTX was identified, but with regard to quality of life treatment with cisplatin seemed to give better results.

For other combinations of treatment including and not including MTX no studies were identified.

Authors' conclusions

Since no RCTs or CCTs in which only the use of MTX differed between the treatment groups were identified, no definitive conclusions can be made about the effects on antitumour efficacy, toxicities and quality of life of the addition of MTX to treatment of children and young adults with primary high-grade osteosarcoma. The same is true for combinations of treatment including and not including MTX other than treatment with MTX versus treatment with cisplatin. Only 1 RCT comparing MTX with cisplatin treatment was available and therefore, no definitive conclusions can be made about the effectiveness of these agents in children and young adults with primary high-grade osteosarcoma. Furthermore, this study was performed in a different treatment era. Nowadays single agent treatment of osteosarcoma is considered inadequate. Based on the currently available evidence, we are not able to give recommendations for the use of MTX in clinical practice. More high quality research is needed.

Résumé scientifique

Méthotrexate dans l'ostéosarcome de haut grade chez les enfants et les jeunes adultes

Contexte

La plupart des protocoles de traitement actuellement utilisés pour l'ostéosarcome se basent sur une combinaison de doxorubicine, cisplatine, méthotrexate (MTX) et/ou ifosfamide, dont le MTX semble être l'un des médicaments les plus actifs. Toutefois, ceci n'a pas été clairement éprouvé dans la littérature.

Objectifs

Comparer l'efficacité du traitement avec MTX au traitement sans MTX chez des enfants et jeunes adultes (jusqu'à 21 ans) atteints d'un ostéosarcome de haut degré.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library, numéro 4, 2010), MEDLINE (de 1966 à janvier 2011) et EMBASE (de 1980 à janvier 2011). Nous avons également effectué des recherches dans les listes bibliographiques des articles pertinents, les actes de conférence et les bases de données d'essais en cours.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) ou des essais cliniques contrôlés (ECC) comparant l'efficacité du traitement avec MTX à un traitement sans MTX dans le traitement de l'ostéosarcome pédiatrique de haut grade.

Recueil et analyse des données

Deux relecteurs ont indépendamment sélectionné des études. Un relecteur a extrait des données et évalué la qualité méthodologique des études, qui a été vérifiée par un autre relecteur.

Résultats principaux

Nous n'avons pas pu identifier d'études dans lesquelles la seule différence entre les groupes de traitement était l'administration de MTX.

Nous avons identifié un ECR comparant le MTX au cisplatine (n = 30 enfants). Les risques de biais dans cette étude étaient difficiles à évaluer en raison d'une absence de notification. La survie n'a pas pu être évaluée, mais aucune preuve d'une différence significative dans les taux de réponse n'a été identifiée entre les groupes de traitement (RR = 0,44 ; IC à 95 % 0,17 à 1,13 ; P = 0,09). Toutefois, une différence significative au niveau de la survenue des toxicités a été identifiée en faveur du MTX, mais le traitement par cisplatine semblait générer de meilleurs résultats en termes de qualité de vie.

Pour les autres combinaisons de traitement avec et sans MTX, aucune étude n'a été identifiée.

Conclusions des auteurs

Étant donné qu'aucun ECR ou ECC dans lequel seule l'administration de MTX différait entre les groupes de traitement n'a été identifié, aucune conclusion définitive ne peut être émise concernant les effets sur l'efficacité antitumorale, les toxicités et la qualité de vie liés à l'ajout de MTX au traitement d'enfants et de jeunes adultes atteints d'un ostéosarcome primitif de haut grade. Il en est de même pour les combinaisons de traitement avec et sans MTX autres que la comparaison du traitement avec MTX au traitement par cisplatine. Un seul ECR comparant le MTX à un traitement par cisplatine était disponible et, par conséquent, aucune conclusion définitive ne peut être émise quant à l'efficacité de ces agents chez des enfants et jeunes adultes atteints d'un ostéosarcome primitif de haut grade. De plus, cette étude a été réalisée dans une période de traitement différente. Aujourd'hui, le traitement de l'ostéosarcome par un agent unique est considéré comme étant inadéquat. En fonction des preuves actuellement disponibles, nous ne pouvons émettre aucune recommandation concernant l'administration de MTX dans la pratique clinique. D'autres recherches de meilleure qualité devront être réalisées.

Plain language summary

Methotrexate for high-grade osteosarcoma in children and young adults

As a result of the introduction of chemotherapy, the survival of children with osteosarcoma has improved dramatically. The majority of the currently used treatment protocols are based on a combination of doxorubicin, cisplatin, methotrexate (MTX) and/or ifosfamide, of which MTX seems to be one of the most active drugs. However, in the literature, this has not been unambiguously proven. A well-informed decision on the use of MTX in the treatment of children and young adults diagnosed with primary high-grade osteosarcoma should be based on high quality evidence on both antitumour effects and adverse effects.

This systematic review focused on (randomised) controlled studies. The authors found that there were no studies in which the only difference between the intervention and control group was the use of MTX. They did identify a RCT comparing MTX with cisplatin. The risk of bias in this study was difficult to assess due to a lack of reporting. Survival could not be evaluated, but no evidence of a significant difference in response rate between the treatment groups was identified. However, a significant difference in the occurrence of toxicities in favour of treatment with MTX was identified, but treatment with cisplatin seemed to give better results with regard to quality of life. It should be noted that this study was performed in a different treatment era. Nowadays single agent treatment of osteosarcoma is considered inadequate. For other combinations of treatment including and not including MTX no studies are available. More high quality research is needed. At the moment, the authors are awaiting more details on 5 studies for which the currently available data were insufficient to assess eligibility for inclusion in this review.

Résumé simplifié

Méthotrexate dans l'ostéosarcome de haut grade chez les enfants et les jeunes adultes

Suite à l'introduction de la chimiothérapie, la survie des enfants atteints d'un ostéosarcome s'est sensiblement améliorée. La plupart des protocoles de traitement actuellement utilisés se basent sur une combinaison de doxorubicine, cisplatine, méthotrexate (MTX) et/ou ifosfamide, dont le MTX semble être l'un des médicaments les plus actifs. Toutefois, ceci n'a pas été clairement éprouvé dans la littérature. Une décision éclairée relative à l'administration de MTX dans le traitement d'enfants et de jeunes adultes, chez lesquels un ostéosarcome primaire de haut grade a été diagnostiqué, doit se baser sur des preuves probantes concernant les effets antitumoraux et indésirables.

Cette revue systématique a privilégié les études contrôlées (randomisées). Les auteurs ont trouvé qu'il n'y avait aucune étude dont la seule différence entre le groupe d'intervention et témoin était l'administration de MTX. Ils ont identifié un ECR comparant le MTX au cisplatine. Les risques de biais dans cette étude étaient difficiles à évaluer en raison d'une absence de notification. La survie n'a pas pu être évaluée, mais aucune preuve d'une différence significative dans les taux de réponse n'a été identifiée entre les groupes de traitement. Toutefois, une différence significative au niveau de la survenue des toxicités a été identifiée en faveur du traitement par MTX, mais le traitement par cisplatine semblait générer de meilleurs résultats en termes de qualité de vie. Notons que cette étude a été réalisée dans une période de traitement différente. Aujourd'hui, le traitement de l'ostéosarcome par un agent unique est considéré comme étant inadéquat. Pour les autres combinaisons de traitement avec et sans MTX, aucune étude n'est disponible. D'autres recherches de meilleure qualité devront être réalisées. Pour l'instant, les auteurs attendent d'obtenir plus d'informations sur 5 études dont les données actuellement disponibles étaient insuffisantes pour évaluer l'éligibilité d'inclusion dans cette revue.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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