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Antifungal therapy in infants and children with proven, probable or suspected invasive fungal infections

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Authors


Abstract

Background

Invasive fungal infections are associated with significant morbidity and mortality in children. Optimal treatment strategies are yet to be defined.

Objectives

This review aims to systematically identify and summarise the effects of different antifungal therapies in children with proven, probable or suspected invasive fungal infections.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2008, Issue 3), MEDLINE (1966 to September 2008), EMBASE (1980 to September 2008) and CINAHL (1988 to September 2008) without language restrictions. We also handsearched reference lists and abstracts of conference proceedings and scientific meetings, and contacted authors of included studies and pharmaceutical manufacturers.

Selection criteria

We included randomised clinical trials (RCTs) comparing a systemic antifungal agent with a comparator (including placebo) in children (one month to 16 years) with proven, probable or suspected invasive fungal infection.

Data collection and analysis

Two review authors independently applied selection criteria, performed quality assessment, and extracted data using an intention-to-treat approach. We synthesised data using the random-effects model and expressed results as relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CIs).

Main results

We included seven trials of antifungal agents in children with prolonged fever and neutropenia (suspected fungal infection) and candidaemia or invasive candidiasis (proven fungal infection). Four trials compared a lipid preparation of amphotericin B with conventional amphotericin B (395 participants), one trial compared an echinocandin with a lipid preparation of amphotericin B (82 participants) in suspected infection; one trial compared an echinocandin with a lipid preparation of amphotericin B in children with candidaemia or invasive candidiasis (109 participants) and one trial compared different azole antifungals in children with candidaemia (43 participants). No difference in all-cause mortality and other primary endpoints (mortality related to fungal infection or complete resolution of fungal infections) were observed. No difference in breakthrough fungal infection was observed in children with prolonged fever and neutropenia.

When lipid preparations and conventional amphotericin B were compared in children with prolonged fever and neutropenia, nephrotoxicity was less frequently observed with a lipid preparation (RR 0.43, 95% CI 0.21 to 0.90, P = 0.02) however substantial heterogeneity was observed (I2 = 59%, P = 0.06). Children receiving liposomal amphotericin B were less likely to develop infusion-related reactions compared with conventional amphotericin B (chills: RR 0.37, 95% CI 0.21 to 0.64, P = 0.0005). Children receiving a colloidal dispersion were more likely to develop such reactions than with liposomal amphotericin B (chills: RR 1.76, 95% CI 1.09 to 2.85, P = 0.02). The rate of other clinically significant adverse reactions attributed to the antifungal agent (total reactions; total reactions leading to treatment discontinuation, dose reduction or change in therapy; hypokalaemia and hepatotoxicity) were not significantly different. When echinocandins and lipid preparations were compared, the rate of clinically significant adverse reactions (total reactions; total reactions leading to treatment discontinuation, dose reduction or change in therapy) were not significantly different.

Authors' conclusions

Limited paediatric data are available comparing antifungal agents in children with proven, probable or suspected invasive fungal infection. No differences in mortality or treatment efficacy were observed when antifungal agents were compared. Children are less likely to develop nephrotoxicity with a lipid preparation of amphotericin B compared with conventional amphotericin B. Further comparative paediatric antifungal drug trials and epidemiological and pharmacological studies are required highlighting the differences between neonates, children and adults with invasive fungal infections.

Résumé scientifique

Traitement antifongique chez les nourrissons et les enfants présentant une infection fongique avérée, probable ou suspectée

Contexte

Les infections fongiques envahissantes sont associées à une morbidité et une mortalité significatives chez l'enfant. Les stratégies de traitement optimales restent à définir.

Objectifs

L'objectif de cette revue est d'identifier et de résumer de manière systématique les effets des différents traitements antifongiques chez les enfants atteints d'infection fongique envahissante avérée, probable ou suspectée.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (Bibliothèque Cochrane 2008, numéro 3), MEDLINE (1966 à septembre 2008), EMBASE (1980 à septembre 2008) et CINAHL (1988 à septembre 2008) sans restriction de langue. Nous avons également effectué une recherche manuelle dans les références bibliographiques et les résumés des actes de congrès et réunions scientifiques, et contacté les auteurs des études incluses ainsi que des sociétés pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais cliniques randomisés (ECR) comparant un agent antifongique systémique à un comparateur (y compris un placebo) chez des enfants (de un mois à 16 ans) atteints d'infection fongique envahissante avérée, probable ou suspectée.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont appliqué indépendamment les critères de sélection, évalué la qualité et extrait les données en utilisant une approche en intention de traiter. Les données ont été synthétisées à l'aide d'un modèle à effets aléatoires et exprimées sous forme de risques relatifs (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons inclus sept essais portant sur des agents antifongiques chez des enfants atteints de fièvre prolongée et de neutropénie (infection fongique suspectée), et de septicémie à candida ou de candidose envahissante (infection fongique avérée). Quatre essais comparaient une préparation lipidique d'amphotéricine B à de l'amphotéricine B conventionnelle (395 participants), un essai comparait une échinocandine à une préparation lipidique d'amphotéricine B (82 participants) en cas d'infection suspectée ; un essai comparait une échinocandine à une préparation lipidique d'amphotéricine B chez des enfants atteints de septicémie à candida ou de candidose envahissante (109 participants), et un essai comparait différents azoles antifongiques chez des enfants atteints de septicémie à candida (43 participants). Aucune différence n'était observée concernant la mortalité toutes causes confondues et d'autres critères de jugement principaux (mortalité liée à l'infection fongique ou résolution complète des infections fongiques). Aucune différence n'était observée en termes d'infection fongique aiguë chez les enfants atteints de fièvre prolongée et de neutropénie.

Lorsque les préparations lipidiques d'amphotéricine B et l'amphotéricine B conventionnelle étaient comparées chez des enfants atteints de fièvre prolongée et de neutropénie, une néphrotoxicité était moins fréquemment observée sous préparation lipidique (RR de 0,43, IC à 95 %, entre 0,21 et 0,90, P = 0,02), mais une hétérogénéité substantielle était identifiée (I2 = 59 %, P = 0,06). Les enfants recevant de l'amphotéricine B liposomale étaient moins susceptibles de présenter des réactions liées à la perfusion que les enfants recevant de l'amphotéricine B conventionnelle (frissons : RR 0,37, IC à 95% entre 0,21 et 0,64, P = 0,0005). Les enfants recevant une dispersion colloïdale étaient plus susceptibles de développer de telles réactions que ceux recevant de l'amphotéricine B liposomale (frissons : RR 1,76, IC à 95% entre 1,09 et 2,85, P = 0,02). Le taux d'autres réactions indésirables cliniquement significatives attribuées à l'agent antifongique (réactions totales ; réactions totales entraînant un arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un changement de traitement ; hypokaliémie et hépatotoxicité) ne présentait pas de différence significative. Lorsque des échinocandines et des préparations lipidiques étaient comparées, le taux de réactions indésirables cliniquement significatives (réactions totales ; réactions totales entraînant un arrêt du traitement, une réduction de la dose ou un changement de traitement) ne présentait pas de différence significative.

Conclusions des auteurs

Les données pédiatriques disponibles sont limitées concernant la comparaison entre différents agents antifongiques chez les enfants atteints d'infection fongique envahissante avérée, probable ou suspectée. Aucune différence n'était observée en termes de mortalité ou d'efficacité du traitement lorsque différents agents antifongiques étaient comparés. Les enfants sont moins susceptibles de développer une néphrotoxicité avec une préparation lipidique d'amphotéricine B qu'avec de l'amphotéricine B conventionnelle. D'autres essais pédiatriques comparatifs portant sur des médicaments antifongiques, et d'autres études épidémiologiques et pharmacologiques sont nécessaires afin d'identifier les différences entre les nouveau-nés, les enfants et les adultes atteints d'infections fongiques envahissantes.

Plain language summary

Antifungal agents for infants and children with invasive fungal infections

Invasive fungal infections are a significant problem for children whose immune system is not functioning properly. The majority of the children have cancer. Antifungal medications can be given when these children develop a fever (for example a fever occurring when the white cells or neutrophils are low during chemotherapy) or when an infection has been formally identified (as in candidaemia, candidiasis and invasive aspergillosis). The antifungal agents that were compared appear equally efficacious. Pooling the data from the few studies that were available suggest kidney damage was less likely with a lipid preparation of amphotericin B compared with conventional amphotericin B. It is reasonable to recommend a lipid preparation of amphotericin B, if cost permits. No significant differences have been observed in children when other antifungal agents have been compared. More studies in children evaluating available antifungal are required to further clarify any benefits with regard to the risk of dying, prospects of complete recovery and drug toxicities.

Résumé simplifié

Agents antifongiques chez les nourrissons et les enfants présentant des infections fongiques envahissantes

Les infections fongiques envahissantes sont très problématiques chez les enfants dont le système immunitaire ne fonctionne pas correctement. La majorité de ces enfants sont atteints de cancer. Des médicaments antifongiques peuvent être administrés lorsque ces enfants ont de la fièvre (par exemple, une fièvre survenant lorsque les niveaux de globules blancs ou de neutrophiles sont bas pendant la chimiothérapie) ou lorsqu'une infection a été formellement identifiée (comme dans le cas d'une septicémie à candida, d'une candidose et d'une aspergillose envahissante). Les agents antifongiques comparés semblaient aussi efficaces les uns que les autres. La combinaison des données issues des quelques études disponibles suggère que le risque de lésion rénale était moins important avec une préparation lipidique d'amphotéricine B qu'avec de l'amphotéricine B conventionnelle. Il est justifié de recommander l'utilisation d'une préparation lipidique d'amphotéricine B, si le budget le permet. Aucune différence significative n'était observée chez les enfants lorsque d'autres agents antifongiques étaient comparés. Davantage d'études portant sur des enfants et évaluant les antifongiques disponibles sont nécessaires afin de clarifier leurs bénéfices potentiels concernant le risque de décès, les perspectives de rétablissement complet et la toxicité des médicaments.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 31st March, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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