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Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events

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Authors


Abstract

Background

Epidemiological evidence has suggested a link between beta2-agonists and increases in asthma mortality. There has been much debate about possible causal links for this association, and whether regular (daily) long-acting beta2-agonists are safe.

Objectives

The aim of this review is to assess the risk of fatal and non-fatal serious adverse events in trials that randomised patients with chronic asthma to regular salmeterol versus placebo or regular short-acting beta2-agonists.

Search methods

We identified trials using the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. We checked websites of clinical trial registers for unpublished trial data and FDA submissions in relation to salmeterol. The date of the most recent search was August 2011.

Selection criteria

We included controlled parallel design clinical trials on patients of any age and severity of asthma if they randomised patients to treatment with regular salmeterol and were of at least 12 weeks' duration. Concomitant use of inhaled corticosteroids was allowed, as long as this was not part of the randomised treatment regimen.

Data collection and analysis

Two authors independently selected trials for inclusion in the review. One author extracted outcome data and the second checked them. We sought unpublished data on mortality and serious adverse events.

Main results

The review includes 26 trials comparing salmeterol to placebo and eight trials comparing with salbutamol. These included 62,815 participants with asthma (including 2,599 children). In six trials (2,766 patients), no serious adverse event data could be obtained.

All-cause mortality was higher with regular salmeterol than placebo but the increase was not significant (Peto odds ratio (OR) 1.33 (95% CI 0.85 to 2.08)). Non-fatal serious adverse events were significantly increased when regular salmeterol was compared with placebo (OR 1.15 95% CI 1.02 to 1.29). One extra serious adverse event occurred over 28 weeks for every 188 people treated with regular salmeterol (95% CI 95 to 2606). There is insufficient evidence to assess whether the risk in children is higher or lower than in adults. We found no significant increase in fatal or non-fatal serious adverse events when regular salmeterol was compared with regular salbutamol.

We combined individual patient data from the two largest studies (SNS: n=25,180 and SMART: n=26,355), as all the asthma-related deaths in adults occurred in these studies. In patients who were not taking inhaled corticosteroids, compared to regular salbutamol or placebo, there was a significant increase in risk of asthma-related death with regular salmeterol (Peto OR 6.15 95% CI 1.73 to 21.84). The confidence interval for patients who were taking inhaled corticosteroids is wide and cannot rule in or out an increase in asthma mortality in the presence of an inhaled corticosteroid (Peto OR 2.03 95% CI 0.82 to 5.00).

Authors' conclusions

In comparison with placebo, we have found an increased risk of serious adverse events with regular salmeterol. There is also a clear increase in risk of asthma-related mortality in patients not using inhaled corticosteroids in the two large surveillance studies. Although the increase in asthma-related mortality was smaller in patients taking inhaled corticosteroids at baseline, the confidence interval is wide, so we cannot conclude that the inhaled corticosteroids abolish the risks of regular salmeterol. The adverse effects of regular salmeterol in children remain uncertain due to the small number of children studied.

Résumé scientifique

Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events

Contexte

Les données épidémiologiques ont suggéré qu'il existait un lien entre les beta2-agonistes et les augmentations de la mortalité par asthme. Il y a eu beaucoup de débats sur les possibles liens de causalité de cette association, et sur l'innocuité de la prise régulière (quotidienne) de beta2-agonistes à action prolongée.

Objectifs

Le but de cette étude est d'évaluer le risque d'effets indésirables graves, mortels ou non, dans des 'essais randomisés sur des patients souffrant d'asthme chronique, où la prise régulière de salmétérol est comparée à celle de placebo ou de2-agonistes à courte durée d'action.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais au moyen du registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires. Nous avons recherché, dans des sites de registres d'essais cliniques, des données d'essais non publiées et des demandes soumises au FDA en relation avec le salmétérol. La recherche la plus récente a été effectuée en août 2011.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés en bras parallèle portant sur des patients de tous âges et atteints d'asthme de gravité diverse, incluant es patients randomisés dans un groupe traité par salmétérol en prise régulière et que le traitement était d'une durée d'au moins 12 semaines. L'utilisation concomitante de corticoïdes inhalés était autorisée, aussi longtemps que cela ne faisait pas partie du schéma thérapeutique randomisé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné de manière indépendante les essais à inclure dans la revue. Un auteur a extrait les données de résultats et le second les a vérifiées. Nous avons recherché des données non publiées sur la mortalité et les effets indésirables graves.

Résultats principaux

La revue comprend 26 essais comparant le salmétérol à un placebo et huit essais le comparant au salbutamol. Ces essais impliquaient au total 62 815 participants souffrant d'asthme (dont 2 599 enfants). Dans six essais (2 766 patients), aucunes données sur des effets indésirables graves n'ont pu être obtenues

La mortalité toutes causes confondues était plus élevée avec le salmétérol en prise régulière qu'avec le placebo, mais l'augmentation n'était pas significative (rapport des cotes de Peto (OR) de 1,33 (IC 95% 0,85 à 2,08)). Les effets indésirables graves non mortels étaient en augmentation significative lorsque la prise régulière de salmétérol était comparée à un placebo (OR 1,15 ; IC 95% 1,02 à 1,29). Un effet indésirable grave supplémentaire s'est produit pour une personne sur 188 traitées au salmétérol en prise régulière (IC 95% 95 à 2606) sur une période de 28 semaines. Les données sont insuffisantes pour évaluer si le risque chez l'enfant est plus élevé ou plus bas que chez l'adulte. Nous n'avons trouvé aucune augmentation significative des effets indésirables graves, mortels ou non, lorsque la prise régulière de salmétérol était comparée avec celle de salbutamol.

Nous avons combiné les données individuelles des patients des deux plus grandes études (SNS : n = 25 180 et SMART : n = 26 355), parce que tous les décès liés à l'asthme chez les adultes s'étaient produits dans ces études. Chez les patients ne prenant pas de corticoïde inhalés, il y avait un risque de décès lié à l’asthme plus élevé chez les patients qui prenaient régulièrement du salmeterol (OR de Peto 6,15 ; IC 95% 1,73 à 21,84), par rapport à la prise régulière de salbutamol ou au placebo. L'intervalle de confiance pour les patients prenant des corticoïdes inhalés est large et ne permet pas de d’établir ou non une augmentation de la mortalité liée à l'asthme en présence d'un corticoïde inhalé (OR de Peto 2,03 ; IC 95% 0,82 à 5,00)..

Conclusions des auteurs

En comparaison avec le placebo, nous avons constaté un risque accru d'effets indésirables graves avec le salmétérol en prise régulière. Dans les deux grandes études de surveillance, on observe aussi une nette augmentation du risque de mortalité liée à l'asthme chez les patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés. Bien que l'augmentation de la mortalité liée à l'asthme était plus faible au départ chez les patients prenant des corticoïdes inhalés, l'intervalle de confiance est large, donc nous ne pouvons pas conclure que les corticoïdes inhalés suppriment les risques liés à la prise régulière de salmétérol. Chez les enfants, les effets indésirables du salmétérol en prise régulière sont encore peu clairs en raison du petit nombre d'enfants étudiés.

アブストラクト

慢性喘息に対するサルメテロール定期投与:重篤な有害事象について

背景

疫学的エビデンスにより、ベータ2作動薬と喘息死亡率の増加との関連が示唆されている。この関連について可能性のある因果関係、および長時間作用型ベータ2作動薬の定期(連日)投与の安全性に関して多くの議論がなされてきた。

目的

本レビューの目的は、慢性喘息患者を対象に、サルメテロール定期投与をプラセボまたは短時間作用型ベータ2作動薬定期投与と比較したランダム化試験において、致死的または非致死的重篤な有害事象リスクを評価することである。

検索戦略

Cochrane Airways Group Specialised Register of trialsを用いて試験を同定した。サルメテロール関連の未発表の試験データについて、臨床試験登録のウェブサイトおよびFDA提出書類をチェックした。最新検索日は2011年8月であった。

選択基準

患者の年齢および喘息重症度を問わず、サルメテロール定期投与に患者をランダム化し、12週間以上の試験期間の並行デザイン比較臨床試験を選択した。吸入コルチコステロイドは、ランダム化治療レジメンの一部でない場合に限り併用を許可した。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々に本レビューの組み入れについて試験を選択した。1名のレビューアがアウトカムデータを抽出し2番目のレビューアがそれらをチェックした。死亡率および重篤な有害事象に関する未発表データを検索した。

主な結果

本レビューに、サルメテロールをプラセボと比較している試験26件と、サルブタモールと比較している試験8件を選択した。これらには62,815例の喘息参加者(小児2,599例を含む)が組み入れられていた。6件の試験(2,766例)では、重篤な有害事象のデータは得られなかった。 あらゆる原因の死亡率はサルメテロール定期投与の方がプラセボより高かったが、その上昇は有意ではなかった[Petoオッズ比(OR)1.33(95%CI 0.85~2.08]。非致死的な重篤有害事象は、サルメテロール定期投与をプラセボと比較した場合、有意に増加した(OR 1.15、95%CI 1.02~1.29)。サルメテロール定期投与188例ごとに28週で1件の重篤な有害事象が発現した(95%CI 95~2606)。小児におけるリスクが成人に比べて高いか低いか評価するエビデンスは不十分であった。サルメテロール定期投与をサルブタモール定期投与と比較した場合、致死的および非致死的有害事象の有意な増加は認めなかった。 2件の大規模研究において成人の喘息関連死の全例が発現したため、これらの研究の個々の患者データを統合した(SNS::25,180例およびSMART:26,355例)。吸入コルチコステロイドを使用しなかった患者において、サルブタモール定期投与またはプラセボと比較した場合、サルメテロール定期投与により喘息関連死リスクの有意な上昇がみられた(Peto OR 6.15、95%CI 1.73~21.84)。吸入コルチコステロイド使用患者での信頼区間は広く、吸入コルチコステロイド存在下の喘息死亡率の上昇を支持することも否定することもできなかった(Peto OR 2.03、95%CI 0.82~5.00)。

著者の結論

プラセボに比較して、サルメテロール定期投与により重篤な有害事象リスクの上昇を認めた。2件の大規模サーベイランス研究において、吸入コルチコステロイド非使用患者における喘息関連死リスクの明らかな上昇もみられた。ベースライン時吸入ステロイド使用患者において喘息関連死亡率の上昇は少なかったが、信頼区間は広かったため、吸入コルチコステロイドによりサルメテロール定期投与のリスクが相殺されるとは結論できない。小児でのサルメテロール定期投与の有害作用は、研究されている小児の数が少ないため依然として不明である。

訳注

監  訳: 林 啓一,2012.4.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Does daily treatment with salmeterol result in more serious adverse events compared with placebo or a salbutamol?

Asthma is a common condition that affects the airways – the small tubes that carry air in and out of the lungs. When a person with asthma comes into contact with an irritant (an asthma trigger), the muscles around the walls of the airways tighten, the airways become narrower, and the lining of the airways becomes inflamed and starts to swell. This leads to the symptoms of asthma - wheezing, coughing and difficulty in breathing. They can lead to an asthma attack or exacerbation. People can have underlying inflammation in their lungs and sticky mucus or phlegm may build up, which can further narrow the airways. There is no cure for asthma; however there are medications that allow most people to control their asthma so they can get on with daily life.

Long-acting beta2-agonists, such as salmeterol, work by reversing the narrowing of the airways that occurs during an asthma attack. These drugs - taken by inhaler - are known to improve lung function, symptoms, quality of life and reduce the number of asthma attacks. However, there are concerns about the safety of long-acting beta2-agonists, particularly in people who are not taking inhaled corticosteroids to control the underlying inflammation. We did this review to take a closer look at the safety of people taking salmeterol daily compared to people on placebo or the short acting beta2-agonist salbutamol.

There was no statistically significant difference in the number of people who died during treatment with salmeterol compared with placebo or salbutamol. Because so few people die of asthma, huge trials or observational studies are normally required to detect a difference in death rates from asthma. There were more non-fatal serious adverse events in people taking salmeterol compared to those on placebo; for every 188 people treated with salmeterol for 28 weeks, one extra non-fatal event occurred in comparison with placebo. There was no significant differences in serious adverse events in people on salmeterol compared to regular salbutamol.

In order to obtain individual patient data on asthma deaths, we looked separately at mortality in two large trials on over 51,000 patients who were not taking inhaled corticosteroids, and found that there was an increase in the number of asthma-related deaths among people on salmeterol.

We conclude that, for patients whose asthma is not well-controlled on moderate doses of inhaled corticosteroids, additional salmeterol can improve symptoms but this may be at the expense of an increased risk of serious adverse events and asthma related mortality. Salmeterol should not be used as a substitute for inhaled corticosteroids, and adherence with inhaled steroids should be kept under review if separate inhalers are used. Salmeterol should not be taken by people who are not taking regular inhaled steroids due to the increased risk of asthma-related death.

Résumé simplifié

Un traitement quotidien au salmétérol entraine-t-il plus d'effets indésirables graves qu'un placebo ou la prise de salbutamol ?

L'asthme est une pathologie courante qui affecte les voies respiratoires - les petits canaux par lesquels passe l'air entrant et sortant des poumons. Quand une personne souffrant d'asthme entre en contact avec un agent irritant (un déclencheur d'asthme), les muscles autour des parois des voies respiratoires se resserrent, les voies respiratoires se rétrécissent et une inflammation se forme sur leur paroi interne qui commence à gonfler. Cela conduit aux symptômes de l'asthme - respiration sifflante, toux et difficultés respiratoires. Ceux-ci peuvent provoquer une crise d'asthme, ou exacerbation. Des personnes peuvent avoir une inflammation sous-jacente des poumons et du mucus collant, ou phlegme, peut s'accumuler, ce qui pourra rétrécir encore davantage les voies respiratoires. On ne dispose d'aucun remède pour l'asthme mais il existe des médicaments qui permettent à la plupart des gens de contrôler leur asthme et de vivre normalement.

Les beta2-agonistes à action prolongée, comme le salmétérol, agissent en contrant l'effet de rétrécissement des voies respiratoires qui se produit lors d'une crise d'asthme. Ces médicaments, pris en inhalation, sont connus pour améliorer la fonction pulmonaire, les symptômes et la qualité de vie, et pour réduire le nombre de crises d'asthme. On se pose toutefois des questions sur l'innocuité des 2-agonistes à action prolongée, en particulier chez les personnes qui ne prennent pas de corticoïdes inhalés pour contrôler l'inflammation sous-jacente. Nous avons réalisé cette revue pour examiner de plus près la sécurité des personnes prenant quotidiennement du salmétérol en comparaison avec les personnes prenant un placebo ou du salbutamol (beta2-agoniste à courte durée d'action).

Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée dans le nombre de personnes qui décèdent lors d’un traitement par salmétérol, par rapport au placebo ou à la prise de salbutamol. Étant donné que très peu de gens meurent d'asthme, il faudrait d'énormes essais ou études observationnelles pour détecter une différence dans les taux de mortalité liée à l'asthme. Il y avait plus d'effets indésirables graves non mortels chez les personnes prenant du salmétérol que chez celles sous placebo ; statistiquement, pour une personne sur 188 traitées au salmétérol en prise régulière pendant 28 semaines, un effet indésirable grave non mortel supplémentaire se produisait par rapport au placebo. Aucune différence significative dans les effets indésirables graves n'a été notée entre les personnes sous salmétérol et celles sous salbutamol

Afin d'obtenir des données de patients morts d'asthme, nous avons examiné séparément la mortalité dans deux grands essais portant sur plus de 51 000 patients qui ne prenaient pas de corticoïdes inhalés ; nous avons constaté qu'il y avait une augmentation du nombre de décès liés à l'asthme chez les personnes sous salmétérol

Nous concluons que, pour les patients dont l'asthme n'est pas bien contrôlée au moyen de doses modérées de corticoïdes inhalés, un traitement supplémentaire par salmétérol peut améliorer les symptômes, mais cela peut être au prix d'une élévation du risque d'effets indésirables graves et de mortalité liée à l'asthme. Le salmétérol ne doit pas être utilisé comme un substitut aux corticoïdes inhalés, et il faut veiller à utiliser des stéroïdes inhalés quand d'autres inhalateurs sont utilisés. Le salmétérol ne doit pas être pris par des personnes qui ne prennent pas régulièrement des stéroïdes inhalés en raison du risque accru de décès par asthme.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd May, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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