Intervention Review

Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease

  1. Luis Javier Nannini1,*,
  2. Toby J Lasserson2,
  3. Phillippa Poole3

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 12 SEP 2012

Assessed as up-to-date: 11 NOV 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD006829.pub2


How to Cite

Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD006829. DOI: 10.1002/14651858.CD006829.pub2.

Author Information

  1. 1

    Hospital E Peron, Pulmonary Section, G. Baigorria, Santa Fe - Rosario, Argentina

  2. 2

    The Cochrane Collaboration, Cochrane Editorial Unit, London, UK

  3. 3

    University of Auckland, Department of Medicine, Auckland, New Zealand

*Luis Javier Nannini, Pulmonary Section, Hospital E Peron, Ruta 11 Y Jm Estrada, G. Baigorria, Santa Fe - Rosario, 2152, Argentina. nanninilj@cimero.org.ar.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 12 SEP 2012

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Abstract

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Background

Both inhaled steroids (ICS) and long-acting beta2-agonists (LABA) are used in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This updated review compared compound LABA plus ICS therapy (LABA/ICS) with the LABA component drug given alone.

Objectives

To assess the efficacy of ICS and LABA in a single inhaler with mono-component LABA alone in adults with COPD.

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. The date of the most recent search was November 2011.

Selection criteria

We included randomised, double-blind controlled trials. We included trials comparing compound ICS and LABA preparations with their component LABA preparations in people with COPD.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed study risk of bias and extracted data. The primary outcomes were exacerbations, mortality and pneumonia, while secondary outcomes were health-related quality of life (measured by validated scales), lung function, withdrawals due to lack of efficacy, withdrawals due to adverse events and side-effects. Dichotomous data were analysed as random-effects model odds ratios or rate ratios with 95% confidence intervals (CIs), and continuous data as mean differences and 95% CIs. We rated the quality of evidence for exacerbations, mortality and pneumonia according to recommendations made by the GRADE working group.

Main results

Fourteen studies met the inclusion criteria, randomising 11,794 people with severe COPD. We looked at any LABA plus ICS inhaler (LABA/ICS) versus the same LABA component alone, and then we looked at the 10 studies which assessed fluticasone plus salmeterol (FPS) and the four studies assessing budesonide plus formoterol (BDF) separately. The studies were well-designed with low risk of bias for randomisation and blinding but they had high rates of attrition, which reduced our confidence in the results for outcomes other than mortality.

Primary outcomes
There was low quality evidence that exacerbation rates in people using LABA/ICS inhalers were lower in comparison to those with LABA alone, from nine studies which randomised 9921 participants (rate ratio 0.76; 95% CI 0.68 to 0.84). This corresponds to one exacerbation per person per year on LABA and 0.76 exacerbations per person per year on ICS/LABA. Our confidence in this effect was limited by statistical heterogeneity between the results of the studies (I2 = 68%) and a risk of bias from the high withdrawal rates across the studies. When analysed as the number of people experiencing one or more exacerbations over the course of the study, FPS lowered the odds of an exacerbation with an odds ratio (OR) of 0.83 (95% CI 0.70 to 0.98, 6 studies, 3357 participants). With a risk of an exacerbation of 47% in the LABA group over one year, 42% of people treated with LABA/ICS would be expected to experience an exacerbation. Concerns over the effect of reporting biases led us to downgrade the quality of evidence for this effect from high to moderate.

There was no significant difference in the rate of hospitalisations (rate ratio 0.79; 95% CI 0.55 to 1.13, very low quality evidence due to risk of bias, statistical imprecision and inconsistency). There was no significant difference in mortality between people on combined inhalers and those on LABA, from 10 studies on 10,680 participants (OR 0.92; 95% CI 0.76 to 1.11, downgraded to moderate quality evidence due to statistical imprecision). Pneumonia occurred more commonly in people randomised to combined inhalers, from 12 studies with 11,076 participants (OR 1.55; 95% CI 1.20 to 2.01, moderate quality evidence due to risk of bias in relation to attrition) with an annual risk of around 3% on LABA alone compared to 4% on combination treatment. There were no significant differences between the results for either exacerbations or pneumonia from trials adding different doses or types of inhaled corticosteroid.

Secondary outcomes
ICS/LABA was more effective than LABA alone in improving health-related quality of life measured by the St George's Respiratory Questionnaire (1.58 units lower with FPS; 2.69 units lower with BDF), dyspnoea (0.09 units lower with FPS), symptoms (0.07 units lower with BDF), rescue medication (0.38 puffs per day fewer with FPS, 0.33 puffs per day fewer with BDF), and forced expiratory volume in one second (FEV1) (70 mL higher with FPS, 50 mL higher with BDF). Candidiasis (OR 3.75) and upper respiratory infection (OR 1.32) occurred more frequently with FPS than SAL. We did not combine adverse event data relating to candidiasis for BDF studies as the results were very inconsistent.

Authors' conclusions

Concerns over the analysis and availability of data from the studies bring into question the superiority of ICS/LABA over LABA alone in preventing exacerbations. The effects on hospitalisations were inconsistent and require further exploration. There was moderate quality evidence of an increased risk of pneumonia with ICS/LABA. There was moderate quality evidence that treatments had similar effects on mortality. Quality of life, symptoms score, rescue medication use and FEV1 improved more on ICS/LABA than on LABA, but the average differences were probably not clinically significant for these outcomes. To an individual patient the increased risk of pneumonia needs to be balanced against the possible reduction in exacerbations.

More information would be useful on the relative benefits and adverse event rates with combination inhalers using different doses of inhaled corticosteroids. Evidence from head-to-head comparisons is needed to assess the comparative risks and benefits of the different combination inhalers.

 

Plain language summary

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Do combined inhalers (steroid plus bronchodilator) offer additional benefits or harms in people with COPD compared with the bronchodilator alone?

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) includes chronic bronchitis and emphysema. People with COPD have damaged (inflamed) or narrowed airways (tubes in the lungs), which makes breathing difficult. The symptoms are breathlessness, coughing and phlegm and can vary from mild to severe (where day-to-day activities become limited). The most common cause of COPD is smoking, however COPD may also be caused by occupational exposure to dust.

This review is about regular treatment with the combined delivery of inhaled steroids and long-acting beta agonists in one inhaler (a combination inhaler). Combination inhalers contain two medications normally given in separate inhalers, a long-acting beta2-agonist (LABA), which is a bronchodilator that widens the tubes in the lungs, and a steroid which helps control the underlying inflammation in the lungs. This combination inhaler may make it easier to take the medication than using separate inhalers. Two combination inhalers containing two different medications are currently licensed for COPD, budesonide and formoterol (marketed as Symbicort) and fluticasone and salmeterol (marketed as Advair, Viani or Seretide).

We searched for randomised controlled trials (RCTs) that compared any combination inhaler versus the same LABA component inhaler used by people with COPD. The studies were well-designed with low risk of bias for randomisation and blinding but there were high numbers of people who dropped out of the trials, which affected our confidence in the results for the outcomes.

Overall, we found 14 trials involving 11,794 people with COPD.

The results of the studies showed that combined inhalers reduced the frequency of exacerbations compared with their LABA component alone, from, for example, an average of one exacerbation per year on a long-acting beta2-agonist to an average of 0.76 exacerbations per year on a combined inhaler. The risk of mortality was similar between the treatments, although the overall result was not precise enough to rule out an effect in favour of either treatment. There was evidence of an overall increased risk of pneumonia with combined inhalers, from around three per 100 people per year on LABA to four per 100 per year on combined inhalers.

There was no significant difference between treatments in terms of hospitalisations although the results of the three studies were inconsistent so we cannot be certain what this means. Combined treatment was more effective than LABA in improving health-related quality of life, symptoms such as breathlessness and cough, some measures of lung function, and also reduced rescue medication use, but it is difficult to tell whether these differences would be meaningful for individual people with COPD. Fluticasone/salmeterol led to more candidiasis and chest infections compared with salmeterol.

Future research is required to show whether combined therapy reduces hospitalisations, and to better estimate the increased risks of pneumonia. This will need more trials with different doses of inhaled corticosteroids and including direct comparisons of different combination inhalers. The conclusions of the review are current to November 2011.

 

Résumé

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Combinaison de corticostéroïdes et de bêta2-agonistes à action prolongée dans un seul inhalateur versus bêta2-agonistes à action prolongée pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive

Contexte

Tant les stéroïdes inhalés (CSI) que les bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) sont utilisés dans la prise en charge de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Cette revue actualisée a comparé le traitement combiné de BAAP et de CSI (BAAP/CSI) au composant BAAP administré seul.

Objectifs

Évaluer l'efficacité des CSI et BAAP combinés dans un seul inhalateur en comparaison avec le seul composant BAAP, chez les adultes souffrant de BPCO.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires. La recherche la plus récente a été effectuée en novembre 2011.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés en double-aveugle. Nous avons inclus des essais comparant des préparations combinées de CSI et BAAP à des préparations du seul composant BAAP chez les personnes souffrant de BPCO.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué les risques de biais des études et extrait les données. Les critères de jugement principaux étaient les exacerbations, la mortalité et la pneumonie, tandis que les critères secondaires étaient la qualité de vie liée à la santé (mesurée au moyen d'échelles validées), la fonction pulmonaire, les abandons pour cause de manque d'efficacité, les abandons pour cause d'événements indésirables et les effets secondaires. Les données dichotomiques ont été analysées sous forme de rapports de cotes ou de taux de proportion, avec intervalles de confiance (IC) à 95 %, à l'aide du modèle à effets aléatoires, et les données continues sous la forme des différences moyennes avec IC à 95 %. Nous avons attribué une note à la qualité des données pour les exacerbations, la mortalité et la pneumonie, conformément aux recommandations formulées par le groupe de travail GRADE.

Résultats Principaux

Quatorze études répondaient aux critères d'inclusion ; elles portaient au total sur 11 794 personnes souffrant de BPCO. Nous avons d'abord examiné toute comparaison d'un inhalateur combinant un BAAP et un CSI (BAAP/CSI) versus le même composant BAAP seul, puis nous avons examiné séparément les 10 études ayant évalué le fluticasone plus le salmétérol (FPS) et les quatre études ayant évalué le budésonide plus le formotérol (BDF). Les études étaient bien conçues et avaient un faible risque de biais de randomisation et de masquage, mais elles avaient des taux élevés d'attrition qui ont diminué notre confiance dans les résultats obtenus, sauf pour la mortalité.

Critères de jugement principaux
Neuf études ayant randomisé au total 9921 participants ont fourni des preuves de faible qualité que les taux d'exacerbation étaient inférieurs chez les personnes utilisant des inhalateurs de BAAP/CSI par rapport à celles utilisant le seul BAAP (taux de proportion 0,76 ; IC à 95 % 0,68 à 0,84). Cela correspond à une exacerbation par personne et par an sous BAAP et à 0,76 exacerbations par personne et par an sous CSI/BAAP. Notre confiance dans cet effet était limitée par l'hétérogénéité statistique parmi les résultats des études (I2 = 68 %) et par le risque de biais résultant des taux élevés d'abandons dans les études. Lorsqu'on analysait le nombre de personnes subissant une ou plusieurs exacerbations au cours de l'étude, le FPS réduisait le risque d'exacerbation avec un rapport de cotes (RC) de 0,83 (IC à 95 % 0,70 à 0,98 ; 6 études, 3 357 participants). Avec un risque d'exacerbation de 47 % dans le groupe BAAP sur une année, 42 % des personnes traitées par BAAP/CSI devraient subir une exacerbation. Des préoccupations portant sur des biais de déclaration nous ont conduit à rabaisser d'élevée à modérée la qualité des preuves pour cet effet.

Il n'y avait pas de différence significative dans le taux d'hospitalisations (taux de proportion 0,79 ; IC à 95 % 0,55 à 1,13 ; preuves de très mauvaise qualité en raison du risque de biais, de l'imprécision statistique et du manque de cohérence). D'après 10 études portant sur 10 680 participants, il n'y avait aucune différence significative de mortalité entre les personnes sous inhalateurs combinés et celles sous BAAP (RC 0,92 ; IC à 95 % 0,76 à 1,11 ; qualité des preuves ramenée à modérée en raison de l'imprécision statistique). D'après 12 études totalisant 11 076 participants, la pneumonie était survenue plus souvent chez les personnes randomisées aux inhalateurs combinés (RC 1,55 ; IC à 95 % 1,20 à 2,01 ; données de qualité moyenne en raison d'un risque de biais lié à l'attrition) avec un risque annuel d'environ 3 % sous seul BAAP contre 4 % sous traitement combiné. Dans les essais ajoutant des doses variées ou des types différents de corticostéroïdes inhalés, il n'y avait pas de différences significatives pour les résultats concernant les exacerbations ou la pneumonie.

Critères de jugement secondaires
Le CSI/BAAP était plus efficace que le BAAP seul pour améliorer la qualité de vie liée à la santé mesurée par le questionnaire respiratoire de St George (1,58 unités de moins avec le FPS et 2,69 unités de moins avec le BDF), la dyspnée (inférieure de 0,09 unités avec le FPS), les symptômes (inférieurs de 0,07 unités avec le BDF), l'utilisation de médicaments de secours (0,38 bouffées de moins par jour avec le FPS, 0,33 bouffées de moins par jour avec le BDF) et le volume expiratoire maximal seconde (VEMS1) (supérieur de 70 ml avec le FPS et de 50 ml avec le BDF). La candidose (RC 3,75) et les infections respiratoires supérieures (RC 1,32) étaient plus fréquentes avec le FPS que le SAL. Nous n'avons pas combiné les données d'événements indésirables liés à la candidose pour les études sur le BDF parce que les résultats manquaient beaucoup de cohérence.

Conclusions des auteurs

Des préoccupations sur l'analyse et la disponibilité des données des études remettent en question la supériorité de la CSI/BAAP sur la BAAP seule dans la prévention des exacerbations. Les effets sur les hospitalisations n'étaient pas cohérents et nécessitent une exploration plus poussée. Il y avait des preuves de qualité modérée d'un risque accru de pneumonie avec les CSI/BAAP. Il y avait des preuves de qualité modérée que les traitements avaient des effets similaires sur la mortalité. La qualité de vie, le score de symptômes, l'utilisation de médicaments de secours et le VEMS1 s'étaient davantage améliorés sous CSI/BAAP que sous BAAP, mais les différences moyennes n'étaient probablement pas cliniquement significatives pour ces critères de jugement. Pour un patient donné, le risque accru de pneumonie doit être mis en balance avec la possible réduction des exacerbations.

Il serait utile d'avoir plus d'informations sur les bénéfices relatifs et les taux d'événements indésirables des inhalateurs combinés utilisant différentes doses de corticostéroïdes inhalés. Il faudra comparer face-à-face différents inhalateurs combinés afin d'évaluer leurs risques et avantages comparatifs.

 

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Combinaison de corticostéroïdes et de bêta2-agonistes à action prolongée dans un seul inhalateur versus bêta2-agonistes à action prolongée pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive

Les inhalateurs combinés (stéroïde plus bronchodilatateur) présentent-ils des avantages ou des risques supplémentaires par rapport aux seuls bronchodilatateurs chez les personnes atteintes de BPCO ?

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) inclut la bronchite et l'emphysème chroniques. Les personnes atteintes de BPCO ont les voies aériennes endommagées (inflammation) ou rétrécies (voies intrapulmonaires), ce qui rend la respiration difficile. Les symptômes sont l'essoufflement, la toux et le flegme qui peuvent varier de légers à graves (limitant alors les activités de la vie quotidienne). La cause la plus courante de BPCO est le tabagisme, mais la BPCO peut également être causée par une exposition professionnelle aux poussières.

Cette revue porte sur le traitement régulier par administration simultanée de stéroïdes inhalés et de bêta-agonistes à longue durée d'action dans un seul inhalateur (un inhalateur combiné). Les inhalateurs combinés contiennent deux médicaments normalement administrés dans des inhalateurs séparés, un bêta2-agoniste à action prolongée (BAAP) comme bronchodilatateur pour dilater les bronches et un stéroïde pour aider à contrôler l'inflammation sous-jacente dans les poumons. Cet inhalateur combiné facilite la prise des médicaments par rapport à l'utilisation d'inhalateurs distincts. Deux combinaisons de médicaments en un seul inhalateur sont actuellement homologuées pour la BPCO : budésonide plus formotérol (commercialisée sous le nom Symbicort) et fluticasone plus salmétérol (commercialisée sous les noms Advair, Viani et Seretide).

Nous avons cherché des essais contrôlés randomisés (ECR) ayant comparé un inhalateur combiné à un inhalateur contenant le même BAAP chez des personnes souffrant de BPCO. Les études étaient bien conçues et avaient un faible risque de biais de randomisation et de masquage, mais de nombreuses personnes avaient abandonné les essais, affectant notre confiance dans les résultats obtenus.

Nous avons trouvé au total 14 essais impliquant 11 794 personnes souffrant de BPCO.

Les résultats des études montraient que les inhalateurs combinés réduisaient la fréquence des exacerbations par rapport à leur seul composant BAAP, la faisant passer, par exemple, d'une exacerbation par an en moyenne avec le bêta2-agoniste à action prolongée à 0,76 exacerbations par an en moyenne avec un inhalateur combiné. Le risque de mortalité était similaire pour les deux traitements, bien que le résultat global ne fût pas assez précis pour exclure un effet en faveur d'un des traitements. Il y avait des preuves d'un risque global accru de pneumonie avec les inhalateurs combinés : environ trois cas par an pour 100 personnes sous BAAP contre quatre cas par an pour 100 personnes utilisant des inhalateurs combinés.

Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements en termes d'hospitalisations, bien que les résultats des trois études n'étaient pas cohérents et que nous ne pouvons donc pas être certains de ce que cela signifie. Le traitement combiné était plus efficace que le BAAP pour l'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, des symptômes tels que l'essoufflement et la toux et de certaines mesures de la fonction pulmonaire ; il réduisait également l'utilisation des médicaments de secours. Il est toutefois difficile de dire si ces différences seraient significatives pour une personne donnée souffrant de BPCO. La combinaison fluticasone / salmétérol entrainait plus de candidoses et d'infections pulmonaires que le seul salmétérol.

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si la thérapie combinée réduit les hospitalisations, et pour mieux estimer les risques accrus de pneumonie. Cela nécessitera de nouveaux essais avec différentes doses de corticoïdes inhalés et des comparaisons directes entre différents inhalateurs combinés. Les conclusions de la revue couvrent les recherches jusqu'à novembre 2011.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd May, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français