Intervention Review

High-dose chemotherapy for children and young adults with stage IV rhabdomyosarcoma

  1. Rick Admiraal2,
  2. Marcel van der Paardt3,
  3. Jasmijn Kobes4,
  4. Leontien CM Kremer1,
  5. Gianni Bisogno5,
  6. Johannes HM Merks1,*

Editorial Group: Cochrane Childhood Cancer Group

Published Online: 8 DEC 2010

Assessed as up-to-date: 21 SEP 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD006669.pub2


How to Cite

Admiraal R, van der Paardt M, Kobes J, Kremer LCM, Bisogno G, Merks JHM. High-dose chemotherapy for children and young adults with stage IV rhabdomyosarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD006669. DOI: 10.1002/14651858.CD006669.pub2.

Author Information

  1. 1

    Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Paediatric Oncology, Amsterdam, Netherlands

  2. 2

    Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Paediatrics, Amsterdam, Netherlands

  3. 3

    Academic Medical Center, Amsterdam, Netherlands

  4. 4

    GGD Gooi & Vechtstreek, Child Health Care, Hilversum, Netherlands

  5. 5

    University Hospital of Padova, Paediatrics, Padova, Italy

*Johannes HM Merks, Paediatric Oncology, Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, PO Box 22660, Amsterdam, 1100 DD, Netherlands. j.h.merks@amc.uva.nl.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 8 DEC 2010

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Abstract

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Background

Rhabdomyosarcoma is the most common soft tissue sarcoma of childhood. Prognosis for patients with metastatic disease has not improved significantly in the past decades. High-dose chemotherapy (HDC) seems to be an attractive option to treat minimal residual disease in metastatic rhabdomyosarcoma patients.

Objectives

The objective of the review was to assess the effectiveness of HDC with stem cell rescue (SRC) versus standard-dose chemotherapy in improving event-free survival (EFS) and overall survival (OS) of children and young adults with metastatic rhabdomyosarcoma.

Search methods

We searched the databases of MEDLINE (1966 to December 2009), EMBASE (1980 to December 2009) and CENTRAL (The Cochrane Library Issue 1, 2009). In addition, we handsearched the reference lists of selected papers and conference proceedings of the SIOP, ASPHO and ASCO meetings (all 2000 to 2009).

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCT), prospective or historical controlled clinical trials (CCT), in which HDC with SCR was compared to conventional chemotherapy and prospective case series (non-controlled clinical trials) including at least 20 naive metastatic rhabdomyosarcoma patients

Data collection and analysis

Two review authors independently performed the study selection, quality assessment and data extraction.

Main results

No RCTs could be identified. We identified one prospective CCT, one retrospective CCT and one non-controlled clinical trial. Another CCT has been published as an abstract. All studies have severe methodological limitations, in particular selection bias could not be excluded. One CCT reported a significantly worse OS compared to oral maintenance therapy, however in a subgroup of high-risk patients no difference could be found. The retrospective CCT reported a similar survival for HDC compared to conventional chemotherapy. The non-controlled clinical trial and the CCT reported as a conference proceeding reported survival outcomes comparable to previous studies. Data on toxicity showed more grade 3-4 toxicity in the HDC group. However, there was no difference in the number of toxic deaths.

Authors' conclusions

Overall, the results of this review do not justify the use of HDC with SCR as a standard therapy for children with metastatic rhabdomyosarcoma. However, all reported studies were possibly subject to significant bias, especially selection bias. This might have underestimated the measured effect of HDC. As a result, a clinically important excess of adverse risk patients in the HDC arms may explain the non-beneficial effect of HDC. Only a large prospective RCT will be able to answer the question of whether HDC with SCR adds to survival or not definitively.

 

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High-dose chemotherapy for children and young adults with metastatic rhabdomyosarcoma

Rhabdomyosarcoma is the most common soft tissue sarcoma of childhood. Fifteen percent of  rhabdomyosarcoma patients already have metastases when the disease is discovered. With conventional dose chemotherapy survival generally is poor, therefore using 'high-dose' chemotherapy has been studied to see if this can improve survival. This type of chemotherapy has been shown to improve survival in metastatic neuroblastoma, another type of childhood cancer, when given after conventional chemotherapy with only very small amounts of neuroblastoma left. This might also be true for metastatic rhabdomyosarcoma. An alternative way of using high-dose chemotherapy is to use it 'up front', at the start of treatment; applied this way it could potentially kill tumour cells before resistance to chemotherapy develops.

Besides creating a possible benefit for patients, high-dose chemotherapy introduces significant extra risk of side effects above those of conventional chemotherapy. These include mucositis (severe inflammation of the mouth and gut) and bone marrow aplasia (when the body cannot make any blood elements and is at risk of life-threatening bleeding and infection). The administration of cells which can restore the bone marrow (haemopoietic stem cells) reduces this risk. These stem cells come from the patient themselves (autologous) or are donated from volunteers (allogenic). During the first weeks after high-dose chemotherapy, infections, bleeding and metabolic problems may occur, possibly counteracting the potential benefit of improved tumour control. In this review the authors analysed all relevant studies on the use of high-dose chemotherapy in metastatic rhabdomyosarcoma patients. The authors of this review found no evidence that supported the use of high-dose chemotherapy as a standard therapy for metastatic rhabdomyosarcoma.

 

Resumen

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Antecedentes

Quimioterapia en dosis altas para niños y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma en estadio IV

El rabdomiosarcoma es el sarcoma de tejidos blandos más común de la niñez. El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica no ha mejorado significativamente en las últimas décadas. La quimioterapia de dosis alta (QDA) parece ser una opción atractiva para tratar la enfermedad residual mínima en los pacientes con rabdomiosarcoma metastásico.

Objetivos

El objetivo de la revisión fue evaluar la efectividad de la QDA con rescate con células madres versus quimioterapia de dosis estándar en la mejoría de la supervivencia sin eventos (SSE) y la supervivencia general (SG) de los niños y adultos jóvenes con rabdomiosarcoma metastásico.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en las bases de datos MEDLINE (1966 hasta diciembre 2009), EMBASE (1980 hasta diciembre 2009) y en CENTRAL (The Cochrane Library número 1, 2009). Además, se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias y resúmenes de congresos de las reuniones de SIOP, ASPHO ASCO (2000 a 2009).

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA), ensayos clínicos controlados históricos o prospectivos, en que la QDA con RCM se comparó con quimioterapia convencional y series de casos prospectivos (ensayos clínicos no controlados), que incluyeran al menos 20 pacientes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión realizaron de forma independiente la selección de estudios, la evaluación de la calidad y la extracción de datos.

Resultados principales

No se pudo identificar ningún ECA. Se identificó un ECC prospectivo, un ECC retrospectivo y un ensayo clínico no controlado. Otro ECC se publicó sólo como resumen. Todos los estudios tienen limitaciones metodológicas importantes, sobre todo relacionadas con el hecho de que no pudo excluirse el sesgo de selección. Un ECC informó una SG significativamente peor en comparación con el tratamiento de mantenimiento oral; sin embargo, no pudo hallarse ninguna diferencia en un subgrupo de pacientes de alto riesgo. El ECC retrospectivo informó una supervivencia similar para la QDA comparada con la quimioterapia convencional. El ensayo clínico no controlado y el ECC informados como acta de conferencia indicaron resultados de supervivencia equivalentes a los estudios anteriores. Los datos sobre la toxicidad indicaron que más efectos tóxicos de grado 3 y 4 en el grupo de QDA. Sin embargo, no hubo diferencias en el número de muertes por efectos tóxicos.

Conclusiones de los autores

En términos generales, los resultados de esta revisión no justifican el uso de QDA con rescate con células madre como tratamiento estándar para los niños con rabdomiosarcoma metastásico. Sin embargo, todos los estudios informados posiblemente estaban sujetos a sesgo significativo, especialmente el sesgo de selección. Este hecho quizá haya subestimado el efecto medido de la QDA. Como resultado, un número excesivo clínicamente importante de pacientes de riesgo adverso en los brazos de QDA puede explicar el efecto no beneficioso de esta. Sólo un ECA prospectivo grande podrá responder de manera definitiva la pregunta de si la QDA con rescate con células madre mejora la supervivencia.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé

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Chimiothérapie à haute dose chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'un rhabdomyosarcome de stade IV

Contexte

Le rhabdomyosarcome est le sarcome des tissus mous le plus couramment rencontré chez l'enfant. Le pronostic des patients atteints d'une maladie métastatique ne s'est pas amélioré de façon significative au cours des dernières décennies. La chimiothérapie à haute dose (CHD) semble être une option intéressante pour le traitement d'une maladie résiduelle minime chez des patients atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique.

Objectifs

L'objectif de la revue était d'évaluer l'efficacité de la CHD avec sauvetage de cellules souches (SCS) par rapport à une chimiothérapie à dose standard dans l'amélioration de la survie sans événement (SSE) et de la survie globale (SG) d'enfants et de jeunes adultes atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données de MEDLINE (de 1966 à décembre 2009), EMBASE (de 1980 à décembre 2009) et CENTRAL (The Cochrane Library numéro 1, 2009). Nous avons également effectué des recherches manuelles dans les listes bibliographiques des articles sélectionnés et les actes de conférence dans les réunions de la SIOP, l'ASPHO et l'ASCO (de 2000 à 2009).

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR), des essais cliniques contrôlés prospectifs ou historiques (ECC), dans lesquels une CHD avec SCS a été comparée à une chimiothérapie conventionnelle et des séries de cas prospectifs (essais cliniques non contrôlés) incluant au moins 20 patients naïfs atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les études, évalué leur qualité méthodologique et extrait des données.

Résultats Principaux

Aucun ECR n'a pu être identifié. Nous avons identifié un ECC prospectif, un ECC rétrospectif et un essai clinique non contrôlé. Un autre ECC a été publié sous forme de résumé. Toutes les études présentent des limitations méthodologiques graves, plus particulièrement au niveau du biais de sélection qui n'a pas pu être exclu. Un ECC a signalé une aggravation significative de la SG par rapport à un traitement d'entretien oral. Toutefois, dans un sous-groupe de patients à haut risque, aucune différence n'a été trouvée. L'ECC rétrospectif a signalé une survie similaire pour une CHD par rapport à une chimiothérapie conventionnelle. L'essai clinique non contrôlé et l'ECC rapporté sous la forme d'un acte de conférence ont signalé des résultats de survie comparables aux études précédentes. Les données relatives à la toxicité ont montré plus de toxicité de niveau 3-4 dans le groupe de la CHD. Toutefois, il n'y avait aucune différence dans le nombre de décès toxiques.

Conclusions des auteurs

Dans l'ensemble, les résultats de cette revue ne justifient pas l'utilisation de la CHD avec SCS comme traitement standard pour les enfants atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique. Toutefois, toutes les études signalées pouvaient être sujettes à un biais significatif, surtout le biais de sélection. L'effet mesuré de la CHD pourrait donc avoir été sous-estimé. Par conséquent, un surplus cliniquement important de patients présentant des risques indésirables dans le bras de la CHD peut expliquer l'effet non bénéfique de la CHD. Un seul ECR prospectif de grande taille pourra répondre à la question qui consiste à déterminer si la CHD avec SCS améliore définitivement ou pas la survie.

 

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Chimiothérapie à haute dose chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'un rhabdomyosarcome de stade IV

Chimiothérapie à haute dose chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique

Le rhabdomyosarcome est le sarcome des tissus mous le plus couramment rencontré chez l'enfant. Quinze pourcent des patients atteints d'un rhabdomyosarcome présentent déjà des métastases au moment du diagnostic de la maladie. Avec une chimiothérapie à dose conventionnelle, le taux de survie est généralement faible. Par conséquent, le recours à une chimiothérapie à « haute dose » a été étudié afin de voir si elle permet d'améliorer la survie. Il a été montré que ce type de chimiothérapie améliore la survie dans le neuroblastome métastatique, un autre type de cancer de l'enfant, lorsqu'elle est administrée après une chimiothérapie conventionnelle avec des neuroblastomes résiduels présents en très faible quantité. Cela peut également être le cas pour le rhabdomyosarcome métastatique. La chimiothérapie à haute dose peut être utilisée de façon alternative, à savoir dès le début du traitement ; ainsi, elle pourrait éventuellement tuer des cellules tumorales avant qu'une résistance à la chimiothérapie se développe.

Outre la création d'éventuels effets bénéfiques pour les patients, la chimiothérapie à haute dose présente d'autres risques significatifs d'effets secondaires en plus de ceux liés à la chimiothérapie conventionnelle, notamment : une mucosite (grave inflammation de la bouche et des intestins) et une aplasie de la moelle osseuse (lorsque le corps ne peut pas fabriquer d'éléments sanguins et qu'il est exposé à des risques d'hémorragie et d'infection potentiellement mortels). L'administration de cellules pouvant restaurer la moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques) réduit ces risques. Ces cellules souches proviennent du patient même (autologue) ou de donneurs volontaires (allogénique). Lors des premières semaines suivant la chimiothérapie à haute dose, des infections, des hémorragies et des problèmes métaboliques peuvent apparaître et éventuellement neutraliser les effets bénéfiques potentiels d'un contrôle amélioré de la tumeur. Dans la présente revue, les auteurs ont analysé toutes les études pertinentes concernant l'utilisation d'une chimiothérapie à haute dose chez des patients atteints d'un rhabdomyosarcome métastatique. Ces auteurs n'ont trouvé aucune preuve recommandant l'utilisation d'une chimiothérapie à haute dose comme traitement standard d'un rhabdomyosarcome métastatique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français