Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Safe and effective long-term treatments that reduce the need for corticosteroids are needed for Crohn's disease. Although purine antimetabolites are moderately effective for maintenance of remission patients often relapse despite treatment with these agents. Methotrexate may provide a safe and effective alternative to more expensive maintenance treatment with TNF-α antagonists. This review is an update of a previously published Cochrane review.

Objectives

To conduct a systematic review of randomized trials examining the efficacy and safety of methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease.

Search methods

The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PUBMED, EMBASE, and the Cochrane IBD/FBD Group Specialized Trials Register were searched from inception to June 9, 2014. Study references and review papers were also searched for additional trials.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) that compared methotrexate to placebo or any other active intervention for maintenance of remission in Crohn's disease were eligible for inclusion.

Data collection and analysis

Two authors independently reviewed studies for eligibility, extracted data and assessed study quality using the Cochrane risk of bias tool. The primary outcome measure was the proportion of patients maintaining clinical remission as defined by the studies and expressed as a percentage of the total number of patients randomized (intention-to-treat analysis). We calculated the pooled risk ratio (RR) and corresponding 95% confidence intervals (95% CI) for dichotomous outcomes. The overall quality of the evidence supporting the primary outcome was assessed using the GRADE criteria.

Main results

Five studies (n = 333 patients) were included in the review. Three studies were judged to be at low risk of bias. Two studies were judged to be at high risk of bias due to blinding. Intramuscular methotrexate was superior to placebo for maintenance of remission at 40 weeks follow-up. Sixty-five per cent of patients in the intramuscular methotrexate group maintained remission compared to 39% of placebo patients (RR 1.67, 95% CI 1.05 to 2.67; 76 patients).The number needed to treat to prevent one relapse was four. A GRADE analysis indicated that the overall quality of evidence supporting this outcome was moderate due to sparse data (40 events). There was no statistically significant difference in maintenance of remission at 36 weeks follow-up between oral methotrexate (12.5 mg/week) and placebo. Ninety per cent of patients in the oral methotrexate group maintained remission compared to 67% of placebo patients (RR 1.67, 95% CI 1.05 to 2.67; 22 patients). A GRADE analysis indicated that the overall quality of evidence supporting this outcome was low due to very sparse data (17 events). A pooled analysis of two small studies (n = 50) showed no statistically significant difference in continued remission between oral methotrexate (12.5 mg to 15 mg/week) and 6-mercaptopurine (1 mg/kg/day) for maintenance of remission. Seventy-seven per cent of methotrexate patients maintained remission compared to 57% of 6-mercaptopurine patients (RR 1.36, 95% CI 0.92 to 2.00). A GRADE analysis indicated that the overall quality of evidence supporting this outcome was very low due to high risk of bias in one study (no blinding) and very sparse data (33 events). One small (13 patients) poor quality study found no difference in continued remission between methotrexate and 5-aminosalicylic acid (RR 2.62, 95% CI 0.23 to 29.79). A pooled analysis of two studies (n = 145) including one high quality trial (n = 126) found no statistically significant difference in maintenance of remission at 36 to 48 weeks between combination therapy (methotrexate and infliximab) and infliximab monotherapy. Fifty-four percent of patients in the combination therapy group maintained remission compared to 53% of monotherapy patients (RR 1.02, 95% CI 0.76 to 1.38, P = 0.95). A GRADE analysis indicated that the overall quality of evidence supporting this outcome was low due to high risk of bias in one study (no blinding) and sparse data (78 events). Adverse events were generally mild in nature and resolved upon discontinuation or with folic acid supplementation. Common adverse events included nausea and vomiting, symptoms of a cold, abdominal pain, headache, joint pain or arthralgia, and fatigue.

Authors' conclusions

Moderate quality evidence indicates that intramuscular methotrexate at a dose of 15 mg/week is superior to placebo for maintenance of remission in Crohn's disease. Intramuscular methotrexate appears to be safe. Low dose oral methotrexate (12.5 to 15 mg/week) does not appear to be effective for maintenance of remission in Crohn's disease. Combination therapy (methotrexate and infliximab) does not appear to be any more effective for maintenance of remission than infliximab monotherapy. The results for efficacy outcomes between methotrexate and 6-mercaptopurine and methotrexate and 5-aminosalicylic acid were uncertain. Large-scale studies of methotrexate given orally at higher doses for maintenance of remission in Crohn’s disease may provide stronger evidence for the use of methotrexate in this manner.

Résumé scientifique

Le méthotrexate pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn

Contexte

Des traitements sûrs et efficaces à long terme de la maladie de Crohn, réduisant le besoin de corticoïdes, sont nécessaires. Bien que les antimétabolites de la purine soient modérément efficaces pour le maintien en rémission, les patients rechutent souvent malgré un traitement avec ces agents. Le méthotrexate peut fournir une alternative sûre et efficace au traitement d'entretien plus coûteux avec des antagonistes du TNF-α. Ceci est une version mise à jour d'une revue Cochrane publiée précédemment.

Objectifs

Procéder à une revue systématique des essais randomisés examinant l'efficacité et l'innocuité du méthotrexate pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), PubMed, EMBASE et le registre d'essais spécialisé du Groupe Cochrane sur les MICI et les TFI, de leur création au 9 juin 2014. Nous avons également cherché des essais supplémentaires dans les références des études et les revues.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le méthotrexate à un placebo ou à tout autre intervention active pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn étaient admissibles pour l'inclusion.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont passé les études en revue indépendamment, extrait les données et évalué la qualité des données à l'aide de l'outil d'évaluation du risque de biais de Cochrane. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients maintenus en rémission clinique (selon la définition donnée dans les études), exprimée en pourcentage du nombre total de patients randomisés (analyse en intention de traiter). Nous avons calculé le risque relatif groupé (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) correspondants pour les résultats dichotomiques. La qualité d'ensemble des preuves à l'appui du critère d'évaluation primaire a été évaluée au moyen des critères GRADE.

Résultats principaux

Cinq études (n = 333 patients) ont été incluses dans la revue. Trois études ont été jugés à faible risque de biais. Deux études ont été jugées à haut risque de biais pour des raisons de mise en insu. Le méthotrexate par voie intramusculaire a donné de meilleurs résultats que le placebo pour le maintien de la rémission à 40 semaines de suivi. Soixante-cinq pour cent des patients du groupe méthotrexate IM sont restés en rémission contre 39 % des patients du groupe placebo (RR 1,67, IC à 95 % de 1,05 à 2,67 ; 76 patients). Le nombre de patients à traiter pour prévenir une récidive était de 4. Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était modérée en raison de la pauvreté des données (40 événements). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour le maintien de la rémission à 36 semaines de suivi entre le méthotrexate par voie orale (12,5 mg/semaine) et le placebo. Quatre-vingt-dix pour cent des patients du groupe méthotrexate par voie orale sont restés en rémission contre 67 % des patients du groupe placebo (RR 1,67, IC à 95 % de 1,05 à 2,67 ; 22 patients). Une analyse GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison de l'extrême pauvreté des données (17 événements). Une analyse groupée de deux petites études (50 patients) n'a fait apparaître aucune différence statistiquement significative dans le maintien de la rémission entre le méthotrexate par voie orale (de 12,5 à 15 mg/semaine) et la 6-mercaptopurine (1 mg/kg/jour). Soixante-dix-sept pour cent des patients sous méthotrexate sont restés en rémission contre 57 % des patients sous 6-mercaptopurine (RR 1,36, IC à 95 % de 0,92 à 2,00). Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était très faible en raison du risque élevé de biais dans une étude (pas de mise en insu) et de la pauvreté des données (33 événements). Une petite étude (13 patients), de faible qualité, n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre les groupes méthotrexate et acide 5-aminosalicylique (RR 2,62, IC à 95 % de 0,23 à 29,79). Une analyse groupée de deux études (n = 145), y compris un essai de bonne qualité (n = 126), n'a trouvé aucune différence statistiquement significative dans le maintien de la rémission de 36 à 48 semaines entre le traitement combiné (méthotrexate et infliximab) et l'infliximab en monothérapie. Cinquante-quatre pour cent des patients dans le groupe de traitement combiné sont restés en rémission contre 53 % des patients en monothérapie (RR 1,02, IC à 95 % de 0,76 à 1,38, P = 0,95). Une analyse selon la méthode GRADE a montré que la qualité globale des preuves à l'appui de ce critère d'évaluation était faible en raison du risque élevé de biais dans une étude (pas de mise en insu) et de la pauvreté des données (78 événements). Les événements indésirables ont généralement été légers et ont cessé à l'arrêt du traitement ou avec une supplémentation en acide folique. Les effets secondaires fréquents comprenaient nausées et vomissements, symptômes de rhume, douleurs abdominales, maux de tête, douleurs articulaires (arthralgies) et fatigue.

Conclusions des auteurs

Des preuves de qualité modérée indiquent que le méthotrexate par voie intramusculaire à une dose de 15 mg/semaine est supérieur au placebo pour le maintien de la rémission de la maladie de Crohn. Le méthotrexate par voie intramusculaire semble être sûr. Le méthotrexate par voie orale à faible dose (12,5 à 15 mg/semaine) ne semble pas être efficace pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn. Le traitement combiné avec le méthotrexate et l'infliximab ne semble pas être plus efficace pour le maintien de la rémission que l'infliximab en monothérapie. Les résultats pour les paramètres d'efficacité entre le méthotrexate et la 6-mercaptopurine et entre le méthotrexate et l'acide 5-aminosalicylique sont incertains. Des études à grande échelle du méthotrexate par voie orale à des doses plus élevées pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn peuvent fournir des preuves plus solides à l'appui de cette utilisation du méthotrexate.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Methotrexate for treatment of inactive Crohn's disease

Crohn's disease is a chronic inflammatory disease of the intestines that frequently occurs in the lower part of the small intestine, called the ileum. However, Crohn’s disease can affect any part of the digestive tract, from the mouth to the anus. The most common symptoms are abdominal pain and diarrhea. Prevention of clinical relapse (resumption of symptoms of active disease) in patients in remission is an important objective in the management of Crohn’s disease. Methotrexate is a drug that suppresses the body's natural immune responses and may suppress inflammation associated with Crohn’s disease. The purpose of this systematic review was to examine the effectiveness and side effects of methotrexate used to maintain remission in Crohn's patients.

This review identified five studies that included a total of 333 participants. Two studies compared methotrexate (administered by pill or intramuscular injection) to a placebo (a sugar pill or a saline injection). One of these two studies also compared methotrexate to 6-mercaptopurine (an immunosuppressive drug). One small study compared methotrexate to both 6-mercaptopurine and 5-aminosalicylic acid (an anti-inflammatory drug). Two studies compared combination therapy with methotrexate and infliximab (a biological drug that is a tumour necrosis factor-alpha antagonist) to infliximab used by itself. One high quality study (76 patients) shows that methotrexate (15 mg/week) injected intramuscularly (i.e. into muscles located in the arm or thigh) for 40 weeks is superior to placebo for preventing relapse (return of disease symptoms) among patients whose disease became inactive while taking higher doses of intramuscular methotrexate (25 mg/week). Side effects occurred in a small number of patients. These side effects are usually mild in nature and include nausea and vomiting, cold symptoms, abdominal pain, headache, joint pain and fatigue. One small study (22 patients) found no difference in continued remission between low dose methotrexate (12.5 mg/week) taken orally and placebo and suggests that low dose oral methotrexate is not an effective treatment for inactive Crohn's disease. However this result is uncertain due to the small number of patients assessed in the study. Large-scale studies of methotrexate given orally at higher doses for maintenance of remission in Crohn’s disease may provide stronger evidence for the use of methotrexate in this manner. A pooled analysis of two studies (50 patients) found no difference in continued remission between oral methotrexate (12.5 to 15 mg/week) and 6-mercaptopurine (1 mg/kg/day). No firm conclusions can be drawn as these results are uncertain due to poor study quality and small numbers of patients. A small study (13 patients) found no difference in continued remission between methotrexate and 5-aminosalicylic acid. No conclusions can be drawn from this study as the results are very uncertain due to poor study quality and small numbers of patients. A pooled analysis of two studies (145 patients) found no difference in continued remission between combination therapy and infliximab. Combination therapy with methotrexate and infliximab does not appear to be any more effective for maintenance of remission than infliximab used by itself. This result is uncertain because one study was of poor quality (the other was high quality) and small numbers of patients.

Résumé simplifié

Le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn inactive

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin qui atteint souvent la partie inférieure de l'intestin grêle, appelée iléon. Elle peut cependant affecter n'importe quelle partie du tube digestif, de la bouche à l'anus. Les symptômes les plus fréquents sont des douleurs abdominales et des diarrhées. La prévention de la récidive clinique (réapparition des symptômes de la maladie active) chez les patients en rémission est un objectif important du traitement. Le méthotrexate est un médicament qui inhibe les réponses immunitaires naturelles de l'organisme et peut supprimer l'inflammation associée à la maladie de Crohn. Le but de cette revue systématique était d'examiner l'efficacité et les effets secondaires du méthotrexate utilisé pour maintenir la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Cette revue a identifié cinq études qui comprenaient un total de 333 participants. Deux études ont comparé le méthotrexate (administré en comprimés ou en injection intramusculaire) à un placebo (comprimé de sucre ou injection de solution saline). L'un de ces deux études comparait également le méthotrexate à la 6-mercaptopurine (un médicament immunosuppresseur). Une petite étude a comparé le méthotrexate à la fois à la 6-mercaptopurine et à l'acide 5-aminosalicylique (un médicament anti-inflammatoire). Deux études ont comparé le traitement combiné par le méthotrexate et l'infliximab (un médicament biologique, antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha) à l'infliximab utilisé seul. Une étude de bonne qualité (76 patients) a montré que le méthotrexate (15 mg/semaine) par voie intramusculaire (c.-à-d. injecté dans les muscles du bras ou de la cuisse) pendant 40 semaines donnait de meilleurs résultats que le placebo pour la prévention des récidives (réapparition des symptômes de la maladie) chez les patients dont la maladie était devenue inactive avec des doses relativement élevées de méthotrexate par voie intramusculaire (25 mg/semaine). Des effets secondaires sont survenus chez un petit nombre de patients. Généralement bénins, ils incluaient des nausées et des vomissements, des symptômes de rhume, des douleurs abdominales, des maux de tête, des douleurs articulaires et de la fatigue. Une petite étude (22 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre une faible dose de méthotrexate (12,5 mg/semaine) par voie orale et le placebo, et suggère que le méthotrexate par voie orale faiblement dosé n'est pas un traitement efficace pour la maladie de Crohn inactive. Toutefois, ce résultat est incertain en raison du petit nombre de patients évalués dans l'étude. Des études à grande échelle du méthotrexate par voie orale à des doses plus élevées pour le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn peuvent fournir des preuves plus solides à l'appui de cette utilisation du méthotrexate. Une analyse groupée de deux études (50 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre le méthotrexate par voie orale (de 12,5 à 15 mg/semaine) et la 6-mercaptopurine (1 mg/kg/jour). Aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces résultats, incertains en raison de la mauvaise qualité de l'étude et du petit nombre de patients. Une petite étude (13 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre les groupes méthotrexate et acide 5-aminosalicylique. Aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude, dont les résultats sont très incertains en raison de la mauvaise qualité de l'étude et du petit nombre de patients. Une analyse groupée de deux études (145 patients) n'a trouvé aucune différence dans le maintien de la rémission entre le traitement combiné et l'infliximab. Le traitement combiné avec le méthotrexate et l'infliximab ne semble pas être plus efficace pour le maintien de la rémission que l'infliximab utilisé seul. Ce résultat est incertain parce qu'une étude était de mauvaise qualité (l'autre était de bonne qualité) et en raison du petit nombre de patients.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français