Pentoxifylline for diabetic kidney disease

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Authors


Abstract

Background

Diabetic kidney disease (DKD) is associated with increased morbidity and mortality, mostly relating to cardiovascular complications. The relevance of inflammation in the pathogenesis of DKD has been investigated in recent years, and it has been shown that inflammatory markers are higher in people with DKD compared with the wider population. Pentoxifylline is a methylxanthine phosphodiesterase inhibitor with favourable anti-inflammatory effects and immunoregulatory properties. The anti-inflammatory effects conferred by pentoxifylline may be beneficial in the management of DKD.

Objectives

To assess the benefits and harms of pentoxifylline for treating people with DKD.

Search methods

We searched the Cochrane Renal Group's specialised register (January 2012), CENTRAL (Issue 12, 2011), MEDLINE, EMBASE and four Chinese biomedical literature databases (CBM-disc, 1979 to July 2009), Chinese Science and Technique Journals Database (VIP, until July 2009), China National Knowledge Infrastructure (CNKI, until July 2009) and WanFang database (until July 2009).

Selection criteria

All randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs studying the benefits and harms of pentoxifylline for DKD.

Data collection and analysis

Data were extracted independently by two authors. Meta-analyses were performed when more than one study provided data on a comparable outcome in sufficiently similar patients. Results of dichotomous outcomes were expressed as risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CI). Mean differences (MD) were calculated to assess the effects of treatment where outcomes were expressed on continuous scales, and standardised mean differences (SMD) calculated where different scales were used. Data was pooled using the random effects model. Adverse effects were assessed using descriptive techniques and where possible, risk differences (RD) with 95% CI.

Main results

We identified 17 studies that included a total of 991 participants with DKD which met our inclusion criteria. Overall, the methodological quality of included studies was low: 4/17 reported the method of randomisation, 13/17 did not; no study described the method of random allocation; 4/17 studies were considered to be at high risk of bias and 13/17 were considered to have unclear risk for incomplete outcome data reporting; 9/17 studies were at low risk bias and in 8/17 the risk of bias was unclear for selective outcome reporting.

Compared with placebo, pentoxifylline significantly reduced serum creatinine (SCr) (MD -0.10 mg/dL, 95% CI -0.17 to -0.03), albuminuria (SMD -2.28, 95% CI -3.85 to -0.70) and overt proteinuria (MD -428.58 µg/min, 95% CI -661.65 to -195.50), but there was no difference in creatinine clearance (CrCl) (MD -5.18 mL/min, 95% CI -15.55 to 5.19). When compared with routine treatment alone, pentoxifylline did not significantly reduce SCr (MD 0.00 mg/dL, 95% CI -0.06 to 0.07) or blood pressure (systolic (SBP): MD -0.28 mm Hg, 95% CI -2.20 to 1.63; diastolic (DBP): MD -0.15 mm Hg, 95% CI -1.44 to 1.14), but did significantly reduce albuminuria (SMD 0.62, 95% CI 0.18 to 1.07) and proteinuria (MD 0.46 g/24 h, 95% CI 0.17 to 0.74). There was no significant difference in SCr (MD 0.00 mg/dL, 95% CI -0.08 to 0.07), albuminuria (MD -8.79 µg/min, 95% CI -27.18 to 9.59), proteinuria (MD -0.01 g/24 h, 95% CI -0.03 to 0.01) or blood pressure (SBP: MD 1.46 mm Hg, 95% CI -0.57 to 3.50; DBP: MD 1.37 mm Hg, 95% CI -0.23 to 2.98) between pentoxifylline and the active comparator (captopril or clonidine/methyldopa) for patients with type 1 and type 2 DKD. CrCl was significantly increased when pentoxifylline was compared to clonidine/methyldopa (MD 10.90 mL/min, 95% CI -1.40 to 20.40) but not with captopril (MD 3.26 mL/min, 95% CI -1.05 to 7.59). No data were available on the incidence of end-stage kidney disease (ESKD), time to ESKD, quality of life, or all-cause mortality. The adverse events of pentoxifylline were mild; no serious adverse events were reported in any of the included studies.

Authors' conclusions

From the available evidence, pentoxifylline seems to offer some beneficial effects in renal function improvement and reduction in albuminuria and proteinuria, with no obvious serious adverse effects for patients with DKD. However, most studies were poorly reported, small, and methodologically flawed. Evidence to support the use of pentoxifylline for DKD was insufficient to develop recommendations for its use in this patient population. Rigorously designed, randomised, multicentre, large scale studies of pentoxifylline for DKD are needed to further assess its therapeutic effects.

Résumé scientifique

Pentoxifylline pour le traitement de la néphropathie diabétique

Contexte

La néphropathie diabétique (ND) est liée à une morbidité et une mortalité accrues, principalement en raison de complications cardiovasculaires. L'intérêt de l'inflammation a fait l'objet d'études au cours des dernières années lors de la pathogénèse de la ND qui a révélé que les marqueurs inflammatoires sont plus élevés chez les personnes atteintes d'une ND par rapport à la population générale. La pentoxifylline est un inhibiteur de la phosphodiestérase méthylxanthine doté d'effets anti-inflammatoires favorables et de propriétés immunorégulatrices. Les effets anti-inflammatoires conférés par la pentoxifylline peuvent être bénéfiques pour la gestion de la ND.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et les dangers de la pentoxifylline pour le traitement de personnes atteintes d'une ND.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les reins (janvier 2012), CENTRAL (numéro 12, 2011), MEDLINE, EMBASE et quatre bases de données de la littérature biomédicale chinoise (disque CBM, de 1979 à juillet 2009), Chinese Science and Technique Journals Database (VIP, jusqu'à juillet 2009), China National Knowledge Infrastructure (CNKI, jusqu'à juillet 2009) et la base de données WanFang (jusqu'à juillet 2009).

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) et quasi-randomisés étudiant les effets bénéfiques et les dangers de la pentoxifylline pour le traitement de la ND.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait des données. Des méta-analyses étaient réalisées lorsque plusieurs études fournissaient des données concernant un résultat comparable chez un nombre suffisant de patients similaires. Les résultats dichotomiques étaient exprimés sous la forme de risques relatifs (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Les différences moyennes (D) étaient calculées pour évaluer les effets du traitement lorsque les résultats étaient exprimés sur des échelles continues et les différences moyennes standardisées (DMS) étaient calculées lorsque différentes échelles étaient utilisées. Les données étaient groupées à l'aide d'un modèle à effets aléatoires. Les effets indésirables étaient évalués en utilisant des techniques descriptives et, le cas échéant, les différences de risques (DR) avec un IC à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons identifié 17 études, totalisant 991 participants atteints d'une ND, qui répondaient à nos critères d'inclusion. Dans l'ensemble, la qualité méthodologique des études incluses était médiocre : la méthode de randomisation était indiquée dans 4/17 études alors que 13/17 études ne la mentionnaient pas ; aucune étude ne décrivait la méthode d'assignation aléatoire ; des risques de biais élevés étaient présumés dans 4/17 études et des risques incertains de données de résultats incomplètes étaient présumés dans 13/17 études ; des risques de biais faibles étaient présents dans 9/17 études et des risques de biais étaient incertains pour la signalisation de résultats sélectifs dans 8/17 études.

Comparée à un placebo, la pentoxifylline réduisait sensiblement la créatinine sérique (CrS) (DM - 0,10 mg/dl, IC à 95 % - 0,17 à - 0,03), l'albuminurie (DMS - 2,28, IC à 95 % - 3,85 à - 0,70) et la protéinurie manifeste (DM - 428,58 µg/min, IC à 95 % - 661,65 à - 195,50), mais il n'y avait aucune différence au niveau de la clairance de la créatinine (ClCr) (DM - 5,18 ml/min, IC à 95 % - 15,55 à 5,19). Comparée à un traitement systématique seul, la pentoxifylline ne réduisait pas significativement la CrS (DM 0,00 mg/dl, IC à 95 % - 0,06 à 0,07) ou la pression artérielle (systolique (PAS) : DM - 0,28 mm Hg, IC à 95 % - 2,20 à 1,63 ; diastolique (PAD) : DM - 0,15 mm Hg, IC à 95 % - 1,44 à 1,14), mais réduisait sensiblement l'albuminurie (DMS 0,62, IC à 95 % 0,18 à 1,07) et la protéinurie (DM 0,46 g/24 h, IC à 95 % 0,17 à 0,74). Il n'y avait aucune différence significative au niveau de la CrS (DM 0,00 mg/dl, IC à 95 % - 0,08 à 0,07), de l'albuminurie (DM - 8,79 µg/min, IC à 95 % - 27,18 à 9,59), de la protéinurie (DM - 0,01 g/24 h, IC à 95 % - 0,03 à 0,01) ou de la pression artérielle (PAS : DM 1,46 mm Hg, IC à 95 % - 0,57 à 3,50 ; PAD : DM 1,37 mm Hg, IC à 95 % - 0,23 à 2,98) entre la pentoxifylline et le comparateur actif (captopril ou clonidine / méthyldopa) chez les patients atteints d'une ND de type 1 et type 2. La ClCr avait augmenté de façon significative lors de la comparaison de la pentoxifylline à la clonidine / méthyldopa (DM 10,90 ml/min, IC à 95 % - 1,40 à 20,40), mais pas avec le captopril (DM 3,26 ml/min, IC à 95 % - 1,05 à 7,59). Aucune donnée n'était disponible concernant l'incidence de la néphropathie terminale (NT), le délai jusqu'à la NT, la qualité de vie ou la mortalité toutes causes confondues. Les événements indésirables de la pentoxifylline étaient légers ; aucun événement indésirable grave n'était signalé parmi les études incluses.

Conclusions des auteurs

D'après les preuves disponibles, la pentoxifylline semble offrir quelques effets bénéfiques au niveau de l'amélioration de la fonction rénale et de la diminution de l'albuminurie et de la protéinurie, sans générer d'effets indésirables graves et flagrants chez les patients atteints d'une ND. Toutefois, la majorité des études étaient à petite échelle, mal reportées et manquaient de rigueur sur le plan méthodologique. Les preuves pour corroborer le recours à la pentoxifylline pour le traitement de la ND étaient insuffisantes pour développer des recommandations quant à son administration chez les patients. Des études portant sur la pentoxifylline pour le traitement de la ND, conçues de façon rigoureuse, randomisées, multicentriques et à grande échelle devront être réalisées pour mieux évaluer ses effets thérapeutiques.

アブストラクト

糖尿病性腎疾患に対するペントキシフィリン

背景

糖尿病性腎疾患(DKD)は、罹病率や死亡率の増加を伴い、ほとんどの場合、心血管系合併症と関連する。近年、DKDの原因において炎症の関連性が検討されているが、炎症マーカーはDKD患者の方が一般集団に比べて高いことが明らかになっている。ペントキシフィリンはメチルキサンチン・ホスホジエステラーゼ阻害薬で、好ましい抗炎症作用と免疫調節性を持つ。ペントキシフィリンがもたらす抗炎症作用は、DKDの管理に有効となる可能性がある。

目的

DKD患者の治療におけるペントキシフィリンの利益と有害性を評価する。

検索戦略

Cochrane Renal Group's specialised register(2012年1月)、CENTRAL(2011年第12号)、MEDLINE、EMBASE、中国の生物医学文献データベース4件(CBM-disc、1979~2009年7月)、Chinese Science and Technique Journals Database(VIP、2009年7月まで)、China National Knowledge Infrastructure(CNKI、2009年7月まで)、WanFang データベース(2009年7月まで)を検索した。

選択基準

DKDにおけるペントキシフィリンの利益と有害性を検討した全ランダム化比較試験(RCT)及び準RCT。

データ収集と分析

2名のレビューアが個別にデータを抽出した。メタアナリシスは、十分に類似した患者における同等のアウトカムに関するデータが複数の試験から得られた場合に行った。二値アウトカムの結果は、95%信頼区間(CI)のリスク比(RR)として表した。平均差(MD)は、そのアウトカムが連続的なスケールで表現される治療の効果を評価する目的で計算し、標準化平均差(SMD)は、異なるスケールが使用される場合に計算した。データはランダム効果モデルを用いてプールした。有害作用は、説明的手法や、可能な場合は95%CIのリスク差(RD)を用いて評価した。

主な結果

選択基準を満たしたDKD参加者計991例を組入れた試験を17件特定した。全体的には、対象試験の方法論の質は低く、ランダム化の方法を報告した試験は4/17件、報告しなかった試験は13/17件で、ランダム割り付けの方法を説明した試験はなかった。バイアスリスクが高いと見なされた試験は4/17件、アウトカムデータの報告が不完全であったためにリスクは不明と見なされた試験は13/17件、バイアスリスクが低い試験は9/17件、アウトカムの報告が選択的であったためにバイアスリスクが不明であった試験は8/17件であった。 プラセボに比べて、ペントキシフィリンは、血清クレアチニン(SCr)(MD -0.10 mg/dL、95% CI -0.17~-0.03)、アルブミン尿(SMD -2.28、95% CI -3.85~-0.70)、顕性蛋白尿(MD -428.58μg/分、95% CI -661.65~-195.50)を有意に減少させたが、クレアチニンクリアランス(CrCl)(MD -5.18 mL/分、95% CI -15.55~5.19)に差はなかった。ルーチン治療のみの場合に比べて、ペントキシフィリンにより、SCr(MD 0.00 mg/dL、95% CI -0.06~0.07)や血圧[収縮期(SBP): MD -0.28 mm Hg、95% CI -2.20~1.63;拡張期(DBP):MD -0.15 mm Hg、95% CI -1.44~1.14]は有意に低下しなかったが、アルブミン尿(SMD 0.62、95% CI 0.18~1.07)と蛋白尿(MD 0.46 g/24時、95% CI 0.17~0.74)が有意に減少した。1型および2型DKD患者では、ペントキシフィリンと実対照薬(カプトリルまたはクロニジン/メチルドーパ)の間で、SCr(MD 0.00 mg/dL、95% CI -0.08~0.07)、アルブミン尿(MD -8.79μg/分、95% CI -27.18~9.59)、蛋白尿(MD -0.01 g/24時、95% CI -0.03~0.01)、血圧(SBP:MD 1.46 mm Hg、95% CI -0.57~3.50;DBP:MD 1.37 mm Hg、95% CI -0.23~2.98)に有意差はなかった。CrClは、ペントキシフィリンをクロニジン/メチルドーパと比較した場合は有意に増加した(MD 10.90 mL/分、95% CI 1.40~20.40)が、カプトリルと比較した場合は増加しなかった(MD 3.26 mL/分、95% CI -1.05~7.59)。末期腎疾患(ESKD)罹患率、ESKD発症までの期間、QOL、総死亡率に関するデータは得られなかった。ペントキシフィリンの有害事象は軽度で、対象としたいずれの試験でも重篤な有害事象は報告されなかった。

著者の結論

既存のエビデンスから、ペントキシフィリンは、腎機能の改善やアルブミン尿および蛋白尿の減少において一定の効果をもたらすと思われ、DKD患者にとって明らかに重篤な有害作用はない。しかし、ほとんどの試験が報告内容に乏しく、小規模で、方法論的に不備があった。DKDに対するペントキシフィリンの使用を支持するエビデンスは、本患者集団における本剤の使用を推奨するには不十分であった。本剤の効果をさらに評価するために、DKDにおけるペントキシフィリンに関する、厳密にデザインされたランダム化、多施設共同、大規模試験が必要である。

訳注

監  訳: 相原 守夫,2012.6.19

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Pentoxifylline for diabetic kidney disease

Kidney disease develops in 25% to 40% of diabetic patients, usually 20 to 25 years after the onset of diabetes. Approximately one third of those with diabetic kidney disease (DKD) will progress to end-stage kidney disease (ESKD) and will require long-term dialysis or possibly receive a kidney transplant. Many patients however may die from associated coronary artery disease or other cardiovascular causes before the onset of ESKD. Pentoxifylline has been described as offering properties that may be beneficial for patients with DKD. We reviewed 17 randomised controlled studies, enrolling 991 patients with DKD, which compared pentoxifylline with placebo, routine treatment or antihypertensive drugs.

Compared with placebo, pentoxifylline significantly reduced serum creatinine (SCr), albuminuria, and overt proteinuria, but not creatinine clearance (CrCl). When compared with routine treatment alone, pentoxifylline did not reduce SCr or blood pressure, but did significantly reduce albuminuria and proteinuria. Compared to captopril or clonidine/methyldopa there was no significant difference in SCr, albuminuria, proteinuria or blood pressure for patients with type 1 and type 2 DKD. CrCl was significantly increased when pentoxifylline was compared to clonidine/methyldopa but not with captopril. No data were available on the incidence of ESKD, time to ESKD, quality of life, or all-cause mortality. The adverse events of pentoxifylline were mild; no serious adverse events were reported in any of the included studies.

Pentoxifylline seemed to have some beneficial effects in improving kidney function and reducing albuminuria and proteinuria (which can indicate kidney health) for patients with DKD, and was not associated with any major adverse effects. However, the current evidence on the effects of pentoxifylline for patients with DKD was insufficient to formulate therapeutic recommendations. More large, high-quality randomised studies are needed to better inform clinical decision making about the use pentoxifylline for patients with DKD.

Résumé simplifié

Pentoxifylline pour le traitement de la néphropathie diabétique

La néphropathie se développe chez 25 % à 40 % des patients diabétiques, généralement 20 à 25 ans après l'apparition des premiers signes du diabète. Environ un tiers des personnes atteintes d'une néphropathie diabétique (ND) vont évoluer vers une néphropathie terminale (NT) et exiger un traitement par dialyse à long terme ou éventuellement bénéficier d'une transplantation rénale. Toutefois, beaucoup de patients risquent de décéder des suites d'une maladie coronarienne associée ou d'autres causes cardiovasculaires avant l'apparition d'une NT. La pentoxifylline est décrite comme offrant des propriétés pouvant être bénéfiques pour les patients atteints d'une ND. Nous avons passé en revue 17 études contrôlées randomisées, impliquant 991 patients atteints d'une ND, qui comparaient la pentoxifylline à un placebo, un traitement systématique ou des médicaments antihypertenseurs.

Comparée à un placebo, la pentoxifylline réduisait de façon significative la créatinine sérique (CrS), l'albuminurie et la protéinurie manifeste, mais pas la clairance de la créatinine (ClCr). Comparée à un traitement systématique seul, la pentoxifylline ne réduisait pas la CrS ou la pression artérielle, mais réduisait l'albuminurie et la protéinurie de façon significative. Comparée au captopril ou à la clonidine / méthyldopa, il n'y avait aucune différence significative en termes de CrS, d'albuminurie, de protéinurie ou de pression artérielle chez les patients atteints d'une ND de type 1 et de type 2. La ClCr avait augmenté de façon significative lors de la comparaison de la pentoxifylline à la clonidine / méthyldopa, mais pas au captopril. Aucune donnée n'était disponible concernant l'incidence de la NT, le délai jusqu'à la NT, la qualité de vie ou la mortalité toutes causes confondues. Les événements indésirables de la pentoxifylline étaient légers ; aucun événement indésirable grave n'était signalé parmi les études incluses.

La pentoxifylline semblait avoir certains effets bénéfiques en termes d'amélioration de la fonction rénale et de réduction de l'albuminurie et de la protéinurie (qui peuvent indiquer la santé rénale) chez les patients atteints d'une ND et n'était associée à aucun effet indésirable majeur. Toutefois, les preuves actuelles concernant les effets de la pentoxifylline chez les patients atteints d'une ND étaient insuffisantes pour émettre des recommandations thérapeutiques. Des études randomisées à plus grande échelle et de haute qualité devront être réalisées afin de mieux éclairer la prise de décisions cliniques concernant l'administration de pentoxifylline à des patients atteints d'une ND.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français