Intervention Review

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Pegylated liposomal doxorubicin for relapsed epithelial ovarian cancer

  1. Theresa A Lawrie1,
  2. Andrew Bryant2,
  3. Alison Cameron3,*,
  4. Emma Gray4,
  5. Jo Morrison5

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 9 JUL 2013

Assessed as up-to-date: 2 JUL 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD006910.pub2


How to Cite

Lawrie TA, Bryant A, Cameron A, Gray E, Morrison J. Pegylated liposomal doxorubicin for relapsed epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD006910. DOI: 10.1002/14651858.CD006910.pub2.

Author Information

  1. 1

    Royal United Hospital, Cochrane Gynaecological Cancer Group, Bath, UK

  2. 2

    Newcastle University, Institute of Health & Society, Newcastle upon Tyne, UK

  3. 3

    University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Department of Clinical Oncology, Bristol, UK

  4. 4

    Musgrove Park Hospital, The Beacon Centre, Taunton, Somerset, UK

  5. 5

    Musgrove Park Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Taunton, Somerset, UK

*Alison Cameron, Department of Clinical Oncology, University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Bristol Haematology and Oncology Centre, Horfield Road, Bristol, BS2 8ED, UK. Alison.Cameron@UHBristol.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 9 JUL 2013

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Abstract

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  4. Résumé scientifique

Background

Ovarian cancer is the eighth most common cancer in women and it is usually diagnosed at an advanced stage. The majority of ovarian tumours are epithelial in origin. Women with relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) often have a reduced performance status with a limited life expectancy, therefore maintaining quality of life with effective symptom control is the main purpose of treatment. Drug treatment of relapsed disease is directed by the platinum-free interval: relapsed platinum-sensitive disease is usually re-treated with platinum-based therapy and platinum-resistant disease challenged with non-platinum drugs. However, the side-effects of chemotherapy agents may be severe and optimal treatment regimens are unclear. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD), which contains a cytotoxic drug called doxorubicin hydrochloride is one of several treatment modalities that may be considered for single-agent treatment of relapsed EOC, or used in combination with other drugs.

Objectives

To assess the efficacy and safety of PLD in women with relapsed epithelial ovarian cancer (EOC).

Search methods

We searched the Cochrane Gynaecological Cancer Group (CGCG) trials register, CENTRAL, MEDLINE and EMBASE from 1990 to February 2013. We also searched online registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings and reference lists of included studies.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) that evaluated PLD in women diagnosed with relapsed epithelial ovarian cancer.

Data collection and analysis

Two review authors independently abstracted data to a pre-designed data collection form and assessed the risk of bias according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions guidelines. Where possible, we pooled collected data in meta-analyses using RevMan 5.2 software.

Main results

We included 14 RCTs that evaluated PLD alone or in combination with other drugs. Four RCTs contributed no data to the meta-analyses. Two studies compared PLD plus carboplatin (carbo) to paclitaxel (PAC)/carbo in women with platinum-sensitive relapsed EOC. Overall survival (OS) was similar for these treatments, however progression-free survival (PFS) was longer with PLD/carbo (1164 participants; hazard ratio (HR) 0.85, 95% confidence interval (CI) 0.74 to 0.97; I² = 7%; P value 0.01). PLD/carbo was associated with significantly more anaemia and thrombocytopenia than PAC/carbo, whereas PAC/carbo was associated with significantly more alopecia, neuropathies, hypersensitivity reactions and arthralgias/myalgias. PLD/carbo was well-tolerated and women receiving this treatment were significantly less likely to discontinue treatment than those receiving PAC/carbo (two studies, 1150 participants; risk ratio (RR) 0.38, 95% CI 0.26 to 0.57; I² = 0%; P < 0.00001).

Five studies compared other agents to PLD alone. None of these agents were associated with significantly better survival or severe adverse-event profiles than PLD. Topotecan and gemcitabine were associated with significantly more haematological severe adverse events than PLD, and patupilone was associated with significantly more severe neuropathies and diarrhoea. Severe hand-foot syndrome (HFS) occurred consistently more frequently with PLD than the other drugs.

Three studies compared PLD combination treatment to PLD alone. Two combinations resulted in a significantly longer PFS compared with PLD alone: trabectedin (TBD)/PLD (one study, 672 women; HR 0.79, 95% CI 0.65 to 0.96; P value 0.02) and vintafolide (EC145)/PLD (one study, 149 women; HR 0.63, 95% CI 0.41 to 0.97; P value 0.04). TBD/PLD appeared to benefit the partially platinum-sensitive subgroup only. Further studies are likely to have an important impact on our confidence in these estimates. TBD/PLD was associated with significantly more haematological and gastrointestinal severe adverse events than PLD alone, whereas EC145/PLD appeared to be well-tolerated.

For platinum-resistant relapsed EOC, the median PFS and OS for single-agent PLD across seven included studies was 15 weeks and 54 weeks, respectively. Severe HFS occurred significantly more frequently in women receiving a 50 mg/m² dose of PLD than those receiving less than 50 mg/m² (17% versus 2%, respectively; P value 0.01).

Authors' conclusions

In platinum-sensitive relapsed epithelial ovarian cancer, PLD/carbo is more effective than PAC/carbo and is better tolerated; PLD/carbo should therefore be considered as first-line treatment in women with platinum-sensitive relapsed EOC. PLD alone is a useful agent for platinum-resistant relapsed EOC, however it remains unclear how it compares with other single agents for this subgroup and in what order these agents should be used. There is insufficient evidence to support the use of PLD in combination with other agents in platinum-resistant relapsed EOC.

 

Plain language summary

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  4. Résumé scientifique

A coated, longer-lasting form of doxorubicin hydrochloride for the treatment of recurrent ovarian cancer

Background

The choice of chemotherapy in women with relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) is influenced by the duration of the platinum-free interval, the length of time from the last platinum-based cycle to the time of disease progression. Women who relapse within one month of receiving platinum therapy or who progress on therapy are considered to be platinum-refractory; women who relapse between one and six months after platinum therapy are considered to be platinum-resistant; and women who relapse more than six months after platinum therapy are considered to be platinum-sensitive. The latter group is further subgrouped by women who relapse between six and 12 months after platinum therapy (partially platinum-sensitive) and those who relapse after 12 months.

Doxirubicin hydrochloride is an anti-cancer drug that works by interfering with cancer cell DNA. A newer form of doxorubicin called pegylated liposomal doxorubicin (PLD) has been developed with a coating that allows it to reach higher concentrations in cancer cells and with less adverse effects on the heart.

Review question

We conducted this review to determine whether PLD was effective and safe compared with other drugs used for relapsed EOC.

Main findings

We searched electronic databases and other resources for studies of PLD for relapsed ovarian cancerEOC, and included 14 studies up to October 2012. Most of these studies (12/14) were funded by drug manufacturers with a commercial interest in PLD (two studies) or the comparator drugs (10 studies). For women with platinum-sensitive relapsed EOC, we pooled data from two studies (1164 participants) that compared carboplatin plus PLD (PLD/carbo) with standard treatment (paclitaxel plus carbo (PAC/carbo)). Women survived for a similar length of time overall on these two treatments but the cancer took longer to progress in those receiving PLD/carbo. Women who received PLD experienced more severe low blood cell counts than the standard treatment. By comparison, women in the standard treatment group experienced more severe hair loss, nerve damage, allergic reactions, and joint and muscle pain. More women in the standard treatment group stopped treatment early suggesting that PLD/carbo was better tolerated than standard treatment. We concluded that PLD/carbo was a better treatment option than PAC/carbo for platinum-sensitive relapsed EOC.

Five studies compared PLD to five other chemotherapy drugs. The numbers of participants in these studies ranged from 97 to 829 women and we did not pool these data. PLD worked as least as well as the other agents and was comparatively well-tolerated. In all studies, hand-foot syndrome (HFS: swollen, painful, red, cracked and peeled soles and palms) occurred more frequently in the PLD group.

Three studies compared PLD plus another drug (canfosfamide (CAN), vintafolide (EC145) or trabectedin (TBD)) to PLD alone. The final results of the CAN study were not reported. The numbers of participants in the other studies ranged from 149 to 672 women and we did not pool these data. Women receiving the PLD/TBD combination treatment progressed six weeks later than those getting PLD only, however they did not live longer overall, and the combination treatment was associated with additional harmful effects. EC145 may improve survival in women with platinum-resistant relapsed ovarian cancer when combined with PLD; this combination is currently under investigation in a large trial. Although HFS can be severely disabling, we noted that it occurred much less frequently when lower doses of PLD were used.

Quality of the evidence

We consider the evidence related to the longer time to cancer progression with PLD/carbo for platinum-sensitive relapsed ovarian cancer to be of a high quality. There is currently insufficient evidence to support the use of other PLD combination treatments in relapsed EOC.

 

Résumé scientifique

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Doxorubicine liposomale pégylée dans le cancer épithélial de l'ovaire récidivant

Contexte

Le cancer de l'ovaire est le huitième cancer le plus répandu chez les femmes et son diagnostic s'établit généralement à un stade avancé. La plupart des tumeurs ovariennes sont d'origine épithéliale. Les femmes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (CEO) récidivant ont un niveau de performance réduit avec une espérance de vie limitée. Par conséquent, le maintien d'une qualité de vie associé à un contrôle efficace des symptômes est l'objectif principal du traitement. Le traitement médicamenteux d'une maladie récidivante est conditionné par l'intervalle sans platine : une maladie récidivante sensible au platine fait généralement l'objet d'un autre traitement à base de platine et une maladie résistante au platine est traitée par des médicaments sans platine. Toutefois, les effets secondaires d'agents chimiothérapeutiques peuvent être graves et il est difficile de déterminer des schémas thérapeutiques optimaux. La doxorubicine liposomale pégylée (DLP), qui contient un médicament cytotoxique appelé « chlorhydrate de doxorubicine », est l'une des nombreuses modalités de traitement pouvant être envisagées pour le monotraitement d'un COE récidivant ou combinées à d'autres médicaments.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la DLP chez des femmes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (CEO) récidivant.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques (CGCG), CENTRAL, MEDLINE et EMBASE depuis 1990 jusqu'à février 2013. Nous avons également effectué des recherches dans les registres en ligne d'essais cliniques, les résumés de réunions scientifiques et les listes bibliographiques des études incluses.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant la DLP chez des femmes diagnostiquées avec un cancer épithélial de l'ovaire récidivant.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment extrait des données vers un formulaire de collecte de données préconçu et évalué les risques de biais conformément aux instructions du guide Cochrane sur les revues systématiques des interventions (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions). Lorsque cela était possible, nous avons regroupé les données collectées dans des méta-analyses à l'aide du logiciel RevMan 5.2.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 14 ECR qui évaluaient la DLP seule ou combinée à d'autres médicaments Quatre ECR n'ont fourni aucune donnée pour la réalisation de méta-analyses. Deux études comparaient la combinaison DLP/carboplatine (carbo) à celle du paclitaxel (PAC)/carbo chez des femmes atteintes d'un CEO récidivant sensible au platine. La survie globale (SG) était similaire pour ces traitements. Toutefois, la survie sans progression (SSP) était plus longue avec la combinaison DLP/carbo (1 164 participantes ; hazard ratio (HR) 0,85, intervalle de confiance (IC) 95 % 0,74 à 0,97 ; I² = 7 %; valeur de P 0,01). La combinaison DLP/carbo était associée à un plus grand nombre d'anémies et de thrombocytopénies par rapport à la combinaison PAC/carbo, alors que cette dernière était associée à un plus grand nombre d'alopécies, de neuropathies, de réactions hypersensibles et d'arthralgies/myalgies. La combinaison DLP/carbo était bien tolérée et les femmes bénéficiant de ce traitement avaient beaucoup moins tendance à l'interrompre par rapport à celles suivant un traitement par PAC/carbo (deux études, 1 150 participantes ; risque relatif (RR) 0,38, IC à 95 % 0,26 à 0,57 ; I² = 0 % ; P < 0,00001).

Cinq études comparaient d'autres agents à la DLP seule. Aucun de ces agents n'était associé à une amélioration sensible de la survie ou à des profils d'événements indésirables graves par rapport à la DLP. Le topotécan et la gemcitabine étaient associés à un plus grand nombre d'événements hématologiques indésirables graves par rapport à la DLP et le patupilone était associé à un plus grand nombre de neuropathies et de diarrhées graves. Le syndrome main-pied (SMP) grave se manifestait systématiquement et de façon plus fréquente avec la DLP par rapport aux autres médicaments.

Trois études comparaient un traitement combiné à base de DLP à la DLP seule. Deux combinaisons parvenaient à prolonger la SSP de façon significative par rapport à la DLP seule : la trabectédine (TBD)/DLP (une étude, 672 femmes ; HR 0,79, IC à 95 % 0,65 à 0,96 ; valeur de P 0,02) et le vintafolide (EC145)/DLP (une étude, 149 femmes ; HR 0,63, IC à 95 % 0,41 à 0,97 ; valeur de P 0,04). La combinaison TBD/DLP semblait être uniquement bénéfique au sous-groupe partiellement sensible au platine. Des études supplémentaires vont probablement avoir un impact important sur notre confiance dans ces évaluations. La combinaison TBD/DLP était associée à des événements hématologiques indésirables graves et gastro-intestinaux par rapport à la DLP seule, alors que la combinaison EC145/DLP semblait être bien tolérée.

Dans le cas d'un CEO récidivant résistant au platine, la SSP et la SG moyennes dans le cadre d'un monotraitement par DLP dans sept études incluses étaient de 15 semaines et de 54 semaines, respectivement. Un SMP grave se manifestait de façon nettement plus fréquente chez les femmes recevant une dose de 50 mg/m² de DLP par rapport à celles recevant moins de 50 mg/m² (17 % contre 2 %, respectivement ; valeur de P 0,01).

Conclusions des auteurs

Dans le cas d'un cancer épithélial de l'ovaire récidivant sensible au platine, la combinaison DLP/carbo est plus efficace et mieux tolérée que la combinaison PAC/carbo ; la combinaison DLP/carbo doit donc être retenue comme traitement de première ligne chez les femmes atteintes d'un CEO récidivant sensible au platine. La DLP seule est un agent utile contre le CEO récidivant résistant au platine. Toutefois, on ignore comment elle se compare à d'autres agents uniques pour ce sous-groupe et dans quel ordre ces agents doivent être administrés. Il existe des preuves insuffisantes pour recommander l'administration de DLP combinée à d'autres agents dans le cas d'un EOC récidivant résistant au platine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.