Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease

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Authors


Abstract

Background

Both long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids have been recommended in guidelines for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Their co-administration in a combined inhaler is intended to facilitate adherence to medication regimens and to improve efficacy. Three preparations are currently available: fluticasone propionate/salmeterol (FPS). budesonide/formoterol (BDF) and mometasone furoate/formoterol (MF/F).

Objectives

To assess the efficacy and safety of combined long-acting beta2-agonist and inhaled corticosteroid (LABA/ICS) preparations, as measured by clinical endpoints and pulmonary function testing, compared with inhaled corticosteroids (ICS) alone, in the treatment of adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials, which is compiled from systematic searches of multiple literature databases. The search was conducted in June 2013. In addition, we checked the reference lists of included studies and contacted the relevant manufacturers.

Selection criteria

Studies were included if they were randomised and double-blind. Compared studies combined LABA/ICS with the ICS component.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and extracted data. The primary outcomes were exacerbations, mortality and pneumonia. Health-related quality of life (as measured by validated scales), lung function and side effects were secondary outcomes. Dichotomous data were analysed as fixed-effect odds ratios with 95% confidence intervals (CIs), and continuous data as mean differences or rate ratios and 95% CIs.

Main results

A total of 15 studies of good methodological quality met the inclusion criteria by randomly assigning 7814 participants with predominantly poorly reversible, severe COPD. Data were most plentiful for the FPS combination. Exacerbation rates were significantly reduced with combination therapies (rate ratio 0.87, 95% CI 0.80 to 0.94, 6 studies, N = 5601) compared with ICS alone. The mean exacerbation rate in the control (ICS) arms of the six included studies was 1.21 exacerbations per participant per year (range 0.88 to 1.60), and we would expect this to be reduced to a rate of 1.05 (95% CI 0.97 to 1.14) among those given combination therapy. Mortality was also lower with the combination (odds ratio (OR) 0.78, 95% CI 0.64 to 0.94, 12 studies, N = 7518) than with ICS alone, but this was heavily weighted by a three-year study of FPS. When this study was removed, no significant mortality difference was noted. The reduction in exacerbations did not translate into significantly reduced rates of hospitalisation due to COPD exacerbation (OR 0.93, 95% CI 0.80 to 1.07, 10 studies, N = 7060). Lung function data favoured combination treatment in the FPS, BDF and MF/F trials, but the improvement was small. Small improvements in health-related quality of life were measured on the St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) with FPS or BDF compared with ICS, but this was well below the minimum clinically important difference. Adverse event profiles were similar between the two treatments arms, and rates of pneumonia when it was diagnosed by chest x-ray (CXR) were lower than those reported in earlier trials.

Authors' conclusions

Combination ICS and LABA offer some clinical benefits in COPD compared with ICS alone, especially for reduction in exacerbations. This review does not support the use of ICS alone when LABAs are available. Adverse events were not significantly different between treatments. Further long-term assessments using practical outcomes of current and new 24-hour LABAs will help determine their efficacy and safety. For robust comparisons as to their relative effects, long-term head-to-head comparisons are needed.

Résumé scientifique

Les corticoïdes combinés aux bêta2-agonistes à action prolongée dans un seul inhalateur par rapport aux corticoïdes inhalés seuls dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Contexte

Les bêta2-agonistes à action prolongée et les corticoïdes inhalés sont recommandés pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), ou bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO). Leur association dans un inhalateur combiné a pour but de faciliter l'observance des schémas thérapeutiques et d'améliorer l'efficacité dy traitement. Trois préparations sont actuellement disponibles : à propionate de fluticasone propionate/salmétérol (PFS), à budésonide/formotérol (BDF) et à furoate de mométasone/formotérol (FM/F).

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des préparations combinées de bêta2-agonistes à action prolongée et de corticoïdes inhalés (BAAP/CSI), telles que mesurées par des critères de jugement cliniques et par des tests de la fonction pulmonaire, par rapport aux corticoïdes inhalés (CSI) seuls, dans le traitement des adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires, qui est élaboré à partir de recherches systématiques dans plusieurs bases de données de littérature. La recherche a été réalisée en juin 2013. En outre, nous avons vérifié les références bibliographiques des études incluses et contacté les fabricants concernés.

Critères de sélection

Les études étaient incluses si elles étaient randomisées et en double aveugle. Les études utilisées comprenaient à la fois les BAAP/CSI et les CSI seuls.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué la qualité des essais et extrait les données de manière indépendante. Les critères de jugement principaux étaient les exacerbations, la mortalité et la pneumonie. La qualité de vie liée à la santé (telle que mesurée par des échelles reconnues), la fonction pulmonaire et les effets secondaires étaient les critères de jugement secondaires. Les données discrètes ont été analysées avec des rapports des cotes à effets fixes, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %, et les données continues ont été analysées avec des différences moyennes ou des rapports des taux, avec des IC à 95 %.

Résultats principaux

Au total, 15 études de bonne qualité méthodologique répondaient aux critères d'inclusion et comprenaient 7 814 participants atteints principalement de BPCO sévère faiblement réversible et répartis par randomisation. Les données disponibles étaient plus nombreuses pour la combinaison PFS. Les taux d'exacerbation étaient considérablement réduits avec les traitements combinés (rapport des taux de 0,87, IC à 95 % 0,80 à 0,94, 6 études, N = 5 601) par rapport aux taux observés avec les CSI seuls. Le taux moyen d'exacerbation dans le groupe témoin (CSI) des six études incluses était de 1,21 exacerbation par participant par an (0,88 à 1,60), taux réduit à 1,05 (IC à 95 % 0,97 à 1,14) chez les personnes ayant reçu un traitement combiné. La mortalité était également plus faible avec le traitement combiné (rapport des cotes (RC) 0,78, IC à 95 % 0,64 à 0,94, 12 études, N = 7 518) par rapport aux CSI seuls, mais ce résultat était en grande partie dû à une étude de trois ans sur le FPS. Lorsque cette étude était exclue, aucune différence significative de mortalité n'était observée. La diminution des exacerbations ne s'est pas traduite par une baisse significative des taux d'hospitalisation pour cause d'exacerbation de BPCO (RC 0,93, IC à 95 % 0,80 à 1,07, 10 études, N = 7 060). Les données sur la fonction pulmonaire penchaient en faveur du traitement combiné pour les essais portant sur le PFS, le BDF et le FM/F, mais cette tendance était faible. De petites améliorations de qualité de vie liée à la santé ont été relevés avec le questionnaire de santé St George's Respiratory Questionnaire avec le PFS ou le BDF par rapport aux CSI, mais ces améliorations étaient loin d'être cliniquement importantes. Les types d'événements indésirables étaient similaires entre les deux traitements, et les taux de pneumonie diagnostiquée par radiographie thoracique étaient plus faibles que ceux rapportés dans les premiers essais.

Conclusions des auteurs

Combiner les CSI et les BAAP présente certains avantages cliniques contre la BPCO par rapport au traitement par CSI seuls, en particulier pour la réduction des exacerbations. Cette revue ne permet pas de recommander l'utilisation de CSI seuls lorsque les BAAP sont disponibles. Les événements indésirables n'étaient pas significativement différents entre les traitements. D'autres évaluations à long terme analysant les résultats concrets des BAAP actuels et des nouveaux BAAP longue durée (à intervalle de 24 heures) permettront de déterminer leur efficacité et leur innocuité. Pour obtenir une comparaison solide de leurs effets relatifs, des essais de comparaison directe à long terme sont nécessaires.

Plain language summary

Combination therapy of inhaled steroids and long-acting beta2-agonists compared to inhaled steroids alone for people with COPD

Combinations of two classes of medication (long-acting beta2-agonists (LABAs) and inhaled corticosteroids (ICS)) in one inhaler have been developed to treat people with COPD, as this may make it easier to take the medication. Three brands of combined inhaler are currently available: budesonide/formoterol (BDF-'Symbicort'), fluticasone propionate/salmeterol (FPS-'Advair' or 'Seretide') and mometasone furoate/formoterol (MF/F-'Dulera'). Both the ICS part and the LABA component of each inhaler are aimed at reducing flare-ups of COPD, which can be debilitating and costly. In addition, the LABA component may improve day-to-day symptoms such as breathlessness and exercise tolerance.

Our review found 15 studies that compared a combination of ICS/LABA with ICS alone. We found that on the whole, combination inhalers reduced the frequency of flare-ups (not including hospitalisations) compared with ICS alone. The studies showed that on average, the number of exacerbations per participant was reduced, as was the probability of death, during treatment. Quality of life and lung function showed improvement with combination treatment compared with ICS, but no difference between them was noted in terms of adverse effects, or the likelihood of having no flare-ups at all. Future research should assess the efficacy of BDF and MF/F because most evidence gathered to date, including for mortality, has been drawn from FPS studies.

Résumé simplifié

Traitement combiné de stéroïdes inhalés et de bêta2-agonistes à action prolongée par rapport aux stéroïdes inhalés seuls pour les personnes atteintes de maladie pulmonaire obstructive chronique

Des inhalateurs combinant deux classes de médicaments, les bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) et les corticoïdes inhalés (CSI), ont été développés pour traiter les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), pour faciliter la prise des médicaments. Trois types d'inhalateurs combinés sont actuellement disponibles : à budésonide/formotérol (BDF), à propionate de fluticasone/salmétérol (PFS - « Advair » ou « Sérétide ») et à furoate de mométasone /formotérol (FM/F -« Dulera »). Les CSI et les BAAP des inhalateurs visent tous deux à réduire les poussées de BPCO qui peuvent être invalidantes et coûteuses. En outre, les BAAP peuvent améliorer les signes quotidiens tels que la dyspnée et la capacité à faire de l'exercice.

Pour cette revue, 15 études qui comparaient une combinaison CSI/BAAP à des CSI seuls ont été retenues. Les résultats montrent que, sur l'ensemble, les inhalateurs combinés réduisent la fréquence des poussées par rapport aux inhalateurs à CSI seuls (les hospitalisations ne sont pas comptées). Les études montrent qu'en moyenne, au cours du traitement, le nombre de crises par participant a été réduit, tout comme la probabilité de décès. Par rapport aux inhalateurs à CSI, les traitements combinés ont eu pour effet une amélioration de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire, mais aucune différence entre les deux traitements n'a été observée en termes d'effets indésirables, ou de probabilité de n'avoir aucune crise. Des recherches futures devront évaluer l'efficacité du BDF et FM/F, car la plupart des données recueillies à ce jour, notamment pour la mortalité, ont été extraites des études sur le type PFS.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français