Azithromycin for treating uncomplicated malaria

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Authors


Abstract

Background

To prevent the development of drug resistance, the World Health Organization (WHO) recommends treating malaria with combination therapy. Azithromycin, an antibiotic with antimalarial properties, may be a useful additional option for antimalarial therapy.

Objectives

To compare the use of azithromycin alone or in combination with other antimalarial drugs with the use of alternative antimalarial drugs for treating uncomplicated malaria caused by Plasmodium falciparum or Plasmodium vivax.

Search methods

We searched the Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register (August 2010); CENTRAL (The Cochrane Library Issue 3, 2010); MEDLINE (1966 to August 2010); EMBASE (1974 to August 2010); LILACS (August 2010); the metaRegister of Controlled Trials (mRCT, August 2010); conference proceedings; and reference lists. We also contacted researchers and a pharmaceutical company.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing azithromycin, either alone or combined with another antimalarial drug, with another antimalarial drug used alone or combined with another antimalarial drug, or with azithromycin combined with another antimalarial drug if different combinations or doses of azithromycin were used. The primary outcome was treatment failure by day 28, defined as parasitological or clinical evidence of treatment failure between the start of treatment and day 28. Secondary outcomes included treatment failure by day 28 corrected for new infections confirmed by polymerase chain reaction (PCR), fever and parasite clearance time, and adverse events.

Data collection and analysis

Two people independently applied the inclusion criteria, extracted data and assessed methodological quality. We used risk ratio (RR) and 95% confidence intervals (CI).

Main results

Fifteen trials met the inclusion criteria (2284 participants, 69% males, 16% children). They were conducted in disparate malaria endemic areas, with the earlier studies conducted in Thailand (five) and India (two), and the more recent studies (eight) spread across three continents (South America, Africa, Asia). The 15 studies involved 41 treatment arms, 12 different drugs, and 28 different treatment regimens. Two studies examined P. vivax.

Three-day azithromycin (AZ) monotherapy did not perform well for P. vivax or P. falciparum (Thailand: P. vivax failure rate 0.5 g daily, 56%, 95% CI 31 to 78. India: P. vivax failure rate 1 g daily,12%, 95% CI 7 to 21; P. falciparum failure rate 1 g daily, 64%, 95% CI 36 to 86.) A 1 g azithromycin and 0.6 g chloroquine combination daily for three days for uncomplicated P. falciparum infections was associated with increased treatment failure in India and Indonesia compared with the combination of sulphadoxine-pyrimethamine and chloroquine (pooled RR 2.66, 95% CI 1.25 to 5.67), and compared with the combination atovaquone-proguanil in a multicentre trial in Columbia and Surinam (RR 24.72, 95% CI 6.16 to 99.20). No increased risk of treatment failure was seen in two studies in Africa with mefloquine as the comparator drug (pooled RR 2.02, 95% CI 0.51 to 7.96, P = 0.3); the pooled RR for PCR-corrected data for the combination versus mefloquine was 1.01, 95% CI 0.18 to 5.84 (P = 1.0). An increased treatment failure risk was seen when comparing azithromycin in a dose of 1.2 to 1.5 mg in combination with artesunate (200 mg per day for three days) with artemether-lumefantrine (pooled RR 3.08, 95% CI 2.09 to 4.55; PCR-corrected pooled RR 3.63, 95% CI 2.02 to 6.52).

Serious adverse events and treatment discontinuation were similar across treatment arms. More adverse events were reported when comparing the 1 g azithromycin/ 0.6 g chloroquine combination with mefloquine (pooled RR 1.20, 95% CI 1.06 to 1.36) or atovaquone-proguanil (RR 1.41, 95% CI 1.09 to1.83).

Authors' conclusions

Currently, there is no evidence for the superiority or equivalence of azithromycin monotherapy or combination therapy for the treatment of P. falciparum or P. vivax compared with other antimalarials or with the current first-line antimalarial combinations. The available evidence suggests that azithromycin is a weak antimalarial with some appealing safety characteristics. Unless the ongoing dose, formulation and product optimisation process results in a universally efficacious product, or a specific niche application is identified that is complementary to the current scala of more efficacious antimalarial combinations, azithromycin's future for the treatment of malaria does not look promising.

Resumen

Antecedentes

Azitromicina para el tratamiento del paludismo no complicado

Para prevenir la aparición de farmacorresistencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el tratamiento combinado para el paludismo. La azitromicina, un antibiótico con propiedades antipalúdicas, puede ser una alternativa útil para el tratamiento del paludismo.

Objetivos

Comparar el uso de azitromicina sola o en combinación con otros fármacos antipalúdicos con el uso de fármacos antipalúdicos alternativos para el tratamiento del paludismo no complicado causado por Plasmodium falciparum o Plasmodium vivax.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (agosto de 2010); CENTRAL (The Cochrane Library número 3, 2010); MEDLINE (1966 hasta agosto 2010); EMBASE (1974 hasta agosto 2010); LILACS (agosto 2010); en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT, agosto 2010); actas de congresos; y en listas de referencias. También se estableció contacto con investigadores y con una compañía farmacéutica.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que consideraran la azitromicina, ya sea sola o combinada con otro fármaco antipalúdico, en comparación con otro fármaco antipalúdico utilizado solo o combinado con otro fármaco antipalúdico, o en comparación con azitromicina combinada con otro fármaco antipalúdico en combinaciones o dosis diferentes de azitromicina. El resultado primario fue el fracaso del tratamiento al día 28, definido como pruebas parasitológicas o clínicas del fracaso del tratamiento entre el comienzo del tratamiento y el día 28. Los resultados secundarios incluyeron el fracaso del tratamiento al día 28 corregido en cuanto a las nuevas infecciones confirmadas por la reacción en cadena de la polimerasa (RCP), fiebre y tiempo de eliminación de parásitos y eventos adversos.

Obtención y análisis de los datos

Dos personas, de forma independiente, aplicaron los criterios de inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica. Se usó el riesgo relativo (RR) e intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales

Quince ensayos cumplieron los criterios de inclusión (2284 participantes, 69% hombres, 16% niños). Se realizaron en diferentes zonas de paludismo endémico; los estudios más antiguos se realizaron en Tailandia (cinco) y la India (dos), y los estudios más recientes (ocho) se extendieron a través de tres continentes (América del Sur, África, Asia). Los 15 estudios incluyeron 41 brazos de tratamiento, 12 fármacos diferentes y 28 regímenes de tratamiento diferentes. Dos estudios examinaron P. vivax.

La monoterapia con azitromicina (AZ) de tres días no funcionó bien para el P. vivax o el P. falciparum (Tailandia: P. vivax tasa de fracaso 0,5 g diarios; 56%; IC del 95%: 31 a 78. India: P. vivax tasa de fracaso 1 g diario; 12%; IC del 95%: 7 a 21; P. falciparum tasa de fracaso 1 g diario; 64%; IC del 95%: 36 a 86). La combinación diaria de 1 g de azitromicina y 0,6 g de cloroquina durante tres días para las infecciones con P. falciparum no complicado se asoció con un aumento del fracaso del tratamiento en la India e Indonesia en comparación con la combinación de sulfadoxinapirimetamina y cloroquina (RR agrupado 2,66; IC del 95%: 1,25 a 5,67) y en comparación con la combinación de atovaquonaproguanil en un ensayo multicéntrico en Colombia y Surinam (RR 24,72; IC del 95%: 6,16 a 99,20). No se observó ningún aumento del riesgo del fracaso del tratamiento en dos estudios en África con mefloquina como el fármaco comparador (RR agrupado 2,02; IC del 95%: 0,51 a 7,96; p = 0,3); el RR agrupado para los datos corregidos por RCP para la combinación versus mefloquina fue de 1,01; IC del 95%: 0,18 a 5,84 (p = 1,0). Se observó un aumento del riesgo del fracaso del tratamiento al comparar la azitromicina en una dosis de 1,2 a 1,5 mg en combinación con artesunato (200 mg por día durante tres días) con arteméterlumefantrina (RR agrupado 3,08; IC del 95%: 2,09 a 4,55; RR agrupado corregido por RCP 3,63; IC del 95%: 2,02 a 6,52).

Los eventos adversos graves y la interrupción del tratamiento fueron similares entre los brazos de tratamiento. Se informaron más eventos adversos al comparar la combinación de 1 g de azitromicina / 0,6 g de cloroquina con mefloquina (RR agrupado 1,20; IC del 95%: 1,06 a 1,36) o atovaquonaproguanil (RR 1,41; IC del 95%: 1,09 a 1,83).

Conclusiones de los autores

Actualmente, no existen pruebas en cuanto a la superioridad o la equivalencia de la monoterapia con azitromicina o el tratamiento combinado para el P. falciparum o el P. vivax en comparación con otros antipalúdicos o con las combinaciones antipalúdicas de primera línea actuales. Las pruebas disponibles indican que la azitromicina es un antipalúdico débil con algunas características de seguridad atractivas. A menos que la dosis en curso, la formulación y el proceso de optimización del producto resulten en un producto universalmente efectivo, o se identifique una aplicación en un lugar específico que sea complementaria a la escala actual de combinaciones antipalúdicas más efectivas, el futuro de la azitromicina para el tratamiento del paludismo no parece prometedor.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Azithromycine pour le traitement du paludisme non compliqué

Contexte

Pour prévenir le développement d'une pharmacorésistance, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande l'utilisation d'un traitement combiné dans le paludisme. L'azithromycine, un antibiotique aux propriétés antipaludiques, pourrait être une option supplémentaire utile dans le traitement du paludisme.

Objectifs

Comparer l'utilisation d'azithromycine seule ou combinée à d'autres antipaludiques par rapport à l'utilisation d'autres antipaludiques dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum ou Plasmodium vivax.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses (août 2010) ; CENTRAL (Bibliothèque Cochrane, Numéro 3, 2010) ; MEDLINE (de 1966 à août 2010) ; EMBASE (de 1974 à août 2010) ; LILACS (août 2010) ; le méta-registre des essais contrôlés (mRCT, août 2010) ; les actes de congrès ; et les références bibliographiques. Nous avons également contacté des chercheurs et une société pharmaceutique.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant de l'azithromycine, seule ou combinée à un autre antipaludique, par rapport à un autre antipaludique seul ou combiné à un autre antipaludique, ou à de l'azithromycine combinée à un autre antipaludique lorsque différentes combinaisons ou doses d'azithromycine étaient utilisées. Le critère de jugement principal était l'échec du traitement jusqu'au 28ème jour, défini comme une preuve parasitologique ou clinique d'échec du traitement entre le début du traitement et le 28ème jour. Les critères de jugement secondaires incluaient l'échec du traitement jusqu'au 28ème jour corrigé pour tenir compte des nouvelles infections confirmées par amplification en chaîne par polymérase (ACP), la fièvre, le délai d'élimination du parasite et les événements indésirables.

Recueil et analyse des données

Deux évaluateurs ont appliqué les critères d'inclusion, extrait les données et évalué la qualité méthodologique des essais de manière indépendante. Nous avons utilisé le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Quinze essais remplissaient les critères d'inclusion (2 284 participants, 69 % d'hommes, 16 % d'enfants). Ils avaient été réalisés dans différentes zones d'endémie du paludisme. Les études les plus anciennes avaient été menées en Thaïlande (cinq) et en Inde (deux), et les études les plus récentes (huit) étaient réparties sur trois continents (Amérique du Sud, Afrique et Asie). Les 15 études portaient sur 41 bras de traitement, 12 médicaments différents et 28 schémas thérapeutiques. Deux études examinaient P. vivax.

L'azithromycine (AZ) en monothérapie pendant trois jours n'était pas efficace contre P. vivax ou P. falciparum (Thaïlande : taux d'échec contre P. vivax à 0,5 g par jour de 56 %, IC à 95 %, entre 31 et 78. Inde : taux d'échec contre P. vivax à 1 g par jour de 12 %, IC à 95 %, entre 7 et 21 ; taux d'échec contre P. falciparum à 1 g par jour de 64 %, IC à 95 %, entre 36 et 86.) Une combinaison quotidienne de 1 g d'azithromycine + 0,6 g de chloroquine pendant trois jours dans les infections à P. falciparum non compliquées était associée à un échec supérieur du traitement en Inde et en Indonésie par rapport à la combinaison sulfadoxine-pyriméthamine + chloroquine (RR combiné de 2,66, IC à 95 %, entre 1,25 et 5,67), et à la combinaison atovaquone-proguanil dans un essai multicentrique réalisé en Colombie et au Surinam (RR de 24,72, IC à 95 %, entre 6,16 et 99,20). Aucune augmentation du risque d'échec du traitement n'était observée dans deux études réalisées en Afrique et utilisant de la méfloquine comme comparateur (RR combiné de 2,02, IC à 95 %, entre 0,51 et 7,96, P = 0,3) ; le RR combiné pour les données corrigées sur la base de l'ACP concernant la combinaison versus méfloquine était de 1,01, IC à 95 %, entre 0,18 et 5,84 (P = 1,0). Une augmentation du risque d'échec du traitement était observée lorsque de l'azithromycine à 1,2-1,5 mg combinée à de l'artésunate (200 mg par jour pendant trois jours) était comparée à de l'artéméther-luméfantrine (RR combiné de 3,08, IC à 95 %, entre 2,09 et 4,55 ; RR combiné pour les données corrigées sur la base de l'ACP de 3,63, IC à 95 %, entre 2,02 et 6,52).

Les événements indésirables graves et l'arrêt du traitement étaient similaires dans tous les bras de traitement. Davantage d'événements indésirables étaient rapportés lorsque la combinaison azithromycine à 1 g/chloroquine à 0,6 g était comparée à la méfloquine (RR combiné de 1,20, IC à 95 %, entre 1,06 et 1,36) ou à l'atovaquone-proguanil (RR de 1,41, IC à 95 %, entre 1,09 et 1,83).

Conclusions des auteurs

À l'heure actuelle, aucune preuve n'indique que l'azithromycine en monothérapie ou en traitement combiné est plus efficace ou aussi efficace que les autres antipaludiques ou les combinaisons antipaludiques de première intention actuellement utilisées dans le traitement de P. falciparum ou P. vivax. Les preuves disponibles suggèrent que l'azithromycine est un antipaludique faible qui présente certaines caractéristiques intéressantes en matière d'innocuité. À moins que le processus continu d'optimisation des doses, de la formulation et des produits ne permette l'obtention d'un produit d'efficacité universelle ou l'identification d'une application de niche permettant de compléter la gamme actuelle de combinaisons antipaludiques plus efficaces, le futur de l'azithromycine dans le traitement du paludisme semble peu prometteur.

Plain language summary

Azithromycin is not useful as monotherapy for uncomplicated malaria. In combinations with other antimalarials, it may need to be used at high doses, potentially affecting tolerability.

To help prevent the malaria parasite from developing resistance to antimalarial medicines, the WHO recommends the use of combination therapy, where malaria infections are treated with more than one drug simultaneously. As azithromycin is an antibiotic that also has an effect on the malaria parasite, we assessed its efficacy and tolerability as an antimalarial when used alone or as part of combination therapy with other antimalarials. Our review of studies conducted over the past 14 years suggests that azithromycin is a relatively weak antimalarial whose efficacy depends on the drug dose and the partner drug in the combination therapy. The data suggest that, among adults, the higher doses needed to achieve an acceptable level of treatment success with malaria may be less well tolerated. Unless the ongoing product and dose optimisation process results in a universally efficacious product or identifies a specific niche application that is complementary to the current scala of more efficacious antimalarial combinations, azithromycin's future as an antimalarial does not look promising.

Résumé simplifié

L'azithromycine n'est pas efficace en monothérapie dans le paludisme non compliqué. Combinée à d'autres antipaludiques, des doses élevées pourraient être nécessaires, ce qui pourrait potentiellement affecter la tolérabilité.

Pour mieux prévenir le développement d'une résistance du parasite du paludisme aux médicaments antipaludiques, l'OMS recommande l'utilisation d'un traitement combiné, qui consiste à administrer simultanément plusieurs médicaments dans l'infection palustre. L'azithromycine est un antibiotique qui présente également un effet sur le parasite du paludisme, et nous avons évalué son efficacité et la tolérabilité en tant qu'antipaludique utilisé seul ou combiné à d'autres antipaludiques. Notre revue des études réalisées au cours de ces 14 dernières années suggère que l'azithromycine est un antipaludique relativement faible, dont l'efficacité dépend de la dose utilisée et du médicament auquel elle est combinée. Ces données suggèrent que, chez l'adulte, les doses élevées nécessaires pour atteindre un niveau de réponse acceptable dans le paludisme pourraient être moins bien tolérées par les patients. À moins que le processus continu d'optimisation des produits et des doses ne permettre l'obtention d'un produit d'efficacité universelle ou l'identification d'une application de niche permettant de compléter la gamme actuelle des combinaisons antipaludiques plus efficaces, le futur de l'azithromycine en tant qu'antipaludique semble peu prometteur.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st April, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Laički sažetak

Azitromicin za liječenje malarije

Azitromicin nije koristan kao monoterapija za nekompliciranu malariju. U kombinacijama s drugim antimalaricima potrebno ga je koristiti u visokim dozama, što može utjecati na podnošljivost.
Kako bi se spriječio razvoj otpornosti uzročnika malarije na antimalarike, Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje korištenje kombinirane terapije, u okviru koje se infekcija malarijom liječi s više od jednog lijeka istovremeno. Pošto je azitromicin antibiotik koji također ima učinak na uzročnika malarije, u ovom Cochrane sustavnom pregledu analizirana je njegova učinkovitost i podnošljivost kao antimalarika kada se koristi sam ili kao dio kombinirane terapije s drugim antimalaricima. Ovaj sustavni pregled studija provedenih u prošlih 14 godina upućuje da je azitromicin relativno slab antimalarik čija učinkovitost ovisi o dozi lijeka i drugom lijeku u kombiniranoj terapiji. Podaci upućuju da bi, među odraslima, više doze potrebne kako bi se postigla prihvatljiva razina uspjeha liječenja malarije mogle biti manje podnošljive. Osim ako se u daljnjem procesu optimizacije oblika i doze ne nađe univerzalno učinkovit oblik ili pronađe specifična niša primjene koja je komplementarna sadašnjoj lepezi učinkovitijih kombinacija antimalarika, budućnost azitromicina kao antimalarika ne obećava.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr