Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia

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Authors


Abstract

Background

Clozapine is an atypical antipsychotic demonstrated to be superior in the treatment of refractory schizophrenia which causes fewer movement disorders. Clozapine, however, entails a significant risk of serious blood disorders such as agranulocytosis which could be potentially fatal. Currently there are a number of newer antipsychotics which have been developed with the purpose to find both a better tolerability profile and a superior effectiveness.

Objectives

To compare the clinical effects of clozapine with other atypical antipsychotics (such as amisulpride, aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, sertindole, ziprasidone and zotepine) in the treatment of schizophrenia and schizophrenia-like psychoses.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Groups Register (June 2007) and reference lists of all included randomised controlled trials. We also manually searched appropriate journals and conference proceedings relating to clozapine combination strategies and contacted relevant pharmaceutical companies.

Selection criteria

All relevant randomised, at least single-blind trials, comparing clozapine with other atypical antipsychotics, any dose and oral formulations, for people with schizophrenia or related disorders.

Data collection and analysis

We selected trials and extracted data independently. For dichotomous data we calculated relative risks (RR) and their 95% confidence intervals (CI) based on a random-effects model. We calculated numbers needed to treat/harm (NNT/NNH) where appropriate. For continuous data, we calculated mean differences (MD) again based on a random-effects model.

Main results

The review currently includes 27 blinded randomised controlled trials, which involved 3099 participants. Twelve randomised control trials compared clozapine with olanzapine, five with quetiapine, nine with risperidone, one with ziprasidone and two with zotepine. Attrition from these studies was high (overall 30.1%), leaving the interpretation of results problematic. Clozapine had a higher attrition rate due to adverse effects than olanzapine (9 RCTs, n=1674, RR 1.60 CI 1.07 to 2.40, NNT 25 CI 15 to 73) and risperidone (6 RCTs, n=627, RR 1.88 CI 1.11 to 3.21, NNT 16 CI 9 to 59). Fewer participants in the clozapine groups left the trials early due to inefficacy than risperidone (6 RCTs, n=627, RR 0.40 CI 0.23 to 0.70, NNT 11 CI 7 to 21), suggesting a certain higher efficacy of clozapine.

Clozapine was more efficacious than zotepine in improving the participants general mental state (BPRS total score: 1 RCT, n=59, MD -6.00 CI -9.83 to -2.17), but not consistently more than olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone. There was no significant difference between clozapine and olanzapine or risperidone in terms of positive or negative symptoms of schizophrenia. According to two studies from China quetiapine was more efficacious for negative symptoms than clozapine (2 RCTs, n=142, MD 2.23 CI 0.99 to 3.48).

Clozapine produced somewhat fewer extrapyramidal side-effects than risperidone (use of antiparkinson medication: 6 RCTs, n=304, RR 0.39 CI 0.22 to 0.68, NNT 7 CI 5 to 18) and zotepine (n=59, RR 0.05 CI 0.00 to 0.86, NNT 3 CI 2 to 5). More participants in the clozapine group showed decreased white blood cells than those taking olanzapine, more hypersalivation and sedation than those on olanzapine, risperidone and quetiapine and more seizures than people on olanzapine and risperidone. Also clozapine produced an important weight gain not seen with risperidone.

Other differences in adverse effects were less documented and should be replicated, for example, clozapine did not alter prolactin levels whereas olanzapine, risperidone and zotepine did; compared with quetiapine, clozapine produced a higher incidence of electrocardiogram (ECG) alterations; and compared with quetiapine and risperidone clozapine produced a higher increase of triglyceride levels. Other findings that should be replicated were: clozapine improved social functioning less than risperidone and fewer participants in the clozapine group had to be hospitalised to avoid suicide attempts compared to olanzapine.

Other important outcomes such as service use, cognitive functioning, satisfaction with care or quality of life were rarely reported.

Authors' conclusions

Clozapine may be a little more efficacious than zotepine and risperidone but further trials are required to confirm this finding. Clozapine differs more clearly in adverse effects from other second generation antipsychotics and the side-effect profile could be key in the selection of treatment depending on the clinical situation and a patient’s preferences. Data on other important outcomes such as cognitive functioning, quality of life, death or service use are currently largely missing, making further large and well-designed trials necessary. It is also important to take into account that the large number of people leaving the studies early limits the validity and interpretation of our findings.

Resumen

Antecedentes

Clozapina versus otros antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia

La clozapina es un antipsicótico atípico que ha demostrado ser superior en la esquizofrenia resistente al tratamiento y causa menos trastornos del movimiento. La clozapina, sin embargo, implica un riesgo significativo de trastornos sanguíneos graves, tales como la agranulocitosis, que podrían ser potencialmente mortales. En la actualidad existen varios antipsicóticos nuevos que se han desarrollado con la finalidad de encontrar tanto un mejor perfil de tolerabilidad como una efectividad superior.

Objetivos

Comparar los efectos clínicos de la clozapina con otros antipsicóticos atípicos (tales como amisulprida, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona y zotepina) en el tratamiento de la esquizofrenia y las psicosis similares a la esquizofrenia.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (junio de 2007) y en las listas de referencias de todos los ensayos controlados con asignación aleatora incluidos. También se realizaron búsquedas manuales en revistas y resúmenes de congresos pertinentes en relación con las estrategias de combinación de la clozapina y se estableció contacto con compañías farmacéuticas relevantes.

Criterios de selección

Todos los ensayos con asignación aleatoria pertinentes, con al menos cegamiento simple, que comparaban clozapina con otros antipsicóticos atípicos, en cualquier dosis y en fórmulas orales, para pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados.

Obtención y análisis de los datos

Se seleccionaron los ensayos y se extrajeron los datos de forma independiente. Para los datos dicotómicos, se calcularon los riesgos relativos (RR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95% según un modelo de efectos aleatorios. Cuando fue apropiado, se calcularon los números necesarios para tratar/dañar (NNT/NND). Para los datos continuos se calcularon las diferencias de medias (DM) y nuevamente se utilizó un modelo de efectos aleatorios.

Resultados principales

La revisión actualmente incluye 27 ensayos controlados con asignación aleatoria con cegamiento, con un total de 3 099 participantes. Doce ensayos controlados con asignación aleatoria compararon clozapina con olanzapina, cinco con quetiapina, nueve con risperidona, uno con ziprasidona y dos con zotepina. El desgaste de estos estudios fue alto (30,1% general), lo cual dificulta la interpretación de los resultados. La clozapina tuvo una mayor tasa de desgaste a causa de efectos adversos en comparación con la olanzapina (9 ECAs, n = 1 674; RR 1,60, IC del 95%: 1,07 a 2,40; NNT 25, IC del 95%: 15 a 73) y la risperidona (6 ECAs, n = 627; RR 1,88, IC del 95%: 1,11 a 3,21; NNT 16, IC de 95%: 9 a 59). Menos participantes de los grupos de clozapina abandonaron temprano los ensayos debido a la ineficacia, en comparación con la risperidona (6 ECAs, n = 627; RR 0,40, IC del 95%: 0,23 a 0,70; NNT 11, IC del 95%; 7 a 21), lo que indica cierta eficacia mayor de la clozapina.

La clozapina fue más eficaz que la zotepina para mejorar el estado mental general de los participantes (puntuación total en la BPRS: 1 ECA, n = 59; DM −6,00, IC del 95%: −9,83 a −2,17), pero no fue sistemáticamente más eficaz que la olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona. No hubo diferencias significativas entre la clozapina y la olanzapina o risperidona en cuanto a los síntomas positivos o negativos de la esquizofrenia. Según dos estudios de China, la quetiapina fue más eficaz para los síntomas negativos que la clozapina (2 ECA, n = 142; DM 2,23, IC del 95%: 0,99 a 3,48).

La clozapina produjo levemente menos efectos secundarios extrapiramidales que la risperidona (uso de medicación antiparkinsoniana: 6 ECA, n = 304; RR 0,39, IC del 95%: 0,22 a 0,68; NNT 7, IC del 95%: 5 a 18) y la zotepina (n = 59; RR 0,05, IC del 95%: 0,00 a 0,86; NNT 3, IC del 95%: 2 a 5). Se registraron más participantes en el grupo de clozapina con una disminución de los leucocitos que en el grupo de olanzapina, más hipersalivación y sedación que los que recibieron olanzapina, risperidona y quetiapina y más crisis convulsivas que los pacientes que recibieron olanzapina y risperidona. La clozapina produjo también un aumento de peso importante que no se observó con la risperidona.

Otras diferencias en cuanto a los efectos adversos estaban menos documentadas y deben replicarse, por ejemplo, la clozapina no alteró los niveles de prolactina mientras que la olanzapina, risperidona y zotepina sí lo hicieron; en comparación con la quetiapina, la clozapina produjo una mayor incidencia de alteraciones electrocardiográficas (ECG); y en comparación con la quetiapina y la risperidona, la clozapina produjo un aumento mayor de los niveles de triglicéridos. Otros resultados que deben replicarse fueron: la clozapina mejoró menos la funcionalidad social que la risperidona y menos participantes del grupo de clozapina tuvieron que ser hospitalizados para evitar intentos de suicidio en comparación con la olanzapina.

Otras medidas de resultado importantes como el uso de servicios, la funcionalidad cognitiva, la satisfacción con la atención o la calidad de vida rara vez se informaron.

Conclusiones de los autores

La clozapina puede ser un poco más eficaz que la zotepina y la risperidona pero se requieren más ensayos para confirmar este resultado. En cuanto a los efectos adversos, la clozapina difiere más claramente de otros antipsicóticos de segunda generación y el perfil de efectos secundarios podría ser clave en la selección del tratamiento, según la situación clínica y las preferencias del paciente. En el presente, prácticamente no se dispone de datos sobre otros resultados importantes como funcionalidad cognitiva, calidad de vida, muerte o uso de servicios, lo cual hace necesaria la realización de ensayos adicionales amplios y bien diseñados. También es importante tener en cuenta que el gran número de pacientes que abandonaron los estudios temprano limita la validez e interpretación de los resultados.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Clozapine versus autres antipsychotiques atypiques dans le traitement de la schizophrénie

Contexte

La clozapine est un antipsychotique atypique dont la supériorité a été démontrée dans le traitement de la schizophrénie réfractaire et qui provoque moins de troubles du mouvement. Cependant, la clozapine implique un risque important de troubles sanguins sévères tels que l'agranulocytose, qui est potentiellement mortelle. Actuellement, il existe plusieurs antipsychotiques plus récents qui ont été développés dans le but d’obtenir un meilleur profil de tolérabilité et une efficacité supérieure.

Objectifs

Comparer les effets cliniques de la clozapine par rapport à d'autres antipsychotiques atypiques (comme l'amisulpride, l'aripiprazole, l'olanzapine, la quétiapine, la rispéridone, le sertindole, la ziprasidone et la zotépine) dans le traitement de la schizophrénie et des psychoses schizophréniformes.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre du groupe Cochrane sur la schizophrénie (juin 2007) a été examiné, ainsi que les références bibliographiques de tous les essais contrôlés randomisés inclus. Nous avons aussi effectué une recherche manuelle dans les revues et actes de conférence en rapport avec les stratégies de combinaison de la clozapine, et contacté les compagnies pharmaceutiques concernées.

Critères de sélection

Tous les essais randomisés pertinents, au moins en simple aveugle, qui comparaient la clozapine à d'autres antipsychotiques atypiques, quelle que soit la dose et la formulation orale, chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles de même nature.

Recueil et analyse des données

Les essais ont été sélectionnés et les données extraites de façon indépendante. Pour les données dichotomiques, les risques relatifs (RR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés sur la base d’un modèle à effets aléatoires. Le nombre de sujets à traiter/nombre nécessaire pour nuire (NST/NNN) ont été calculés le cas échéant. Pour les données continues, les différences moyennes (DM) ont été calculées, de nouveau sur la base d’un modèle à effets aléatoires.

Résultats principaux

La revue inclut actuellement 27 essais contrôlés randomisés en aveugle, qui comprennent 3 099 participants. Douze essais contrôlés randomisés comparaient la clozapine à l'olanzapine, cinq à la quétiapine, neuf à la rispéridone, un à la ziprasidone et deux à la zotépine. Le taux d’attrition était élevé (au total 30,1 %), ce qui rendait problématique l'interprétation des résultats. La clozapine avait un taux d'attrition pour cause d’effets indésirables supérieur à l'olanzapine (9 ECR, n = 1 674, RR de 1,60, IC entre 1,07 et 2,40, NST de 25, IC entre 15 et 73) et à la rispéridone (6 ECR, n = 627, RR de 1,88, IC entre 1,11 et 3,21, NST de 16, IC entre 9 et 59). Moins de participants des groupes sous clozapine abandonnaient prématurément les essais pour cause d’inefficacité par rapport à la rispéridone (6 ECR, n = 627, RR de 0,40, IC entre 0,23 et 0,70, NST de 11, IC entre 7 et 21), ce qui suggère une efficacité potentiellement supérieure de la clozapine.

La clozapine était plus efficace que la zotépine pour améliorer l'état mental général des participants (score BPRS total : 1 ECR, n = 59, DM de -6,00, IC entre -9,83 et -2,17), mais pas plus que l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone. Aucune différence significative n’était observée entre la clozapine et l'olanzapine ou la rispéridone en termes de symptômes négatifs ou positifs de la schizophrénie. Selon deux études réalisées en Chine, la quétiapine était plus efficace pour les symptômes négatifs que la clozapine (2 ECR, n = 142, DM de 2,23, IC entre 0,99 et 3,48).

La clozapine produisait légèrement moins d'effets secondaires extrapyramidaux que la rispéridone (utilisation de médicaments antiparkinsoniens : 6 ECR, n = 304, RR de 0,39, IC entre 0,22 et 0,68, NST de 7, IC entre 5 et 18) et la zotépine (n = 59, RR de 0,05, IC entre 0,00 et 0,86, NST de 3, IC entre 2 et 5). Plus de participants du groupe sous clozapine présentaient une réduction des globules blancs par rapport à ceux sous olanzapine, plus d'hypersalivation et de sédation que ceux sous olanzapine, rispéridone et quétiapine, et plus de convulsions que les patients sous olanzapine et rispéridone. La clozapine produisait également une prise de poids importante qui n'était pas observée sous rispéridone.

Les autres différences en termes d’effets indésirables étaient moins bien documentées et devront être répliquées ; par exemple, la clozapine n’altérait pas les niveaux de prolactine, contrairement à l'olanzapine, la rispéridone et la zotépine ; par rapport à la quétiapine, la clozapine entraînait une incidence supérieure des altérations de l'électrocardiogramme (ECG) ; et par rapport à la quétiapine et à la rispéridone, la clozapine produisait une augmentation supérieure des niveaux de triglycérides. Les autres résultats qui devront être répliqués sont les suivants : la clozapine améliorait moins le fonctionnement social que la rispéridone, et moins de participants du groupe sous clozapine devaient être hospitalisés pour éviter des tentatives de suicide par rapport à l’olanzapine.

D'autres critères de jugement importants, comme l'utilisation des services, le fonctionnement cognitif, la satisfaction vis-à-vis des soins et la qualité de vie étaient rarement rapportés.

Conclusions des auteurs

La clozapine pourrait être légèrement plus efficace que la zotépine et la rispéridone, mais davantage d'essais sont nécessaires pour confirmer ces résultats. La clozapine présente des différences plus notables en termes d’effets indésirables par rapport à d'autres antipsychotiques de deuxième génération, et le profil des effets secondaires pourrait être un élément déterminant du choix du traitement en fonction de la situation clinique et des préférences du patient. Les données d'autres critères de jugement importants comme le fonctionnement cognitif, la qualité de vie, les décès ou l'utilisation des services sont largement absentes actuellement, et des essais à grande échelle bien planifiés sont nécessaires. Il est aussi important de tenir compte du fait que le grand nombre de patients abandonnant les études prématurément limite la validité et l'interprétation de nos résultats.

Plain language summary

Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia

This review compared the clinical effects of clozapine with the other atypical antipsychotics. Twenty-seven studies fulfilled the review's criteria and provided data to compare clozapine with antipsychotics such as olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone and zotepine. Clozapine was somewhat more efficacious than zotepine. Also, inefficacy of treatment led more frequently to leaving the studies early in the risperidone group suggesting a certain higher efficacy of clozapine. The principal drawback of clozapine were its adverse effects which lead to significantly higher numbers of participants leaving the studies early compared to olanzapine and risperidone. Clozapine was associated with more sedation and hypersalivation than olanzapine, quetiapine and risperidone and with more seizures than olanzapine and risperidone. There was a higher incidence of white blood cell decrease in clozapine groups than olanzapine and more weight gain than in risperidone groups. On the other hand clozapine produced fewer movement disorder than risperidone and less prolactin increase than olanzapine, quetiapine and zotepine.

Résumé simplifié

Clozapine versus autres antipsychotiques atypiques dans le traitement de la schizophrénie

Cette revue comparait les effets cliniques de la clozapine par rapport à d'autres antipsychotiques atypiques. Vingt-sept études remplissaient les critères de cette revue et ont fourni des données permettant de comparer la clozapine aux antipsychotiques comme l'olanzapine, la quétiapine, la rispéridone, la ziprasidone et la zotépine. La clozapine était légèrement plus efficace que la zotépine. De plus, l'inefficacité du traitement entraînait davantage d’arrêts prématurés dans le groupe sous rispéridone, ce qui suggérait une efficacité potentiellement supérieure de la clozapine. Le principal inconvénient de la clozapine réside dans ses effets indésirables, qui entraînaient un nombre significativement supérieur d’arrêts prématurés par rapport à l'olanzapine et à la rispéridone. La clozapine était associée à plus de sédation et d'hypersalivation que l'olanzapine, la quétiapine et la rispéridone, et à plus de convulsions que l'olanzapine et la rispéridone. Une incidence supérieure de la diminution des globules blancs était observée dans les groupes sous clozapine par rapport aux groupes sous olanzapine, et une prise de poids supérieure par rapport aux groupes sous rispéridone. D'autre part, la clozapine produisait moins de troubles du mouvement que la rispéridone, et une augmentation inférieure de la prolactine par rapport à l’olanzapine, la quétiapine et la zotépine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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