Intervention Review

Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease

  1. Michal Rolinski1,*,
  2. Chris Fox2,
  3. Ian Maidment3,
  4. Rupert McShane4

Editorial Group: Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group

Published Online: 14 MAR 2012

Assessed as up-to-date: 30 AUG 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD006504.pub2


How to Cite

Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD006504. DOI: 10.1002/14651858.CD006504.pub2.

Author Information

  1. 1

    Nuffield Department of Clinical Neurosciences, Oxford, UK

  2. 2

    Norwich Medical School, Norwich, UK

  3. 3

    Kent and Medway NHS and Social Care Partnership Trust, Pharmacy Department, Canterbury, Kent, UK

  4. 4

    University of Oxford, Radcliffe Department of Medicine, Oxford, Oxfordshire, UK

*Michal Rolinski, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, Level 6, West Wing, John Radcliffe Hospital, Oxford, OX3 9DU, UK. michal.rolinski@ndcn.ox.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions), comment added to review
  2. Published Online: 14 MAR 2012

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Abstract

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Background

Previous Cochrane reviews have considered the use of cholinesterase inhibitors in both Parkinson's disease with dementia (PDD) and dementia with Lewy bodies (DLB). The clinical features of DLB and PDD have much in common and are distinguished primarily on the basis of whether or not parkinsonism precedes dementia by more than a year. Patients with both conditions have particularly severe deficits in cortical levels of the neurotransmitter acetylcholine. Therefore, blocking its breakdown using cholinesterase inhibitors may lead to clinical improvement.

Objectives

To assess the efficacy, safety and tolerability of cholinesterase inhibitors in patients with dementia with Lewy bodies (DLB), Parkinson’s disease with dementia (PDD), and cognitive impairment in Parkinson’s disease falling short of dementia (CIND-PD) (considered as separate phenomena and also grouped together as Lewy body disease).

Search methods

The trials were identified from a search of ALOIS, the Specialised Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group (on 30 August 2011) using the search terms Lewy, Parkinson, PDD, DLB, LBD. This register consists of records from major healthcare databases (MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL) and many ongoing trial databases and is updated regularly.

Reference lists of relevant studies were searched for additional trials.

Selection criteria

Randomised, double-blind, placebo-controlled trials assessing the efficacy of treatment with cholinesterase inhibitors in DLB, PDD and CIND-PD.

Data collection and analysis

Data were extracted from published reports by one review author (MR). The data for each 'condition' (that is DLB, PDD or CIND-PD) were considered separately and, where possible, also pooled. Statistical analysis was conducted using Review Manager 5.0.

Main results

Six trials met the inclusion criteria for this review, in which a total of 1236 participants were randomised. Four of the trials were of a parallel group design and two cross-over trials were included. Four of the trials included participants with a diagnosis of PDD (Aarsland 2002a; Dubois 2007; Emre 2004; Ravina 2005), of which Dubois 2007 remains unpublished (n = 550). Leroi 2004 included patients with cognitive impairment and Parkinson's disease (both with and without dementia). Patients with DLB were included in only one of the trials (McKeith 2000).

For global assessment, three trials comparing cholinesterase inhibitor treatment to placebo in PDD (Aarsland 2002a; Emre 2004; Ravina 2005) reported a difference in the Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) score of -0.38, favouring the cholinesterase inhibitors (95% confidence interval (CI) -0.56 to -0.24, P < 0.0001). A clinically meaningful improvement was observed in 19.8% of patients receiving cholinesterase inhibitors, compared to 14.5% of those in the placebo group.

For cognitive function, a pooled estimate of the effect of cholinesterase inhibitors on cognitive function measures was consistent with the presence of a therapeutic benefit (standardised mean difference (SMD) -0.34, 95% CI -0.46 to -0.23, P < 0.00001). There was evidence of a positive effect of cholinesterase inhibitors on the Mini-Mental State Examination (MMSE) in patients with PDD (weighted mean difference (WMD) 1.09, 95% CI 0.45 to 1.73, P = 0.0008) and in the single PDD and CIND-PD trial (WMD 1.05, 95% CI 0.42 to 1.68, P = 0.01) but not in the single DLB trial.

For behavioural disturbance, analysis of the pooled continuous data relating to behavioural disturbance rating scales favoured treatment with cholinesterase inhibitors (SMD -0.20, 95% CI -0.36 to -0.04, P = 0.01).

For activities of daily living, combined data for the ADCS and the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) activities of daily living rating scales favoured treatment with cholinesterase inhibitors (SMD -0.20, 95% CI -0.38 to -0.02, P = 0.03).

For safety and tolerability, those taking a cholinesterase inhibitor were more likely to experience an adverse event (318/452 versus 668/842; odds ratio (OR) 1.64, 95% CI 1.26 to 2.15, P = 0.0003) and to drop out (128/465 versus 45/279; OR 1.94, 95% CI 1.33 to 2.84, P = 0.0006). Adverse events were more common amongst those taking rivastigmine (357/421 versus 173/240; OR 2.28, 95% CI 1.53 to 3.38, P < 0.0001) but not those taking donepezil (311/421 versus 145/212; OR 1.24, 95% CI 0.86 to 1.80, P = 0.25). Parkinsonian symptoms in particular tremor (64/739 versus 12/352; OR 2.71, 95% CI 1.44 to 5.09, P = 0.002), but not falls (P = 0.39), were reported more commonly in the treatment group but this did not have a significant impact on the UPDRS (total and motor) scores (P = 0.71). Fewer deaths occurred in the treatment group than in the placebo group (4/465 versus 9/279; OR 0.28, 95% CI 0.09 to 0.84, P = 0.03).

Authors' conclusions

The currently available evidence supports the use of cholinesterase inhibitors in patients with PDD, with a positive impact on global assessment, cognitive function, behavioural disturbance and activities of daily living rating scales. However, almost half of the trial data, which could potentially change this conclusion, have not been made public. The effect in DLB remains unclear. There is no current disaggregated evidence to support their use in CIND-PD.

 

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Cholinesterase inhibitors are beneficial for people with Parkinson's disease and dementia

The clinical features of dementia with Lewy bodies (DLB) and Parkinson's disease with dementia (PDD) have much in common. As patients with DLB and PDD have particularly severe deficits in cortical levels of the neurotransmitter acetylcholine, blocking its breakdown using a group of chemicals known as cholinesterase inhibitors may lead to clinical improvement. Six trials showed a statistically significant improvement in global assessment, cognitive function, behavioural disturbance and activities of daily living rating scales in PDD and cognitive impairment in Parkinson's disease (CIND-PD) patients treated with cholinesterase inhibitors. There was no current disaggregated evidence to support their use in CIND-PD. In a single trial, no statistically significant improvement was observed in patients with DLB who were treated with cholinesterase inhibitors and further trials are necessary to clarify the effect of cholinesterase inhibitors in this patient group.

 

Résumé scientifique

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Les inhibiteurs de la cholinestérase contre la démence avec corps de Lewy, la démence de la maladie de Parkinson et les troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson

Contexte

Des revues Cochrane antérieures ont considéré l'usage d'inhibiteurs de la cholinestérase dans les cas de démence de la maladie de Parkinson (DMP) et de démence avec corps de Lewy (DCL). Les caractéristiques cliniques de la DCL et de la DMP ont beaucoup en commun, et les deux sont principalement distinguées selon que le syndrome parkinsonien précède ou non la démence de plus d'un an. Les patients présentant les deux affections ont des déficits particulièrement graves en termes de taux corticaux du neurotransmetteur acétylcholine. Par conséquent, le blocage de sa dégradation au moyen d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une amélioration clinique.

Objectifs

Évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérance des inhibiteurs de la cholinestérase chez les patients atteints de démence avec corps de Lewy (DCL), de maladie de Parkinson avec démence (DMP) et de troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence (considérés comme des phénomènes distincts et également regroupés sous la désignation de maladie à corps de Lewy (MCL)).

Stratégie de recherche documentaire

Les essais ont été identifiés lors d'une recherche dans ALOIS, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs (le 30 août 2011) en utilisant les termes de recherches Lewy, Parkinson, DMP, DCL, MCL. Ce registre est constitué de dossiers issus de bases de données de soins de santé majeures (MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL) et de nombreuses bases de données d'essais en cours, et est régulièrement mis à jour.

Les références bibliographiques des études pertinentes ont fait l'objet de recherches afin de trouver des essais supplémentaires.

Critères de sélection

Les essais contrôlés par placebo et randomisés en double aveugle évaluant l'efficacité du traitement avec les inhibiteurs de la cholinestérase dans la DCL, la DMP et les troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites de rapports publiés par un auteur de la revue (MR). Les données pour chaque « affection » (à savoir la DCL, la DMP ou les troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence) ont été prises en compte séparément et ont également été regroupées, lorsque cela était possible. Une analyse statistique a été réalisée au moyen de l’outil Review Manager 5.0.

Résultats principaux

Six essais ont répondu aux critères d'inclusion de cette revue, pour un total de 1 236 participants randomisés. Quatre de ces essais avaient un plan en groupes parallèles et deux essais croisés ont été inclus. Quatre de ces essais incluaient des participants ayant un diagnostic de MPD (Aarsland 2002a ; Dubois 2007 ; Emre 2004 ; Ravina 2005), parmi lesquels Dubois 2007 n'a pas encore été publié (n = 550). Leroi 2004 incluait des patients présentant des troubles cognitifs et la maladie de Parkinson (dans les deux cas avec ou sans démence). Des patients atteints de DCL n'ont été inclus que dans un des essais (McKeith 2000).

Pour l'évaluation globale, trois essais comparant le traitement aux inhibiteurs de la cholinestérase à un placebo dans la DMP (Aarsland 2002a ; Emre 2004 ; Ravina 2005) ont signalé une différence dans le score de l'échelle ADCS-CGIC (Etude de coopération sur la maladie d'Alzheimer - impression globale de changement (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change)) de -0,38, en faveur des inhibiteurs de la cholinestérase (intervalle de confiance (IC) à 95 % de -0,56 à -0,24, P < 0,0001). Une amélioration cliniquement significative a été observée chez 19,8 % des patients recevant des inhibiteurs de la cholinestérase, par rapport à 14,5 % de ceux dans le groupe placebo.

Pour la fonction cognitive, l'estimation regroupée de l'effet des inhibiteurs de la cholinestérase sur les mesures de la fonction cognitive était cohérente avec la présence d'un bénéfice thérapeutique (différence moyenne standardisée (DMS) -0,34, IC à 95 % de -0,46 à -0,23, P < 0,00001). Des preuves ont attesté d'un effet positif des inhibiteurs de la cholinestérase sur le Mini-Examen de l'Etat Mental (MEEM) chez les patients atteints de DMP (différence moyenne pondérée (DMP) 1,09, IC à 95 % de 0,45 à 1,73, P = 0,0008) et dans l'essai sur la DMP et les troubles cognitifs dans la MP sans démence (DMP 1,05, IC à 95 % de 0,42 à 1,68, P = 0,01), mais non dans l'essai sur la DCL.

Pour la perturbation du comportement, l'analyse des données continues regroupées concernant les échelles d'évaluation de la perturbation du comportement a été en faveur du traitement avec les inhibiteurs de la cholinestérase (DMS -0,20, IC à 95 % -0,36 à -0,04, P = 0,01).

Pour les activités de la vie quotidienne, les données combinées pour les échelles d'évaluation des activités quotidiennes ADCS et Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) ont été en faveur du traitement avec les inhibiteurs de la cholinestérase (DMS -0,20, IC à 95 % -0,38 à -0,02, P = 0,03).

Pour l'innocuité et la tolérabilité, les personnes prenant un inhibiteur de la cholinestérase avaient plus de risques de subir un événement indésirable (318/452 contre 668/842 ; rapport des cotes (RC) 1,64, IC à 95 % de 1,26 à 2,15, P = 0,0003) et d'abandonner l'essai (128/465 contre 45/279 ; RC 1,94, IC à 95 % de 1,33 à 2,84, P = 0,0006). Les événements indésirables ont été plus courants parmi les personnes prenant de la rivastigmine (357/421 contre 173/240 ; RC 2,28, IC à 95 % de 1,53 à 3,38, P < 0,0001), mais pas chez les personnes prenant du donépézil (311/421 contre 145/212 ; RC 1,24, IC à 95 % de 0,86 à 1,80, P = 0,25). Les symptômes parkinsoniens, en particulier les tremblements (64/739 contre 12/352 ; RC 2,71, IC à 95 % de 1,44 à 5,09, P = 0,002), mais pas les chutes (P = 0,39), ont été signalés plus fréquemment dans le groupe de traitement, mais cela n'a pas eu d'impact significatif sur les scores UPDRS (total et moteur) (P = 0,71). Un moins grand nombre de décès sont survenus dans le groupe de traitement comparé au groupe du placebo (4/465 contre 9/279 ; RC 0,28, IC à 95 % de 0,09 à 0,84, P = 0,03).

Conclusions des auteurs

Les preuves actuellement disponibles corroborent l'usage des inhibiteurs de la cholinestérase chez les patients atteints de DMP, avec un impact positif sur les échelles d'évaluation concernant l'évaluation globale, la fonction cognitive, la perturbation du comportement et les activités de la vie quotidienne. Cependant, près de la moitié des données des essais, qui pourraient modifier cette conclusion, n'ont pas été rendues publiques. L'effet dans les cas de DCL reste incertain. Il n'existe actuellement pas de preuves ventilées corroborant leur utilisation pour les cas de troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence.

 

Résumé simplifié

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Les inhibiteurs de la cholinestérase sont bénéfiques pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et de démence

Les caractéristiques cliniques de la démence avec corps de Lewy (DCL) et de la démence de la maladie de Parkinson (DMP) ont beaucoup en commun. Du fait que les patients atteints de DCL et de DMP présentent des déficits particulièrement graves en termes de taux corticaux du neurotransmetteur acétylcholine, le blocage de sa dégradation au moyen d'un groupe de produits chimiques appelés inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une amélioration clinique. Six essais ont montré une amélioration statistiquement significative des échelles d'évaluation concernant l'évaluation globale, la fonction cognitive, la perturbation du comportement et les activités de la vie quotidienne chez les patients atteints de DMP et de troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence traités avec des inhibiteurs de la cholinestérase. Il n'existe actuellement pas de preuves ventilées corroborant leur utilisation pour les cas de troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sans démence. Dans un essai unique, aucune amélioration statistiquement significative n'a été observée chez les patients atteints de DCL traités avec des inhibiteurs de la cholinestérase, et des essais supplémentaires sont nécessaires pour déterminer leur effet sur ce groupe de patients.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

 

Resumo

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Inibidores da colinesterase para demência com corpos de Lewy, demência na doença de Parkinson e prejuízo cognitivo na doença de Parkinson

Introdução

Revisões prévias da Cochrane têm considerado o uso de inibidores da colinesterase em ambas doenças de Parkinson com demência (DDP) e demência com corpos de Lewy (DCL). As características clínicas de DCL e DDP têm muito em comum e são distinguidas primariamente se o parkinsonismo precede ou não a demência por mais de um ano. Pacientes com ambas condições tem particularmente déficits severos do neurotransmissor acetilcolina em nível cortical. Portanto, bloquear sua quebra usando inibidores da colinesterase pode conduzir a melhora clínica.

Objetivos

Avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade dos inibidores da colinesterase em demência com corpos de Lewy (DCL), doença de Parkinson com demência (DDP), e déficit cognitivo na doença de Parkinson (DCDP).

Métodos de busca

Os ensaios clínicos foram identificados de uma pesquisa do ALOIS, no the Specialised Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group (30 de Agosto de 2011) usando os termos Lewy, Parkinson, PDD, DLB, LBD. Este registro é composto de relatórios das maiores bases de dados em cuidado de saúde (MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL) e muitas bases de dados de ensaios clínicos em andamento e que são atualizados regularmente.

Listas de referências de estudos relevantes foram pesquisadas para estudos adicionais.

Critério de seleção

Ensaios clínicos randomizados duplo-cego, placebo-controlado que avaliaram a eficácia do tratamento com inibidores da colinesterase em DCL, DDP, déficit cognitivo na doença de Parkinson (DCDP).

Coleta dos dados e análises

Os dados foram extraídos de relatórios publicados por um autor da revisão (MR). Os dados para cada “condição” (que é DDP, DCL e DCDP) foram considerados separadamente e, quando possível, foram agrupados juntos. A análise estatística foi conduzida usando o Review Manager 5.0.

Principais resultados

Seis ensaios clínicos preencheram os critérios de inclusão para esta revisão, nos quais 1.236 participantes foram randomizados. Quatro dos ensaios clínicos eram grupos paralelos e dois ensaios clínicos do tipo cross-over foram incluídos. Quatro desses ensaios clínicos incluíram participantes com diagnóstico de doença de Parkinson com demência(Aarsland 2002a; Dubois 2007; Emre 2004; Ravina 2005),dos quais Dubois 2007 permanece não publicado. Leroi 2004 incluiu pacientes com prejuízo cognitivo e doença de Parkinson (ambos com e sem demência). Pacientes com demência com corpos de Lewy (DCL) foram incluídos em somente um dos ensaios clínicos(McKeith 2000).

Para avaliação global, três ensaios clínicos comparando tratamento com inibidor da colinesterase com placebo na DDP(Aarsland 2002a; Emre 2004; Ravina 2005) relataram uma diferença no escore de impressão global (ADCS-CGIC) de -0,38, favorecendo os inibidores da colinesterase (intervalo de confiança (IC) de 95% -0,56 a -0,24, p<0,0001). Uma melhoria clinicamente significativa foi observada em 19,8% dos doentes tratados com inibidores da colinesterase em comparação com 14,5% dos indivíduos no grupo placebo.

Para a função cognitiva, uma estimativa combinada dos efeitos dos inibidores da colinesterase sobre medidas da função cognitiva foi consistente com a presença de benefícios terapêuticos (desvio padrão (DP) -0.34, IC de 95% -0.46 a -0.23, P < 0.00001). Houve evidência de efeito positivo dos inibidores da colinesterase sobre o Mini Exame do Estado Mental (MEEM) em pacientes com DDP (Diferença de Média Ponderada (DMP) 1.09, IC de 95% 0.45 a 1.73, p = 0.0008) e no único ensaio clínico DDP e CIND-DP (DMP 1.05, IC de 95% 0.42 a 1.68, p = 0.01) mas não no único ensaio clínico DCL.

Para os distúrbios do comportamento, a análise de dados contínuos relacionados a escalas de classificação de distúrbio comportamental favoreceu o tratamento com inibidores da colinesterase (DMP -0.20, IC de 95% -0.36 a -0.04, p = 0.01).

Para a atividade de vida diária, os dados combinados para o ADCS e Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) apresentaram a favor do tratamento com inibidores da colinesterase (DMP -0.20, IC de 95% -0.38 a -0.02, p =0.03).

Para segurança e tolerabilidade, quem recebeu inibidor colinesterase apresentou mais eventos adversos (318/452 versus 668/842; razão de chances odds ratio (OR) 1.64, IC 95% 1.26 a 2.15, p = 0.0003) e, uma maior taxa de perdas e desistências no estudo (128/465 versus 45/279; OR 1.94, IC de 95% 1.33 a 2.84, p = 0.0006). Os eventos adversos foram mais comuns entre aqueles que tomaram rivastigmina (357/421 versus 173/240; OR 2.28, 95% IC 1.53 to 3.38, P < 0.0001) mas não naqueles que tomaram donepezila (311/421 versus 145/212; OR 1.24, 95% IC 0.86 para 1.80, P = 0.25). Quanto aos sintomas parkinsonianos, em particular, o tremor (64/739 versus 12/352; OR 2.71, 95% CI 1.44 para 5.09, P = 0.002), mas não as quedas (P = 0.39), foi descrito mais comumente no grupo de tratamento mas isto não teve impacto significante sobre o escore do UPDRS (total e motor) (P = 0.71). Poucas mortes ocorreram no grupo de tratamento quando comparado ao grupo placebo (4/465 versus 9/279; OR 0.28, IC de 95% 0.09 a 0.84, p= 0.03).

Conclusão dos autores

As evidências disponíveis atualmente suportam o uso de inibidores da colinesterase em pacientes com DDP, com impacto positivo sobre as escalas de avaliação global, função cognitiva, distúrbio do comportamento e atividades de vida diária. No entanto, quase metade dos dados do estudo, que poderiam potencialmente alterar esta conclusão, não foram tornados públicos O efeito na DCL ainda não está claro. Não há evidências atuais para suportar o uso em déficit cognitivo na doença de Parkinson (DCDP).

 

Resumo para leigos

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Inibidores da colinesterase e benefício para pessoas com doença de Parkinson e Demência.

Os sinais clínicos de demência com corpos de Lewy (DCL) e a doença de Parkinson com demência (DDP) tem muito em comum. Como os pacientes com DCL e DDP tem particularmente déficits severos em níveis corticais do neurotransmissor acetilcolina, bloqueando sua quebra usando um grupo de drogas conhecidas como inibidores da colinesterase, isto pode levar a uma melhora clínica. Seis ensaios clínicos mostraram uma melhora estatisticamente significante na avaliação global, função cognitiva, distúrbios comportamentais e atividades de vida diária em DPP e, no déficit cognitivo na doença de Parkinson (DCDP) em pacientes tratados com inibidores da colinesterase. Não houve evidencias atuais para suportar o uso de inibidores da colinesterase em DCDP. Nenhuma melhora estatisticamente significante foi observada em pacientes com DCL tratados com inibidores da colinesterase e mais ensaios clínicos são necessários para esclarecer os efeitos dos inibidores de colinesterase neste grupo de pacientes.

Notas de tradução

Traduzido por: Vania Ferreira de Sá Mayoral, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com