N-acetylcysteine for sepsis and systemic inflammatory response in adults

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Authors


Abstract

Background

Death is common in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or sepsis-induced multisystem organ failure and it has been thought that antioxidants such as N-acetylcysteine could be beneficial.

Objectives

We assessed the clinical effectiveness of intravenous N-acetylcysteine for the treatment of patients with SIRS or sepsis.

Search methods

We searched the following databases: Cochrane Central Register of Clinical Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 12); MEDLINE (January 1950 to January 2012); EMBASE (January 1980 to January 2012); CINAHL (1982 to January 2012); the NHS Trusts Clinical Trials Register and Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com); LILACS; KoreaMED; MEDCARIB; INDMED; PANTELEIMON; Ingenta; ISI Web of Knowledge and the National Trials Register to identify all relevant randomized controlled trials available for review.

Selection criteria

We included only randomized controlled trials (RCTs) in the meta-analysis.

Data collection and analysis

We independently performed study selection, quality assessment and data extraction. We estimated risk ratios (RR) for dichotomous outcomes. We measured statistical heterogeneity using the I2 statistic.

Main results

We included 41 fully published studies (2768 patients). Mortality was similar in the N-acetylcysteine group and the placebo group (RR 1.06, 95% CI 0.79 to 1.42; I2 = 0%). Neither did N-acetylcysteine show any significant effect on length of stay, duration of mechanical ventilation or incidence of new organ failure. Early application of N-acetylcysteine to prevent the development of an oxidato-inflammatory response did not affect the outcome, nor did late application that is after 24 hours of developing symptoms. Late application was associated with cardiovascular instability.

Authors' conclusions

Overall, this meta-analysis puts doubt on the safety and utility of intravenous N-acetylcysteine as an adjuvant therapy in SIRS and sepsis. At best, N-acetylcysteine is ineffective in reducing mortality and complications in this patient population. At worst, it can be harmful, especially when administered later than 24 hours after the onset of symptoms, by causing cardiovascular depression. Unless future RCTs provide evidence of treatment effect, clinicians should not routinely use intravenous N-acetylcysteine in SIRS or sepsis and academics should not promote its use.

Résumé scientifique

La N-acétylcystéine pour le traitement du sepsis et de la réponse inflammatoire systémique chez l'adulte

Contexte

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) et la défaillance multiviscérale induite par une sepsis sont souvent mortels et il a été envisagé que des antioxydants comme la N-acétylcystéine pourraient être bénéfiques.

Objectifs

Nous avons évalué l'efficacité clinique de la N-acétylcystéine par voie intraveineuse pour le traitement des patients atteints du SRIS ou de sepsis.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes : le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 12), MEDLINE (de janvier 1950 à janvier 2012), EMBASE (de janvier 1980 à janvier 2012), CINAHL (de 1982 à janvier 2012), le Trusts Clinical Trials Register et les Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com) du NHS, LILACS, KoreaMED, MEDCARIB, INDMED, PANTELEIMON, Ingenta, ISI Web of Knowledge et le National Trials Register afin d'identifier tous les essais contrôlés randomisés pertinents disponibles pour la revue.

Critères de sélection

Nous n'avons inclus dans la méta-analyse que des essais contrôlés randomisés (ECR).

Recueil et analyse des données

Nous avons effectué indépendamment la sélection, l'évaluation de la qualité et l'extraction des données des études. Nous avons estimé le risque relatif (RR) pour les variables dichotomiques. Nous avons mesuré l'hétérogénéité statistique au moyen de la statistique I2.

Résultats principaux

Nous avons inclus 41 études publiées intégralement (soit 2 768 patients). La mortalité était similaire dans le groupe à N-acétylcystéine et le groupe à placebo (RR 1,06 ; IC à 95 % 0,79 à 1,42 ; I2 = 0 %). La N-acétylcystéine n'avait pas non plus montré d'effet significatif sur la durée d'hospitalisation, la durée de ventilation mécanique ou l'incidence de défaillance d'un organe supplémentaire. L'application précoce de N-acétylcystéine pour prévenir le développement d'une réponse oxydato-inflammatoire n'avait pas eu d'incidence sur la santé, ni non plus l'application tardive, c.-à-d. 24 heures après l'apparition des symptômes. L'application tardive était associée à une instabilité cardiovasculaire.

Conclusions des auteurs

Dans l'ensemble, cette méta-analyse met en doute l'innocuité et l'utilité de la N-acétylcystéine intraveineuse comme traitement adjuvant du SRIS et du sepsis. Au mieux, la N-acétylcystéine est inefficace à réduire la mortalité et les complications dans cette population de patients. Au pire, elle peut être dangereuse, surtout lorsqu'elle est administrée plus de 24 heures après l'apparition des symptômes, en provoquant une dépression cardiovasculaire. Tant que de nouveaux ECR n'auront pas fourni de preuve de l'effet du traitement, les médecins ne devraient pas utiliser systématiquement la N-acétylcystéine intraveineuse pour le SRIS ou le sepsis et les universitaires ne devraient pas promouvoir son utilisation.

Plain language summary

Intravenous N-acetylcysteine compared to placebo for treatment of systemic inflammatory response syndrome and sepsis in seriously ill adults

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is a complex response to an insult such as major surgery or trauma. It is called sepsis syndrome, or simply sepsis, when infection is present. The generalized inflammatory reaction involves activation of leukocytes and endothelial cells and the release of inflammatory mediators and toxic oxygen free radicals. Diffuse microthrombosis can result in localized tissue perfusion abnormalities and low oxygenation (hypoxia). Both SIRS and sepsis can be difficult to treat and are major causes of multiple organ failure and the death of patients in the intensive care unit. SIRS and sepsis both lead to a drop in the level of antioxidants normally present in the body.

N-acetylcysteine is an antioxidant with strong anti-inflammatory effects that is used in treating endotoxaemia and overdoses of acetaminophen. This Cochrane review of 41 randomized controlled trials with 2768 critically ill adult patients found no evidence to support the theory that N-acetylcysteine might reduce the risk of death in adults with SIRS or sepsis. Intravenous N-acetylcysteine did not affect the length of stay in the intensive care unit, duration of mechanical ventilation, duration of support for the cardiovascular system or incidence of new organ failure. There is currently insufficient evidence to support the use of N-acetylcysteine in SIRS or sepsis. We also found that when N-acetylcysteine was administered more than 24 hours after the development of clinical signs of SIRS or sepsis it may even be harmful, by causing cardiovascular depression.

Twenty of the trials used N-acetylcysteine in patients around the time of surgery, including cardiac, vascular and major abdominal surgery, and liver transplantation. Eight studies evaluated N-acetylcysteine in patients with severe sepsis or septic shock associated with the medical conditions acute respiratory distress syndrome (ARDS), multiple organ failure, liver failure, malaria or burns. The dosing of N-acetylcysteine, timing and duration of treatment, from a single intravenous dose to infusions up to seven days, varied. Twenty papers had a low risk of bias.

Résumé simplifié

Comparaison de la N-acétylcystéine par voie intraveineuse et du placebo pour le traitement du syndrome de réponse inflammatoire systémique et de la septicémie chez l'adulte en état grave

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) est une réponse complexe à une atteinte, comme un acte chirurgical ou un traumatisme majeur. Lorsqu'une infection est présente, cela s'appelle syndrome de sepsis ou simplement septicémie. La réaction inflammatoire généralisée comprend l'activation des leucocytes et des cellules endothéliales et la libération de médiateurs inflammatoires et de radicaux libres oxygénés toxiques. La microthrombose diffuse peut entraîner des anomalies localisées de la perfusion tissulaire et une faible oxygénation (hypoxie). Tant le SRIS que la septicémie peuvent être difficiles à traiter et constituent les principales causes de défaillance multiviscérale et de mortalité en unité de soins intensifs. Le SRIS et la septicémie conduisent tous les deux à une chute du niveau d'antioxydants normalement présent dans le corps.

La N-acétylcystéine est un antioxydant aux fortes propriétés anti-inflammatoires qui est utilisé dans le traitement de l'endotoxémie et des surdoses d'acétaminophène. Cette revue Cochrane de 41 essais contrôlés randomisés portant sur 2 768 patients adultes en état critique n'a trouvé aucune preuve à l'appui de la théorie attribuant à la N-acétylcystéine le pouvoir de réduire le risque de décès chez l'adulte atteint de SRIS ou de septicémie. La N-acétylcystéine par voie intraveineuse n'avait pas eu d'incidence sur la durée du séjour en unité de soins intensifs, la durée de la ventilation mécanique, la durée de l'assistance au système cardio-vasculaire ou la défaillance d'organes supplémentaires. Il n'y a pas actuellement suffisamment de données pour étayer l'utilisation de la N-acétylcystéine dans le traitement du SRIS ou de la septicémie. Nous avons également constaté que lorsque la N-acétylcystéine était administrée plus de 24 heures après l'apparition des signes cliniques du SRIS ou de la septicémie, elle peut même être nocive en provoquant une dépression cardiovasculaire.

Vingt des essais avaient utilisé la N-acétylcystéine chez des patients aux alentours du moment de l'intervention chirurgicale, notamment pour des opérations cardiaques, vasculaires et de chirurgie abdominale majeure, et pour la greffe du foie. Huit études avaient évalué la N-acétylcystéine chez des patients souffrant de septicémie ou de choc septique graves associés à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), à une défaillance multiviscérale, à de l'insuffisance hépatique, au paludisme ou à des brûlures. Le dosage de la N-acétylcystéine, le calendrier et la durée du traitement (de la dose intraveineuse unique jusqu'à sept jours de perfusions) variaient. Vingt articles présentaient un faible risque de biais.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français