Artesunate plus pyronaridine for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria

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Authors


Abstract

Background

The World Health Organization (WHO) recommends that people with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria are treated using Artemisinin-based Combination Therapy (ACT). ACT combines three-days of a short-acting artemisinin derivative with a longer-acting antimalarial which has a different mode of action. Pyronaridine has been reported as an effective antimalarial over two decades of use in parts of Asia, and is currently being evaluated as a partner drug for artesunate.

Objectives

To evaluate the efficacy and safety of artesunate-pyronaridine compared to alternative ACTs for treating people with uncomplicated P. falciparum malaria.

Search methods

We searched the Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register; Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), published in The Cochrane Library; MEDLINE; EMBASE; LILACS; ClinicalTrials.gov; the metaRegister of Controlled Trials (mRCT); and the WHO International Clinical Trials Search Portal up to 16 January 2014. We searched reference lists and conference abstracts, and contacted experts for information about ongoing and unpublished trials.

Selection criteria

Randomized controlled trials of artesunate-pyronaridine versus other ACTs in adults and children with uncomplicated P. falciparum malaria.

For the safety analysis, we also included adverse events data from trials comparing any treatment regimen containing pyronaridine with regimens not containing pyronaridine.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trial eligibility and risk of bias, and extracted data. We combined dichotomous data using risk ratios (RR) and continuous data using mean differences (MD), and presented all results with a 95% confidence interval (CI). We used the GRADE approach to assess the quality of evidence.

Main results

We included six randomized controlled trials enrolling 3718 children and adults.

Artesunate-pyronaridine versus artemether-lumefantrine

In two multicentre trials, enrolling mainly older children and adults from west and south-central Africa, both artesunate-pyronaridine and artemether-lumefantrine had fewer than 5% PCR adjusted treatment failures during 42 days of follow-up, with no differences between groups (two trials, 1472 participants, low quality evidence). There were fewer new infections during the first 28 days in those given artesunate-pyronaridine (PCR-unadjusted treatment failure: RR 0.60, 95% CI 0.40 to 0.90, two trials, 1720 participants, moderate quality evidence), but no difference was detected over the whole 42 day follow-up (two trials, 1691 participants, moderate quality evidence).

Artesunate-pyronaridine versus artesunate plus mefloquine

In one multicentre trial, enrolling mainly older children and adults from South East Asia, both artesunate-pyronaridine and artesunate plus mefloquine had fewer than 5% PCR adjusted treatment failures during 28 days follow-up (one trial, 1187 participants, moderate quality evidence). PCR-adjusted treatment failures were 6% by day 42 for these treated with artesunate-pyronaridine, and 4% for those with artesunate-mefloquine (RR 1.64, 95% CI 0.89 to 3.00, one trial, 1116 participants, low quality evidence). Again, there were fewer new infections during the first 28 days in those given artesunate-pyronaridine (PCR-unadjusted treatment failure: RR 0.35, 95% CI 0.17 to 0.73, one trial, 1720 participants, moderate quality evidence), but no differences were detected over the whole 42 days (one trial, 1146 participants, low quality evidence).

Adverse effects

Serious adverse events were uncommon in these trials, with no difference detected between artesunate-pyronaridine and comparator ACTs. The analysis of liver function tests showed biochemical elevation were four times more frequent with artesunate-pyronaridine than with the other antimalarials (RR 4.17, 95% CI 1.38 to 12.62, four trials, 3523 participants, moderate quality evidence).

Authors' conclusions

Artesunate-pyronaridine performed well in these trials compared to artemether-lumefantrine and artesunate plus mefloquine, with PCR-adjusted treatment failure at day 28 below the 5% standard set by the WHO. Further efficacy and safety studies in African and Asian children are required to clarify whether this combination is an option for first-line treatment.

Résumé scientifique

L'artésunate plus la pyronaridine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué

Contexte

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande que les personnes atteintes du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué soient traités à l'aide d'un traitement combiné à base d'artémisinine (TCA). Le TCA combine trois jours d'un dérivé d'artémisinine à courte durée d'action avec un antipaludique à action prolongée qui possède un mode d'action différent. La pyronaridine a été signalée comme étant un antipaludique efficace après deux décennies d'utilisation dans les régions d'Asie et est actuellement évaluée comme médicament partenaire pour l'artésunate.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'artésunate-pyronaridine par rapport à d'autres TCA pour le traitement des personnes atteintes du paludisme à P. falciparum non compliqué.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses ; le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), publié dans la Bibliothèque Cochrane ; MEDLINE ; EMBASE ; LILACS ; ClinicalTrials.gov ; le méta-registre des essais contrôlés (mREC); et le portail de recherches des essais cliniques internationaux de l'OMS jusqu'au 16 janvier 2014. Nous avons effectué des recherches dans les références bibliographiques et les actes de conférences et contacté des experts pour obtenir des informations sur les essais en cours et non publiés.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés de l'artésunate-pyronaridine par rapport à d'autres TCA chez les adultes et les enfants atteints du paludisme à P. falciparum non compliqué.

Pour la sécurité de l'analyse, nous avons également inclus les données des effets indésirables issues d'essais comparant tout schéma posologique contenant de la pyronaridine avec des schémas posologiques ne contenant pas de pyronaridine.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué l'éligibilité et le risque de biais et extrait les données. Nous avons combiné les données dichotomiques à l'aide des risques relatifs (RR) et les données continues en utilisant les différences moyennes (DM) et nous avons présenté les résultats avec un intervalle de confiance à 95 % (IC). Nous avons utilisé l'approche GRADE pour évaluer la qualité des preuves.

Résultats principaux

Nous avons inclus six essais contrôlés randomisés portant sur 3 718 enfants et adultes.

L'artésunate-pyronaridine par rapport à l'artéméther-luméfantrine

Dans deux essais multicentriques, impliquant principalement les enfants plus âgés et les adultes provenant d'Afrique de l'Ouest et du Centre-Sud, l'artésunate-pyronaridine et l'artéméther-luméfantrine avaient moins de 5 % d'échecs du traitement corrigés par PCR pendant un suivi de 42 jours, sans aucune différence entre les groupes (deux essais, 1 472 participants, preuves de faible qualité). Il y avait moins d'infections nouvelles au cours des 28 premiers jours chez ceux recevant de l'artésunate-pyronaridine (échecs du traitement non corrigés par PCR : RR 0,60, IC à 95 % 0,40 à 0,90, deux essais, 1 720 participants, preuves de qualité modérée, mais aucune différence n'était détectée par rapport aux 42 jours de suivi (deux essais, 1 691 participants, preuves de qualité modérée.

L'artésunate-pyronaridine par rapport à l'artésunate + la méfloquine

Dans un essai multicentrique, impliquant principalement des enfants plus âgés et des adultes provenant d'Asie du Sud-Est, l'artésunate-pyronaridine et l'artésunate + la méfloquine avaient moins de 5 % d'échecs du traitement corrigés par PCR pendant un suivi de 28 jours (un essai, 1 187 participants, preuves de qualité modérée. Les échecs du traitement corrigés par PCR étaient de 6 % au 42ème jour pour ceux traités par l'artésunate-pyronaridine et de 4 % pour ceux traités par l'artésunate-méfloquine (RR 1,64, IC à 95 % 0,89 à 3,00, un essai, 1 116 participants, preuves de faible qualité). De même, les nouvelles infections étaient moins nombreuses au cours des 28 premiers jours chez ceux recevant de l'artésunate-pyronaridine (échecs du traitement non corrigés par PCR: RR 0,35, IC à 95 % 0,17 à 0,73, un essai, 1 720 participants, preuves de qualité modérée), mais aucune différence n'a été détectée sur l'ensemble des 42 jours (un essai, 1 146 participants, preuves de faible qualité).

Les effets indésirables

Dans ces essais, les effets indésirables graves étaient rares, sans différence détectée entre l'artésunate-pyronaridine et les comparateurs TCA. L'analyse de tests de la fonction hépatique a montré que les élévations biochimiques étaient quatre fois plus fréquentes avec l'artésunate-pyronaridine qu'avec les autres antipaludiques (RR 4,17, IC à 95 % 1,38 à 12,62, quatre essais, 3 523 participants, preuves de qualité modérée).

Conclusions des auteurs

Dans ces essais, la combinaison artésunate-pyronaridine était performante lorsque comparée à l'artéméther-luméfantrine et l'artésunate + la méfloquine, avec des échecs du traitement corrigé par PCR au 28ème jour inferieurs à la norme de 5 % définie par l'OMS. Des études supplémentaires sur l'efficacité et l'innocuité chez les enfants africains et asiatiques sont nécessaires pour clarifier si cette combinaison est une option pour le traitement de première ligne.

摘要

Artesunate加Pyronaridine治療惡性瘧原蟲引起之非重症惡性瘧疾

背景

世界衛生組織 (WHO) 建議罹患由惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum) 引起之非重症惡性瘧疾的患者,應接受含Artemisinin的合併療法 (Artemisinin-based Combination Therapy, ACT)。ACT包含3天短效型 artemisinin衍生物和作用機轉不同的長效型抗瘧疾藥物。pyronaridine為有效的抗瘧疾藥物,在部分亞洲地區已使用超過20年,本試驗以其作為artesunate的併用藥物進行評估。

目的

相較於其他ACT,評估以artesunate-pyronaridine合併療法治療非重症惡性瘧疾患者的療效和安全性。

搜尋策略

我們搜尋截至2014年1月16日為止的考科藍感染性疾病群組專門註冊 (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register)、收錄於考科藍圖書館的考科藍對照試驗註冊中心 (Cochrane Central Register of Controlled Trials , CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、LILACS、ClinicalTrials.gov、對照試驗綜合註冊 (metaRegister of Controlled Trials, mRCT),以及WHO國際臨床試驗搜尋入口。搜尋內容涵蓋參考文獻和研討會摘要,並聯絡專家收集進行中與尚未發表之試驗的資訊。

選擇標準

針對非重症惡性瘧疾之成人與兒童患者,比較artesunate-pyronaridine和其他ACT治療的隨機對照試驗。

在安全性分析方面,我們亦納入比較含pyronaridine與不含pyronaridine治療處方之試驗的不良事件資料。

資料收集與分析

由2位作者獨立評估試驗的合格與否、偏差風險和資料萃取。以風險比 (risk ratios, RR) 計算二元性資料、以平均差 (mean differences, MD) 計算連續資料,並報告所有結果資料的95%信賴區間 (confidence interval, CI)。本試驗採用GRADE方法評估證據品質。

主要結果

我們納入6篇隨機對照試驗,涵蓋3718名兒童與成人受試者。

Artesunate-pyronaridine 相對於 artemether-lumefantrine

其中2篇多中心試驗,主要收錄來自西非和中南非的年長兒童與成人患者,經過42天的追蹤後發現,artesunate-pyronaridine組和artemether-lumefantrine組的聚合酶鏈鎖反應 (PCR) 調整後治療失敗率均低於5%,且無組間差異 (2篇試驗,1472名受試者,證據品質低)。前28天內,artesunate-pyronaridine組患者較少發生新感染 (未經PCR調整的治療失敗率:RR為0.60,95% CI為0.40至0.90,2篇試驗,1720名受試者,證據品質中等),但在整個42天的追蹤期內,2篇治療組間並無差異 (2篇試驗,1691名受試者,證據品質中等)。

Artesunate-pyronaridine 相對於 artesunate加mefloquine

在1篇多中心試驗,主要收錄來自東南非的年長兒童和成人患者,於28天的追蹤期內,artesunate-pyronaridine組與artesunate加mefloquine組的PCR調整後治療失敗率均低於5% (1篇試驗,1187名受試者,證據品質中等)。於第42天時,artesunate-pyronaridine治療組的PCR調整後治療失敗率為6%,artesunate-mefloquine治療組為4% (RR為1.64,95% CI為0.89至3.00,1篇試驗,1116位受試者,證據品質低)。在前28天內,artesunate-pyronaridine組患者亦較少發生新感染 (未經PCR調整的治療失敗率:RR為0.35,95% CI為0.17至0.73,1篇試驗,1720名受試者,證據品質中等),但在整個42天內並未檢測到有任何差異(1篇試驗,1146位受試者,證據品質低)。

不良作用

上述試驗不常見嚴重不良事件,且artesunate-pyronaridine和ACT比較劑之間亦無差異。肝功能檢查分析結果顯示,artesunate-pyronaridine組患者生化學檢驗結果升高的發生率,為其他抗瘧疾藥物的4倍 (RR為4.17,95% CI為1.38至12.62,4篇試驗,3523名受試者,證據品質中等)。

作者結論

上述試驗結果顯示,artesunate-pyronaridine的療效優於artemether-lumefantrine和artemether加mefloquine治療,於第28天時的PCR調整後治療失敗率低於WHO設定的標準 (5%)。須針對非洲和亞洲兒童進行進一步的療效和安全性研究,以澄清此合併療法是否適合作為第一線治療。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Plain language summary

Artesunate plus pyronaridine for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria

What is uncomplicated malaria and how might artesunate-pyronaridine work

Uncomplicated malaria is the milder form of malaria which usually causes fever, with or without headache, tiredness, muscle pains, abdominal pains, nausea, and vomiting. If left untreated, uncomplicated malaria can rapidly develop into severe malaria with kidney failure, fitting, unconsciousness, and eventually death. Plasmodium falciparum is the most common parasite causing malaria in sub-Saharan Africa and causes most of the severe malaria worldwide.

The World Health Organization currently recommends countries use one of five different artemisinin-based combination therapies (ACTs) to treat malaria. These combinations contain an artemisinin component (artemether, dihydroartemisinin, or artesunate), which works quickly to clear the parasite from the person's blood, and a longer-acting drug which clears the remaining parasites from the blood and may prevent new Plasmodium infections for several weeks. Artesunate plus pyronaridine is a new combination and in this review we evaluate its effectiveness and safety compared to the other ACTs.

After examining the research published up to 16 January 2014, we included six randomized controlled trials, enrolling 3718 children and adults.

What the research says

Based on studies of mostly older children and adults living in Africa and Southeast Asia, artesunate-pyronaridine is probably as effective as artemether-lumefantrine at treating uncomplicated malaria and preventing further malaria infections after treatment (moderate quality evidence).

In a study primarily of older children and adults in Asia, artesunate-pyronaridine is probably as effective as artesunate plus mefloquine at treating P. falciparum malaria and preventing recurrent parasitaemias (moderate quality evidence).

Serious adverse events were rare in people treated with either artesunate-pyronaridine or other ACTs. However, short-lasting liver toxicity was more frequent in people treated with artesunate-pyronaridine than with the other antimalarials (moderate quality evidence).

Authors' conclusions

Artesunate-pyronaridine performed well compared to the other two ACT with which it has been compared, but further studies in African and Asian children are required to help clarify whether this combination is an option for first-line treatment.

Résumé simplifié

L'artésunate plus la pyronaridine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué

Qu'est-ce que le paludisme non compliqué et comment l'artésunate-pyronaridine pourrait fonctionner

Le paludisme non compliqué est la forme de paludisme la plus légère qui provoque généralement de la fièvre, avec ou sans maux de tête, de la fatigue, des douleurs musculaires, des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. S'il n'est pas traité, le paludisme non compliqué peut rapidement se développer en paludisme sévère avec une insuffisance rénale, une perte de connaissance et éventuellement un décès. Le Plasmodium falciparum est le parasite responsable du paludisme en Afrique subsaharienne le plus courant et provoque la plupart des paludismes sévères dans le monde.

L'Organisation Mondiale de la Santé recommande actuellement aux pays d'utiliser un des cinq différents traitements combinés à base d'artémisinine (TCA) pour traiter le paludisme. Ces combinaisons contiennent une composante d'artémisinine (l'artéméther, la dihydroartémisinine, ou l'artésunate) qui fonctionne rapidement pour supprimer le parasite dans le sang de la personne, ainsi qu'un médicament à durée prolongée qui supprime les parasites restés dans le sang et peut prévenir les nouvelles infections de Plasmodium pendant plusieurs semaines. L'artésunate + la pyronaridine est une nouvelle association et dans cette revue, nous avons évalué son efficacité et son innocuité par rapport aux autres TCA.

Après examen de la recherche publiée jusqu'au 16 janvier 2014, nous avons inclus six essais contrôlés randomisés, portant sur 3 718 enfants et adultes.

Ce que disent les recherches

Basée sur des études comprenant principalement des enfants plus âgés et des adultes vivant en Afrique et en Asie du Sud-Est, la combinaison artésunate-pyronaridine est probablement aussi efficace que l'artéméther-luméfantrine pour traiter le paludisme non compliqué et prévenir d'autres infections palustres après le traitement (preuves de qualité modérée ).

Dans une étude comportant principalement des enfants plus âgés et des adultes en Asie, l'artésunate-pyronaridine est probablement aussi efficace que l'artésunate + la méfloquine pour traiter le paludisme à P. Falciparum et prévenir les parasitémies récurrentes (preuves de qualité modérée).

Les effets indésirables graves étaient rares chez les personnes traitées avec l'artésunate-pyronaridine ou d'autres TCA. Cependant, la toxicité hépatique de courte durée était plus fréquente chez les personnes traitées à l'artésunate-pyronaridine comparée aux autres antipaludiques (preuves de qualité modérée).

Conclusions des auteurs

Le traitement de l'artésunate-pyronaridine était performant lorsqu'il était comparé aux deux autres TCA avec lesquels il a été comparé, mais d'autres études chez les enfants africains et asiatiques sont nécessaires afin de clarifier si cette combinaison est une option pour le traitement de première ligne.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd June, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

淺顯易懂的口語結論

Artesunate加Pyronaridine治療惡性瘧原蟲引起之非重症惡性瘧疾

何謂非重症惡性瘧疾?artesunate-pyronaridine 的作用機轉如何?

非重症瘧疾 (uncomplicated malaria) 為程度較輕微的瘧疾,通常會引起伴隨或未伴隨頭痛的發燒、倦怠、肌肉疼痛、腹痛、噁心和嘔吐等症狀。若未接受治療,非重症瘧疾可能迅速發展為重症瘧疾,伴隨腎臟衰竭、抽搐、意識喪失,最後可能導致死亡。惡性瘧原蟲是撒哈拉沙漠以南地區最常見的瘧疾病原蟲,也是造成全球大部分重症瘧疾的禍首。

世界衛生組織目前建議各國使用5種不同的artemisinin合併療法(ACT) 治療瘧疾。這些合併療法包含artemisinin成分 (artemether、dihydroartemisinin或artesunate),可迅速殺滅患者血液中的寄生蟲,而療效持續數週的長效型藥物,則可清除血液中殘存的寄生蟲,並預防新的瘧原蟲感染。artesunate加pyronaridine是一種新的合併療法,本文獻回顧乃相對於其他ACT,評估其療效與安全性。

我們搜尋並檢視截至2014年1月16日為止所發表的研究後,納入6篇隨機對照試驗,收錄3718名兒童與成人受試者。

研究結果

根據大部分針對非洲和東南亞年長兒童和成人的研究結果,artesunate-pyronaridine對於治療非重症瘧疾及預防治療後再度感染瘧疾的效果,可能與artemether-lumefantrine相似 (證據品質中等)。

其中1篇主要以亞洲年長兒童和成人為對象的試驗發現,artesunate-pyronaridine對於治療惡性瘧疾和預防寄生蟲血症 (parasitaemia) 復發的療效,可能與artesunate加mefloquine相似。(證據品質中等)。

接受artesunate-pyronaridine或其他ACT治療的患者,很少發生嚴重不良事件。不過接受artesunate-pyronaridine治療患者的暫時性肝毒性發生率,高於其他抗瘧疾藥物 (證據品質中等)。

作者結論

artesunate-pyronaridine的療效較佳,但須針對非洲和亞洲兒童進行進一步的療效和安全性研究,以澄清此合併療法是否適合作為第一線治療。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。