Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease

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Authors


Abstract

Background

Both long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids have been recommended in guidelines for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Their co-administration in a combined inhaler is intended to facilitate adherence to medication regimens and to improve efficacy. Three preparations are currently available: fluticasone propionate/salmeterol (FPS). budesonide/formoterol (BDF) and mometasone furoate/formoterol (MF/F).

Objectives

To assess the efficacy and safety of combined long-acting beta2-agonist and inhaled corticosteroid (LABA/ICS) preparations, as measured by clinical endpoints and pulmonary function testing, compared with inhaled corticosteroids (ICS) alone, in the treatment of adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials, which is compiled from systematic searches of multiple literature databases. The search was conducted in June 2013. In addition, we checked the reference lists of included studies and contacted the relevant manufacturers.

Selection criteria

Studies were included if they were randomised and double-blind. Compared studies combined LABA/ICS with the ICS component.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and extracted data. The primary outcomes were exacerbations, mortality and pneumonia. Health-related quality of life (as measured by validated scales), lung function and side effects were secondary outcomes. Dichotomous data were analysed as fixed-effect odds ratios with 95% confidence intervals (CIs), and continuous data as mean differences or rate ratios and 95% CIs.

Main results

A total of 15 studies of good methodological quality met the inclusion criteria by randomly assigning 7814 participants with predominantly poorly reversible, severe COPD. Data were most plentiful for the FPS combination. Exacerbation rates were significantly reduced with combination therapies (rate ratio 0.87, 95% CI 0.80 to 0.94, 6 studies, N = 5601) compared with ICS alone. The mean exacerbation rate in the control (ICS) arms of the six included studies was 1.21 exacerbations per participant per year (range 0.88 to 1.60), and we would expect this to be reduced to a rate of 1.05 (95% CI 0.97 to 1.14) among those given combination therapy. Mortality was also lower with the combination (odds ratio (OR) 0.78, 95% CI 0.64 to 0.94, 12 studies, N = 7518) than with ICS alone, but this was heavily weighted by a three-year study of FPS. When this study was removed, no significant mortality difference was noted. The reduction in exacerbations did not translate into significantly reduced rates of hospitalisation due to COPD exacerbation (OR 0.93, 95% CI 0.80 to 1.07, 10 studies, N = 7060). Lung function data favoured combination treatment in the FPS, BDF and MF/F trials, but the improvement was small. Small improvements in health-related quality of life were measured on the St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) with FPS or BDF compared with ICS, but this was well below the minimum clinically important difference. Adverse event profiles were similar between the two treatments arms, and rates of pneumonia when it was diagnosed by chest x-ray (CXR) were lower than those reported in earlier trials.

Authors' conclusions

Combination ICS and LABA offer some clinical benefits in COPD compared with ICS alone, especially for reduction in exacerbations. This review does not support the use of ICS alone when LABAs are available. Adverse events were not significantly different between treatments. Further long-term assessments using practical outcomes of current and new 24-hour LABAs will help determine their efficacy and safety. For robust comparisons as to their relative effects, long-term head-to-head comparisons are needed.

Résumé scientifique

Corticoïdes combinés et bêta-agonistes à longue durée d'action dans un inhalateur contre stéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique

Contexte

Les bêta-agonistes à longue durée d'action et les corticoïdes inhalés ont tous deux été conseillés par les recommandations dans le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Leur association dans un inhalateur combiné a pour but de faciliter l'adhérence au régime médicamenteux, et d'en améliorer l'efficacité. Deux préparations sont actuellement disponibles, fluticasone/salméterol (FPS) et budésonide/formotérol (BDF).

Objectifs

Pour évaluer l'efficacité des corticoïdes inhalés combinés et des bêta-agonistes à longue durée d'action, comparés aux corticoïdes inhalés, dans le traitement des adultes souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le Registre Cochrane des essais sur les voies aériennes. La date de la recherche la plus récente est d'avril 2007.

Critères de sélection

Les études ont été incluses si elles étaient randomisées et en double aveugle. Les études ont comparé les combinaisons de corticoïdes inhalés et de bêta-agonistes à longue durée d'action avec les corticoïdes inhalés seuls.

Recueil et analyse des données

Deux relecteurs ont indépendamment évalué la qualité de l'essai et ont extrait les données. Le critère de jugement principal était les crises, la mortalité et la pneumonie. La qualité de vie propre à la santé (mesurées par des échelles validées), la fonction pulmonaire et les effets secondaires étaient des critères de jugement secondaires. Les données dichotomiques ont été analysées comme rapport de cote à effets fixes, ou rapport de taux avec intervalles de confiance à 95% et les données continues comme différences moyennes et intervalles de confiance à 95%.

Résultats principaux

Sept études de bonne qualité méthodologique ont répondu aux critères randomisant 5708 participants présentant de façon prédominante une MPOC sévère faiblement réversible. Les taux de crises étaient réduits de façon significative avec les traitements combinés (rapport des taux 0,91; 95% d'intervalle de confiance 0,85 à 0,97 P= 0,0008). Les données issues de deux études FPS ont indiqué que les crises nécessitant des stéroïdes oraux réduisaient avec le traitement combiné. Les données issues d'une grande étude suggèrent qu'aucune différence significative n'a été notée dans le taux d'hospitalisations. La mortalité était aussi réduite avec le traitement combiné (rapport de cote 0,77; 95% d'intervalle de confiance entre 0,63 et 0,94). La qualité de vie, la fonction pulmonaire et les arrêts prématurés par manque d'efficacité étaient en faveur du traitement combiné. Les profils d’événements indésirables étaient similaires entre les deux traitements; Aucune différence significative n'a été notée entre le FPS et le BDP dans les critères de jugement principaux, mais les intervalles de confiance pour les résultats du BDP étaient plus grands puisque un nombre de patients plus restreint a été étudié.

Conclusions des auteurs

Les ICS et LABA combinés réduisent de façon significative la mortalité et la morbidité dans la MPOC comparés aux stéroïdes seuls. Les événements indésirables n'étaient pas significativement différents entre les traitements, bien que des preuves provenant d'autres sources indiquent que les corticoïdes inhalés sont associés avec le risque accru de pneumonie. L'évaluation du BDF dans des essais plus larges et sur le long terme est nécessaire. Les données de réponse de dosage fourniraient des preuves importantes et détermineraient si l'efficacité et les résultats en termes de sécurité sont affectés par des charges de stéroïdes différentes.

Plain language summary

Combination therapy of inhaled steroids and long-acting beta2-agonists compared to inhaled steroids alone for people with COPD

Combinations of two classes of medication (long-acting beta2-agonists (LABAs) and inhaled corticosteroids (ICS)) in one inhaler have been developed to treat people with COPD, as this may make it easier to take the medication. Three brands of combined inhaler are currently available: budesonide/formoterol (BDF-'Symbicort'), fluticasone propionate/salmeterol (FPS-'Advair' or 'Seretide') and mometasone furoate/formoterol (MF/F-'Dulera'). Both the ICS part and the LABA component of each inhaler are aimed at reducing flare-ups of COPD, which can be debilitating and costly. In addition, the LABA component may improve day-to-day symptoms such as breathlessness and exercise tolerance.

Our review found 15 studies that compared a combination of ICS/LABA with ICS alone. We found that on the whole, combination inhalers reduced the frequency of flare-ups (not including hospitalisations) compared with ICS alone. The studies showed that on average, the number of exacerbations per participant was reduced, as was the probability of death, during treatment. Quality of life and lung function showed improvement with combination treatment compared with ICS, but no difference between them was noted in terms of adverse effects, or the likelihood of having no flare-ups at all. Future research should assess the efficacy of BDF and MF/F because most evidence gathered to date, including for mortality, has been drawn from FPS studies.

Résumé simplifié

Traitement combiné de stéroïdes inhalés et de bêta-agonistes à longue durée d'action contre stéroïdes inhalés seuls

Les associations de deux classes de médicaments (les bêta-agonistes à longue durée d'action et les corticoïdes inhalés) dans une seul inhalateur ont été développées pour traiter les personnes souffrant de MPOC car cela rend la prise du traitement plus simple. Deux gammes d'inhalateurs combinés existent actuellement: budésonide/formotérol (BDF - 'Symbicort'), et fluticasone/salmétérol (FPS - 'Advair' ou 'Seretide'). Les résultats des études ont montré que le BDF et le FPS étaient efficaces et réduisaient la fréquence des crises comparés aux corticoïdes inhalés seuls. Les études ont montré qu'en moyenne il existait une réduction relative de 9% dans les taux moyens de crises. L'impact de cette différence sur les individus peut varier selon la fréquence de ces crises. La qualité de vie et la fonction pulmonaire ont montré des améliorations avec le traitement combiné par rapport aux stéroïdes. Des recherches futures devront évaluer les bénéfices et les effets délétères du BDF puisque la majorité des preuves à ce jour ont été extraites des études FPS.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français