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Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis

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Authors


Abstract

Background

There are a limited number of treatment options for patients with ulcerative colitis (UC). An increased risk of thrombosis in UC coupled with an observation that UC patients being treated with anticoagulant therapy for thrombotic events had an improvement in their bowel symptoms led to trials examining the use of unfractionated heparin (UFH) and low molecular weight heparins (LMWH) in patients with active UC.

Objectives

To review randomized trials examining the efficacy of unfractionated heparin (UFH) or low molecular weight heparins (LMWH) for remission induction in patients with ulcerative colitis.

Search methods

The MEDLINE (PUBMED), and EMBASE databases, The Cochrane Central Register of Controlled Trials, the Cochrane IBD/FBD group specialized trials register, review papers on ulcerative colitis, and references from identified papers were searched up to June 2010 in an effort to identify all randomized trials studying UFH or LMWH use in patients with ulcerative colitis. Abstracts from major gastroenterological meetings were searched to identify research published in abstract form only.

Selection criteria

Each author independently reviewed potentially relevant trials to determine their eligibility for inclusion based on the criteria identified above. The Cochrane Risk of Bias tool was used to assess study quality. Studies published in abstract form only were included if the authors could be contacted for further information.

Data collection and analysis

A data extraction form was developed and used to extract data from included studies. At least 2 authors independently extracted data. Any disagreements were resolved by consensus. Data were analyzed on an intention-to-treat basis. The primary outcome was induction of remission, as defined by the studies. Data were combined for analysis if they assessed the same treatments (UFH or LMWH versus placebo or other therapy).

Main results

LMWH administered subcutaneously showed no benefit over placebo for any outcome, including clinical remission, and clinical, endoscopic, or histological improvement. High dose LMWH administered via an extended colon-release tablet demonstrated benefit over placebo for clinical remission (OR 2.73; 95% CI 1.32 to 5.67; P = 0.007), clinical improvement (OR 2.99; 95% CI 1.30 to 6.87; P = 0.01), and endoscopic improvement (OR 2.25; 95%CI 1.01 to 5.01; P = 0.05) but not endoscopic remission or histologic improvement. LMWH was not beneficial when added to standard therapy for clinical remission, clinical improvement, endoscopic remission or endoscopic improvement. LMWH was well-tolerated but provided no significant benefit for quality of life. One study examining UFH versus corticosteroids for the treatment of severe UC demonstrated the inferiority of UFH for clinical improvement. More patients assigned to UFH had rectal hemorrhage as an adverse event.

Authors' conclusions

There is evidence to suggest that LMWH may be effective for the treatment of active UC. When administered by extended colon-release tablets, LMWH was more effective than placebo for treating outpatients with mild to moderate disease. This benefit needs to be confirmed by further randomized controlled studies. The same benefits were not seen when LMWH was administered subcutaneously at lower doses. There is no evidence to support the use of UFH for the treatment of active UC. A further trial of UFH in patients with mild disease may also be justified. Any benefit found would need to be weighed against a possible increased risk of rectal bleeding in patients with active UC.

Resumen

Antecedentes

Heparina no fraccionada o de bajo peso molecular para la inducción de la remisión en la colitis ulcerosa

Es limitado el número de opciones terapéuticas para los pacientes con colitis ulcerosa (CU). Un mayor riesgo de trombosis en la CU, junto con una observación de que los pacientes con CU tratados con tratamiento anticoagulante para los eventos trombóticos presentaron una mejoría en sus síntomas intestinales, generó ensayos que examinaron el uso de la heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en los pacientes con CU activa.

Objetivos

Examinar los ensayos con asignación aleatoria sobre la eficacia de la heparina no fraccionada (HNF) o las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) para la inducción de la remisión en los pacientes con colitis ulcerosa.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en las bases de datos MEDLINE (PUBMED) y EMBASE, en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de IBD/ETA, en los artículos de revisión sobre colitis ulcerosa y en las referencias de los artículos identificados hasta junio de 2010 para identificar todos los ensayos aleatorios que estudiaran el uso de HNF y HBPM en pacientes con colitis ulcerosa. Se realizaron búsquedas en los resúmenes de los principales congresos de gastroenterología para identificar investigaciones publicadas solamente en forma de resumen.

Criterios de selección

Cada autor examinó de forma independiente los ensayos potencialmente pertinentes para determinar su elegibilidad para su inclusión basada en los criterios identificados anteriormente. Se utilizó la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo para evaluar la calidad de los estudios. Los estudios publicados sólo como resúmenes se incluyeron cuando se pudo establecer contacto con los autores para obtener información adicional.

Obtención y análisis de los datos

Se desarrolló y utilizó un formulario de extracción de datos de los estudios incluidos. Al menos dos autores extrajeron los datos de forma independiente. Los desacuerdos se resolvieron por consenso. Los datos se analizaron por intención de tratar (intentiontotreat analysis). La medida de resultado primaria fue la inducción de la remisión, según la definición de los estudios. Los datos se combinaron para el análisis si evaluaban los mismos tratamientos (HNF o HBPM versus placebo u otro tratamiento).

Resultados principales

La HBPM administrada por vía subcutánea no mostró beneficios sobre placebo para cualquier resultado, incluida la remisión clínica y la mejoría clínica, endoscópica o histológica. La HBPM a dosis alta administrada mediante un comprimido de liberación prolongada en el colon demostró beneficios sobre el placebo para la remisión clínica (OR 2,73, IC del 95%: 1,32 a 5,67; p = 0,007); la mejoría clínica (OR 2,99, IC del 95%: 1,30 a 6,87; p = 0,01) y la mejoría endoscópica (OR 2,25, IC del 95%: 1,01 a 5,01; p = 0,05) pero no para la remisión endoscópica ni la mejoría histológica. La HBPM no fue beneficiosa cuando se agregó al tratamiento estándar para la remisión clínica, la mejoría clínica, la remisión endoscópica ni la mejoría endoscópica. La HBPM se toleró bien pero no proporcionó un beneficio significativo para la calidad de vida. Un estudio que examinó HNF versus corticosteroides en el tratamiento de la CU grave demostró la inferioridad de la HNF para la mejoría clínica. Una mayor cantidad de pacientes asignados a la HNF presentó hemorragia rectal como un evento adverso.

Conclusiones de los autores

Las pruebas indican que la HBPM puede ser efectiva para el tratamiento de la CU activa. Cuando se administró mediante comprimidos de liberación prolongada en el colon, la HBPM fue más efectiva que placebo para tratar a los pacientes ambulatorios con enfermedad leve a moderada. Este beneficio se debe confirmar en estudios controlados con asignación aleatoria adicionales. Los mismos beneficios no se observaron cuando la HBPM se administró por vía subcutánea a dosis inferiores. No hay pruebas que apoyen el uso de HNF para el tratamiento de la CU activa. Un ensayo adicional de HNF en pacientes con enfermedad leve también puede estar justificado. Todo beneficio hallado deberá compararse contra un posible riesgo mayor de hemorragia rectal en los pacientes con CU activa.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse

Contexte

Les options thérapeutiques sont limitées pour les patients atteints de colite ulcéreuse (CU). Le risque accru de thrombose associé à la CU, ainsi que l'observation selon laquelle les patients atteints de CU recevant un traitement anticoagulant pour prévenir les événements thrombotiques présentaient une amélioration des symptômes intestinaux, ont motivé la réalisation d'essais examinant l'utilisation d'héparine non fractionnée (HNF) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) chez les patients atteints de CU active.

Objectifs

Effectuer une revue des essais randomisés examinant l'efficacité de l'héparine non fractionnée (HNF) ou des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) pour induire une rémission chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Stratégie de recherche documentaire

Les bases de données MEDLINE (PUBMED) et EMBASE, le registre Cochrane central des essais contrôlés, le registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les MII/TFI, les articles de revue sur la colite ulcéreuse et les références bibliographiques des articles identifiés ont été consultés jusqu'en juin 2010 afin d'identifier tous les essais randomisés étudiant l'HNF ou les HBPM chez des patients atteints de colite ulcéreuse. Les actes des principales conférences de gastro-entérologie ont été consultés afin d'identifier les études uniquement publiées sous forme de résumé.

Critères de sélection

Chaque auteur a examiné les essais potentiellement pertinents de manière indépendante pour déterminer leur éligibilité sur la base des critères précédemment mentionnés. L'outil d'évaluation du risque de biais de Cochrane a été utilisé pour évaluer la qualité des études. Les études publiées sous forme de résumé uniquement ont été incluses lorsque les auteurs ont pu être contactés pour obtenir des informations supplémentaires.

Recueil et analyse des données

Un formulaire d'extraction de données a été développé et utilisé pour extraire les données des études incluses. Au moins deux auteurs ont extrait les données de manière indépendante. Les divergences ont été résolues par consensus. Les données ont été analysées en intention de traiter. Le critère de jugement principal était l'induction d'une rémission telle que définie dans les études. Les données ont été combinées en vue de l'analyse lorsqu'elles évaluaient les mêmes traitements (HNF ou HBPM versus placebo ou autre traitement).

Résultats principaux

Les HBPM administrées par voie sous-cutanée ne conféraient aucun bénéfice par rapport au placebo pour aucun des critères de jugement, y compris la rémission clinique et l'amélioration clinique, endoscopique ou histologique. Les HBPM à haute dose administrées au moyen d'un comprimé à libération prolongée dans le côlon conféraient un bénéfice par rapport au placebo en termes de rémission clinique (rapport des cotes de 2,73 ; IC à 95 %, entre 1,32 et 5,67 ; P = 0,007), d'amélioration clinique (rapport des cotes de 2,99 ; IC à 95 %, entre 1,30 et 6,87 ; P = 0,01) et d'amélioration endoscopique (rapport des cotes de 2,25 ; IC à 95 %, entre 1,01 et 5,01 ; P = 0,05), mais pas en termes de rémission endoscopique ou d'amélioration histologique. Les HBPM n'avaient pas d'effets bénéfiques en complément du traitement standard en termes de rémission clinique, d'amélioration clinique, de rémission endoscopique ou d'amélioration endoscopique. Les HBPM étaient bien tolérées mais n'avaient aucun effet bénéfique significatif sur la qualité de vie. Une étude examinant de l'HNF par rapport à des corticostéroïdes dans le traitement de la CU sévère montrait que l'HNF était inférieure en termes d'amélioration clinique. Davantage de patients du groupe de l'HNF présentaient un événement indésirable caractérisé par une hémorragie rectale.

Conclusions des auteurs

Certaines preuves suggèrent que les HBPM pourraient être efficaces dans le traitement de la CU active. Lorsqu'elles étaient administrées sous forme de comprimés à libération prolongée dans le côlon, les HBPM étaient plus efficaces que le placebo pour traiter les patients ambulatoires atteints de maladie légère à modérée. Ce bénéfice doit être confirmé dans le cadre d'autres études contrôlées randomisées. Ces bénéfices n'étaient pas observés lorsque les HBPM étaient administrées par voie sous-cutanée à des doses plus faibles. Aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation d'HNF dans le traitement de la CU active. Un essai supplémentaire examinant l'HNF chez des patients atteints de maladie légère pourrait être justifié. Tout bénéfice identifié devrait être mis en rapport avec une augmentation potentielle du risque de saignement rectal chez les patients atteints de CU active.

アブストラクト

潰瘍性大腸炎における寛解導入のための未分画または低分子量ヘパリン

背景

潰瘍性大腸炎(UC)患者に対する治療選択肢の数は限られている。UCでは血栓症リスクが高いことと、血栓性イベントに対する抗凝固療法を受けている潰瘍性大腸炎患者で腸症状が改善しているという観察とをあわせ考えた結果、活動期潰瘍性大腸炎の患者における非分画ヘパリン(UFH)および低分子量ヘパリン(LMWH)の使用を検討する試験が行われることとなった。

目的

潰瘍性大腸炎の患者における寛解導入のための非分画ヘパリン(UFH)または低分子量ヘパリン(LMWH)の効能を検討しているランダム化試験をレビューする。

検索戦略

潰瘍性大腸炎患者におけるUFHまたはLMWHの使用を検討している全てのランダム化試験を同定することを目指して、MEDLINE(PUBMED)、EMBASEデータベース、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane IBD/FBD group specialized trials register、潰瘍性大腸炎に関するレビュー論文、同定した論文からの参考文献を2010年6月まで検索した。抄録の形でのみされている研究を同定するため、発表主要な胃腸病学会議からの抄録を検索した。

選択基準

各々のレビューアは独自に、上記で確認した基準に基づいて、選択に適格かどうかを確定するため、関連性する可能性がある試験をレビューした。Cochrane Risk of Biasツールを用いて研究の質を評価した。抄録の形でのみ発表された研究は、更なる情報を求めて著者らに連絡を取ることができた場合に選択された。

データ収集と分析

データ抽出形式を策定し、選択した研究からデータを抽出するのに用いた。少なくとも2人のレビューアが独自にデータを抽出した。あらゆる不一致を合意により解消した。データをITT基準で解析した。主要アウトカムは、これらの研究が定義した寛解の導入であった。同じ治療を評価している場合(UFHまたはLMWH と プラセボまたは他治療の比較)、データを統合した。

主な結果

LMWH皮下投与は、あらゆるアウトカム(臨床的寛解、臨床的改善、内視鏡的改善、組織学的改善)に対してプラセボに優る有用性を示さなかった。徐放性結腸放出錠による高用量LMWH投与は、臨床的寛解(OR 2.73;95%CI 1.32~5.67;P=0.007)、臨床的改善(OR 2.99;95%CI 1.30~6.87;P=0.01)、内視鏡的改善(OR 2.25;95%CI 1.01~5.01;P=0.05)に関してプラセボに優る有用性を示したが、内視鏡的寛解や組織学的改善を示さなかった。LMWHは、標準的治療に追加された場合、臨床的寛解、臨床的改善、内視鏡的寛解、内視鏡的改善に対して有用性はなかった。LMWHは忍容性に優れていたがQOL(quality of life)に対する有用性は有意なものではなかった。重度のUCの治療に対しUFHとコルチコステロイドを比較・検討している1件の研究は、臨床的改善に対してUFHが劣ることを示した。有害事象として直腸出血を生じた患者はUFH群でより多かった。

著者の結論

LMWHは活動期USの治療に有効である可能性があることを示唆するエビデンスがある。軽度~中等度の疾患がある外来患者を治療するのに、LMWHは、徐放性結腸放出錠により投与された場合にプラセボよりも有効であった。この有用性は更なるランダム化比較研究により確認される必要がある。LMWHがより低用量で皮下投与された場合、同じ有用性は観察されなかった。活動期USの治療におけるUFH使用を支持するエビデンスはない。軽度の疾患がある患者を対象としたUFHの更なる研究も正当化されると思われる。活動期US患者において有用性が認められる場合、直腸出血リスクが高まる可能性と比較考慮する必要があるだろう。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2011.7.12

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Unfractionated or low molecular weight heparin for treatment of active ulcerative colitis

Ulcerative colitis has a limited number of treatment options. When given by mouth in extended-release tablets, low molecular weight heparin provides benefit for treating patients with active colitis. When given subcutaneously (by syringe), neither low molecular weight heparins nor unfractionated heparin provide benefit for these patients. Extended-release heparin tablets should be used judiciously, if at all, to treat patients with ulcerative colitis because all current evidence supporting its use comes from a single, industry-funded study. However, extended release heparin tablets appear to be well tolerated.

Résumé simplifié

Héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire pour le traitement de la colite ulcéreuse active

Les options thérapeutiques sont limitées dans la colite ulcéreuse. Lorsqu'elle est administrée par voie orale sous forme de comprimés à libération prolongée, l'héparine de bas poids moléculaire confère des bénéfices dans le traitement des patients atteints de colite active. Lorsqu'elles sont administrées par voie sous-cutanée (à l'aide d'une seringue), les héparines de bas poids moléculaire et l'héparine non fractionnée ne confèrent aucun bénéfice chez ces patients. Les comprimés d'héparine à libération prolongée devraient être (au mieux) utilisés judicieusement dans le traitement des patients atteints de colite ulcéreuse car les preuves actuelles étayant leur efficacité sont issues d'une seule étude financée par l'industrie. Néanmoins, les comprimés d'héparine à libération prolongée semblent bien tolérés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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