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Bradykinin beta-2 receptor antagonists for acute traumatic brain injury

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability worldwide. Cerebral oedema, the accumulation of fluid within the brain, is believed to be an important contributor to the secondary brain damage that occurs following injury. The release of kinins is thought to be an important factor in the development of cerebral vasogenic oedema and the use of bradykinin beta-2 receptor antagonists, which prevent the release of these kinins, has been proposed as a potential therapeutic intervention.

Objectives

The objective was to assess the safety and effectiveness of bradykinin beta-2 receptor antagonists for TBI.

Search methods

We searched the Cochrane Injuries Group Specialised Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010 Issue 2), MEDLINE (Ovid SP), EMBASE (Ovid SP), ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED), ISI Web of Science: Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S), Zetoc: British Library's table of contents of journal articles and conference proceedings, PubMed, and Current Controlled Trials covering all available years up to 20th May 2010. We also searched the Internet and checked the reference lists of relevant papers and other reviews to identify any further studies.

Selection criteria

Randomised controlled trials of beta-2 receptor antagonists versus placebo for TBI.

Data collection and analysis

Two authors independently screened search results and assessed the full texts of potentially relevant studies for inclusion. Data were extracted and the risks of bias assessed. Relative risks (RR) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated and data were pooled using a fixed-effect model.

Main results

Four studies involving 406 participants were included. All four studies reported the effects of beta-2 receptor antagonists on mortality. The pooled RR for mortality was 0.84 (95% CI 0.55 to 1.29). Two studies measured disability and the RR of death or severe disability with beta-2 receptor antagonists was 0.81 (95% CI 0.59 to 1.09). One trial reported data on adverse events, the RR of at least one serious adverse event was 1.37 (95% CI 0.76 to 2.46) and the RR of local skin reactions was 13.79 (95% CI 0.85 to 224.81). Two studies measured the effect on intracranial pressure (ICP), only in one study did this finding reach statistical significance. There was no evidence for the presence of heterogeneity.

Authors' conclusions

There is no reliable evidence that bradykinin beta-2 receptor antagonists are safe or effective for use in TBI patients, and they should not be used outside the context of well conducted trials. Further adequately powered and well conducted randomised controlled trials are required.

摘要

Beta2 receptor antagonists 對急性創傷性腦損傷的療效

研究背景

創傷性腦損傷(TBI)是全世界死亡和生理殘障的主要原因。大腦內水腫及液體的蓄積是腦部受到損傷後引起二度傷害的一個重要原因。Kinins的釋放被認為是大腦血管性水腫發展過程中的一個重要因素,而Beta2 receptor antagonists可防止Kinins的釋出因此被認為可能是一種有效的治療方式。

研究目的

本文旨在評估Beta2 receptor antagonists用於創傷性腦損傷之安全和效果。

检索策略

我們搜尋Cochrane Injuries Group's specialised register, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, National Research Register, LILACs, Zetoc, Web of Knowledge and Current Controlled Trials.我們也搜尋並查閱網路上相關文獻之參考文獻以確保沒有任何的研究被遺漏,所有的搜尋直至2008年4月。

标准/纳入排除标准

所選擇的研究必須是直接比較beta2 receptor antagonists與安慰劑用於創傷性腦損傷之隨機對照試驗。

数据收集与分析

二名作者獨立篩選搜尋結果並且評讀可能相關之研究全文,摘錄所需要之數據並評定研究方法之品質。資料被選出,危險性偏差被評估。整合的數據採用fixed effect model並以relative risks(RR)及95% confidence intervals (CIs)表示之。”。

主要结果

本研究共納入4個試驗,共406個案,此4個試驗都有報告beta2 receptor antagonists對死亡率的影響。針對死亡率,整合的RR為0.84 (95% CI 0.55 to 1.29)。有兩個試驗有測量殘疾,使用beta2 receptor antagonists發生死亡或嚴重殘疾的RR是0.81(95% CI 0.59 to 1.09)。有一個試驗有報告有害事件,至少一個嚴重的有害事件的RR是1.37 (95% CI 0.76 to 2.46), 而局部皮膚反應的RR是13.79 (95% CI 0.85 to 224.81)。有兩個試驗有報告對顱內壓的影響,其中只有一個顯示有統計學上的差異。所納入的試驗並未顯示有異質性的存在。

作者结论

對創傷性腦損傷而言,本研究並沒有可靠的證據顯示使用 bradykinin beta2 receptor antagonists是安全或是有效的,因此不應該在設計良好試驗以外的範疇使用他們.需要更進一步設計良好的隨機對照試驗.

Résumé scientifique

Antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine pour le traitement de la lésion cérébrale traumatique aiguë

Contexte

La lésion cérébrale traumatique (LCT) est l'une des premières causes de décès et d'invalidité partout dans le monde. On pense que l'œdème cérébral, une accumulation de liquide dans le cerveau, contribue de manière significative aux lésions cérébrales secondaires à un traumatisme. On pense également que la libération de kinines est un facteur important dans le développement d'un œdème cérébral vasogénique, et il a été suggéré que les antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine, qui préviennent la libération de ces kinines, pourraient constituer une intervention thérapeutique potentiellement efficace.

Objectifs

L'objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité des antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine dans la LCT.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les blessures, le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane 2010, numéro 2), MEDLINE (Ovid SP), EMBASE (Ovid SP), ISI Web of Science : Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED), ISI Web of Science : Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S), Zetoc : la table des matières des articles de publications et des actes de congrès de la British Library, PubMed et Current Controlled Trials, pour toutes les années disponibles jusqu'au 20 mai 2010. Nous avons également consulté Internet et examiné les références bibliographiques des articles pertinents et d'autres revues afin d'identifier des études supplémentaires.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant des antagonistes des récepteurs bêta-2 à un placebo dans la LCT.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont examiné les résultats des recherches de manière indépendante et évalué le texte complet des études potentiellement pertinentes en vue de l'inclusion. Les données ont été extraites et les risques de biais ont été évalués. Les risques relatifs (RR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés, et les données ont été combinées à l'aide d'un modèle à effets fixes.

Résultats principaux

Quatre études, rassemblant 406 participants, ont été incluses. Ces quatre études documentaient les effets des antagonistes des récepteurs bêta-2 sur la mortalité. Le RR combiné pour la mortalité était de 0,84 (IC à 95 %, entre 0,55 et 1,29). Deux études mesuraient l'invalidité, et le RR de décès ou d'invalidité grave sous antagonistes des récepteurs bêta-2 était de 0,81 (IC à 95 %, entre 0,59 et 1,09). Un essai rapportait des données concernant les événements indésirables, et le RR d'au moins un événement indésirable grave était de 1,37 (IC à 95 %, entre 0,76 et 2,46) et le RR de réactions cutanées locales de 13,79 (IC à 95 %, entre 0,85 et 224,81). Deux études mesuraient l'effet du traitement sur la pression intracrânienne (PIC), qui n'atteignait un niveau statistiquement significatif que dans une étude. Aucune preuve d'hétérogénéité n'était observée.

Conclusions des auteurs

Aucune preuve solide n'indique que les antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine sont sûrs ou efficaces chez les patients atteints de LCT, et ils ne devraient pas être utilisés en dehors du contexte d'essais cliniques bien réalisés. D'autres essais contrôlés randomisés bien réalisés et présentant une puissance statistique adéquate sont nécessaires.

Plain language summary

Bradykinin beta-2 receptor antagonists for traumatic brain injury

Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability worldwide. Not all damage to the brain occurs at the moment of injury. The injury sustained at the moment of impact (primary brain injury) initiates a sequence of mechanisms which cause further brain damage (secondary brain injury).

One consequence of the mechanisms triggered by primary injury is the accumulation of fluid within the brain. This condition is known as cerebral oedema and leads to raised intracranial pressure (pressure within the skull), which contributes to secondary brain injury.

The use of a group of drugs known as bradykinin beta-2 receptor antagonists is being investigated as a potential treatment for TBI. It is proposed that they can inhibit the mechanism which causes cerebral oedema and therefore prevent the elevation of intracranial pressure with subsequent brain damage.

The authors of this review searched for all randomised controlled trials investigating the effects of bradykinin beta-2 receptor antagonists in traumatically brain injured patients. The authors found four trials involving 406 patients. Whilst the overall effect estimates suggest that bradykinin beta-2 receptor antagonists may reduce mortality and disability, they also suggest that they may increase the number of serious adverse events. However, all of these results are consistent with the play of chance. The findings indicate that there is no evidence to support the use of bradykinin beta-2 receptor antagonists for TBI.

Bradykinin beta-2 receptor antagonists are not presently registered for use in patients. Because the safety and effectiveness of bradykinin beta-2 receptor antagonists have not been reliably ascertained, they should not be used outside the context of well conducted trials.

概要

BRADYKININ BETA2 RECEPTOR ANTAGONISTS對創傷後腦損傷的效果:創傷後腦損傷(TBI)是導致死亡與殘疾的原因,並非所有對大腦的損傷都發生在受傷的時刻.撞擊時刻的損傷(原發性腦損傷)會持續引發一連串機制導致更進一步腦損傷(續發性腦損傷). 其中一個機制就是造成大腦內體液蓄積,這種情況就是所謂的腦水腫,會導致腦壓(顱內壓)升高而進一步造成續發性腦損傷. 研究bradykinin beta2 receptor antagonists的使用對創傷後腦損傷的可能治療效果.這類藥物能抑制造成腦水腫的機制,預防顱內壓升高與更進一步腦損傷.這篇回顧文獻的作者搜尋所有有關bradykinin beta2 receptor antagonists對於創傷性腦損傷治療效果之隨機對照試驗.作者找到4個試驗共406個病人.整體效果認為beta2 receptor antagonists可以減少死亡與殘疾,他們也認為這類藥物會增加嚴重有害事件的數量.但這種發現與機率有一致性.這意味著並無確切證據支持bradykinin beta2 receptor antagonists可有效使用在創傷後腦損傷.目前bradykinin beta2 receptor antagonists並無建議使用在創傷後腦損傷病人.因為bradykinin beta2 receptor antagonists的安全性與治療效果尚未確立,不應使用於設計良好試驗以外的範疇.

翻译注解

Résumé simplifié

Antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine pour le traitement de la lésion cérébrale traumatique

La lésion cérébrale traumatique (LCT) est l'une des premières causes de décès et d'invalidité partout dans le monde. Les lésions affectant le cerveau ne se produisent pas toutes au moment du choc initial. La lésion qui se produit au moment du choc (lésion cérébrale primaire) déclenche une séquence de mécanismes qui entraînent d'autres dommages (lésion cérébrale secondaire).

Les mécanismes déclenchés par la lésion primaire entraînent notamment une accumulation de liquide dans le cerveau. Cette pathologie, connue sous le nom d'œdème cérébral, provoque une augmentation de la pression intracrânienne (à l'intérieur du crâne) qui contribue à la lésion cérébrale secondaire.

L'utilisation d'un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine est en cours d'évaluation en tant que traitement potentiel de la LCT. Il a été suggéré qu'ils pourraient inhiber le mécanisme responsable de l'œdème cérébral et prévenir ainsi l'augmentation de la pression intracrânienne et les lésions cérébrales subséquentes.

Les auteurs de cette revue ont recherché tous les essais contrôlés randomisés examinant les effets des antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine chez les patients victimes d'une lésion cérébrale traumatique aiguë. Les auteurs ont identifié quatre essais portant sur 406 patients. Bien que l'estimation globale de l'effet suggère que les antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine pourraient réduire la mortalité et l'invalidité, elle indique également qu'ils pourraient augmenter le nombre d'événements indésirables graves. Néanmoins, tous ces résultats pourraient être dus au hasard. Cette revue a observé qu'aucune preuve ne permettait de recommander l'utilisation d'antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine dans la LCT.

À l'heure actuelle, les antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine ne sont pas homologués pour le traitement des patients. L'innocuité et l'efficacité des antagonistes des récepteurs bêta-2 de la bradykinine n'ayant pas été clairement établies, ils devraient être réservés au contexte d'essais cliniques bien réalisés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st April, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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