Intervention Review

Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction

  1. Abha Maheshwari1,*,
  2. Ahmed Gibreel2,
  3. Charalambos S Siristatidis3,
  4. Siladitya Bhattacharya4

Editorial Group: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Published Online: 10 AUG 2011

Assessed as up-to-date: 23 JAN 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD006919.pub3


How to Cite

Maheshwari A, Gibreel A, Siristatidis CS, Bhattacharya S. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Art. No.: CD006919. DOI: 10.1002/14651858.CD006919.pub3.

Author Information

  1. 1

    University of Aberdeen, Division of Applied Health Sciences, Aberdeen, UK

  2. 2

    Faculty of Medicine, Mansoura University, Department of Obstetrics & Gynaecology, Mansoura, Egypt

  3. 3

    University of Athens, 3rd Department of Obstetrics & Gynaecology, Chaidari, Athens, Greece

  4. 4

    Aberdeen Maternity Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Aberdeen, UK

*Abha Maheshwari, Division of Applied Health Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen, AB25 2ZL, UK. abha.maheshwari@abdn.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 10 AUG 2011

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Abstract

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Background

Gonadotrophin-releasing hormone agonists (GnRHa) are used in assisted reproduction technology (ART) cycles to prevent a luteinizing hormone surge. Various protocols have been described in the literature, such as long protocols (continuous and stop or reduce dose, long luteal, or long follicular protocol); short protocols and ultrashort protocols.

Objectives

To determine the most effective GnRHa protocol as an adjuvant to gonadotrophins in ART cycles.

Search methods

We searched the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Specialised Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, CINHAHL and PsycINFO. Reference lists of relevant articles were also searched. All the searches were updated to August 2010.

Selection criteria

Only randomised controlled trials comparing any two protocols of GnRHa in in vitro fertilization (IVF) or intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles were included.

Data collection and analysis

The primary outcome measure was live births per women. Secondary outcome measures were pregnancy rate, ongoing pregnancy rate, number of oocytes retrieved and amount of gonadotrophins used. Data were independently extracted in 2 x 2 tables by two authors. Odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated after verifying the presence of homogeneity of treatment effect across all trials. For continuous variables mean differences (MD) were calculated.

Main results

Of 29 included studies, 17 compared long with short protocols; two compared long with ultrashort protocols; four compared a follicular versus luteal start of GnRHa; three compared continuation versus stopping the GnRHa at the start of stimulation; three compared continuation of the same dose versus reduced dose of GnRHa and one compared a short versus short stop protocol.

There was no evidence of a difference in the live birth rate but this outcome was only reported by three studies.

There was evidence of a significant increase in clinical pregnancy rate (OR 1.50, 95% CI 1.16 to 1.93) in a long protocol when compared to a short protocol. That is there is a 50% increase in chance of achieving pregnancy if a long protocol is used as compared to a short protocol, although this difference could range from 16% to 93% increased chance of pregnancy. This difference did not persist when the meta-analysis was done only on the studies with adequate randomisation (OR 1.38, 95% CI 0.93 to 2.05).

There was evidence of an increased number of oocytes (MD 1.61, 95% CI 0.18 to 3.04) obtained when a long protocol was used as compared to a short protocol. That is there is a 60% increase in the number of oocytes retrieved when a long protocol is used as compared to a short protocol, although this difference could range from 18% to 304% more oocytes.

There was evidence of an increase (MD 12.90, 95% CI 3.29 to 22.51) in the requirement for gonadotrophins in long as compared to short protocols. That is approximately 12.9 more ampoules of gonadotrophins were consumed when a long protocol was used as compared to a short protocol. This difference could range from 3.29 to 22.51 more gonadotrophin ampoules.

There was no evidence of a difference in any of the outcome measures for luteal versus follicular start of GnRHa and stopping versus continuation of GnRHa at the start of stimulation.

Authors' conclusions

The pregnancy rate was found to be higher when GnRHa was used in a long protocol as compared to a short or ultrashort protocol. There was no evidence of a difference in live birth rate, but this outcome was only reported by three studies. There was no evidence of a difference in the outcomes amongst various long protocols; nor that stopping or reducing GnRHa at the start of stimulation was associated with a reduced pregnancy rate. For all comparison, except a long versus short protocol, there was a lack of power.

 

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Gonadotrophin-releasing hormone agonists (GnRHa) used as an adjuvant to gonadotrophins in assisted reproduction treatments

Gonadotrophin-releasing hormone agonists (GnRHa) were given with stimulatory injections to prevent spontaneous release of eggs. GnRHa have been proven to improve pregnancy rates however various regimens of GnRHa are described in the literature. This review was conducted to determine which regimen is the most effective. Twenty-nine studies were included in this review. A long protocol (where GnRHa is given for at least 14 days prior to the start of stimulation) provides a higher pregnancy rate but requires higher doses of gonadotrophins when compared to short protocols. There is insufficient evidence of the effectiveness of this regimen as live birth is infrequently reported. Most studies included in this review are very old. Amongst the various variations of long protocols there is no evidence of a difference in any outcome measure. None of the studies have determined cost effectiveness or women's perceptions of the treatment. Further research is needed to determine which long protocol is cost effective and which is acceptable to women.

 

Resumen

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Antecedentes

Protocolos con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina para la supresión hipofisaria en la reproducción asistida

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRHa) se utilizan en los ciclos de reproducción asistida (TRA) para prevenir un aumento de la hormona luteinizante. En la bibliografía se han descrito diversos protocolos como los protocolos largos (protocolo de dosis continua e interrumpir o reducir la dosis, protocolo luteínico largo o protocolo folicular largo); los protocolos cortos y los protocolos ultracortos.

Objetivos

Determinar el protocolo de GnRHa más efectivo como coadyuvante a las gonadotrofinas en los ciclos de TRA.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, CINHAHL y PsycINFO. También se buscaron listas de referencias de los artículos relevantes. Todas las búsquedas se actualizaron hasta agosto de 2010.

Criterios de selección

Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios que comparaban dos protocolos cualesquiera de GnRHa en ciclos de fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

Obtención y análisis de los datos

La medida de resultado primaria fue nacidos vivos por mujer. Las medidas de resultado secundarias fueron tasa de embarazo, tasa de embarazo en curso, número de ovocitos recuperados y cantidad de gonadotrofinas utilizadas. Dos autores extrajeron los datos de forma independiente en tablas 2 x 2. Se calcularon los odds ratios (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95% después de verificar la presencia de homogeneidad en el efecto del tratamiento en todos los ensayos. Para las variables continuas se calcularon las diferencias de medias (DM).

Resultados principales

De 29 estudios incluidos, 17 compararon protocolos largos con protocolos cortos; dos compararon protocolos largos con protocolos ultracortos; cuatro compararon el comienzo con GnRHa en la fase folicular versus en la fase luteínica; tres compararon continuar versus interrumpir el GnRHa al comienzo de la estimulación; tres compararon continuar con la misma dosis versus reducir la dosis de GnRHa y uno comparó un protocolo corto versus un protocolo corto con interrupción.

No hubo pruebas de una diferencia en la tasa de nacidos vivos, pero este resultado sólo se informó en tres estudios.

Hubo pruebas de un aumento significativo en la tasa de embarazo clínico (OR 1,50; IC del 95%: 1,16 a 1,93) en un protocolo largo comparado con un protocolo corto. Lo anterior significa que hay un aumento del 50% en las probabilidades de lograr un embarazo si se utiliza un protocolo largo comparado con un protocolo corto, aunque esta diferencia podría variar de un aumento del 16% al 93% de las probabilidades de embarazo. Esta diferencia no persistió cuando el metanálisis se realizó sólo con los estudios con asignación al azar adecuada (OR 1,38; IC del 95%: 0,93 a 2,05).

Hubo pruebas de un aumento en el número de ovocitos obtenidos (DM 1,61; IC del 95%: 0,18 a 3,04) cuando se utilizó un protocolo largo comparado con un protocolo corto. Lo anterior significa que hay un aumento del 60% del número de ovocitos recuperados cuando se utiliza un protocolo largo comparado con un protocolo corto, aunque esta diferencia podría variar del 18% al 304% de más ovocitos.

Hubo pruebas de un aumento en la necesidad de gonadotrofinas en los protocolos largos comparados con los protocolos cortos (DM 12,90; IC del 95%: 3,29 a 22,51). Lo anterior significa que se consumieron aproximadamente 12,9 ampollas más de gonadotrofinas cuando se utilizó un protocolo largo comparado con un protocolo corto. Esta diferencia podría variar de 3,29 a 22,51 más ampollas de gonadotrofina.

No hubo pruebas de una diferencia en ninguna de las medidas de resultado para el comienzo con GnRHa en la fase folicular versus en la fase luteínica, ni en la interrupción versus la continuación del GnRHa al comienzo de la estimulación.

Conclusiones de los autores

Se encontró que la tasa de embarazo fue mayor cuando se utilizó GnRHa en un protocolo largo comparado con un protocolo corto o ultracorto. No hubo pruebas de una diferencia en la tasa de nacidos vivos, pero este resultado sólo se informó en tres estudios. No hubo pruebas de una diferencia en los otros resultados entre varios protocolos largos; ni que la interrupción o la reducción del GnRHa al comienzo de la estimulación se asociara con una reducción en la tasa de embarazo. Para todas las comparaciones, excepto un protocolo largo versus corto, hubo falta de poder estadístico.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé scientifique

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Protocoles d'agonistes de la gonadolibérine pour la suppression hypophysaire dans la procréation assistée

Contexte

Les agonistes de la gonadolibérine (GnRHa) sont utilisés dans les cycles de technique de procréation assistée (TPA) pour prévenir une montée d'hormone lutéinisante. Divers protocoles ont été décrits dans la littérature, tels que les protocoles longs (protocole de dose continue et d'arrêt ou de réduction de la dose, protocole long lutéal ou protocole long folliculaire), les protocoles courts et les protocoles ultracourts.

Objectifs

Déterminer le protocole de GnRHa le plus efficace comme adjuvant des gonadotrophines dans les cycles de TPA.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et de la fertilité, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, CINHAHL et PsycINFO. Les listes bibliographiques des articles pertinents ont également fait l'objet de recherches. Toutes les recherches ont été actualisées jusqu'à août 2010.

Critères de sélection

Seuls les essais contrôlés randomisés comparant deux protocoles de GnRHa dans des cycles de fécondation in vitro (FIV) ou d'injection de sperme intra-cytoplasmique (ISIC) ont été inclus.

Recueil et analyse des données

Le critère de jugement principal était les naissances vivantes par femme. Les critères de jugement secondaires étaient le taux de grossesses, le taux de grossesses en cours, le nombre d'ovocytes prélevés et la quantité de gonadotrophines utilisée. Les données ont été extraites indépendamment dans des tableaux de 2 x 2 par deux auteurs. Les rapports de cotes (RC) avec intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés après vérification de la présence d'une homogénéité de l'effet du traitement dans tous les essais. Pour les variables continues, des différences moyennes (DM) ont été calculées.

Résultats principaux

Sur 29 études incluses, 17 comparaient des protocoles longs à des protocoles courts ; deux comparaient des protocoles longs à des protocoles ultracourts ; quatre comparaient un démarrage de GnRHa folliculaire versus lutéal ; trois comparaient une continuation versus un arrêt de la GnRHa au démarrage de la stimulation ; trois comparaient la continuation de la même dose versus une dose réduite de GnRHa et une comparait un protocole court versus protocole d'arrêt court.

Il n'y a eu aucune preuve d'une différence en termes de taux de naissances vivantes, mais ce critère de jugement n'a été rapporté que par trois études.

Il y a eu des preuves d'une augmentation significative du taux de grossesses cliniques (RC 1,50, IC à 95 % 1,16 à 1,93) dans un protocole long comparé à un protocole court. Cela signifie qu'il y a une augmentation de 50 % des chances d'obtenir une grossesse si un protocole long est utilisé comparé à un protocole court, bien que cette différence pourrait se situer dans une fourchette de 16 % à 93 % d'augmentation des chances de grossesse. Cette différence n'a pas persisté lorsque la méta-analyse a été pratiquée uniquement sur les études ayant une randomisation adéquate (RC 1,38, IC à 95 % 0,93 à 2,05).

Il y a eu des preuves d'un nombre accru d'ovocytes (DM 1,61, IC à 95 % 0,18 à 3,04) obtenus lorsqu'un protocole long a été utilisé comparé à un protocole court. Cela signifie qu'il y a une augmentation de 60% du nombre d'ovocytes prélevés lorsqu'un protocole long est utilisé comparé à un protocole court, bien que cette différence pourrait se situer dans une fourchette de 18 % à 304 % d'ovocytes en plus.

Il y a eu des preuves d'une augmentation (DM 12,90, IC à 95 % 3,29 à 22,51) des besoins en gonadotrophines dans les protocoles longs comparé aux protocoles courts. Cela signifie qu'environ 12,9 ampoules de gonadotrophines en plus ont été consommées lorsqu'un protocole long a été utilisé comparé à un protocole court. Cette différence pourrait se situer dans la fourchette de 3,29 à 22,51 ampoules de gonadotrophines supplémentaires.

Il n'y a eu aucune preuve d'une différence pour aucun des critères de jugement pour le démarrage lutéal versus folliculaire des GnRHa et pour l'arrêt versus la continuation des GhRHa au démarrage de la stimulation.

Conclusions des auteurs

Le taux de grossesses s'est révélé supérieur lorsque les GnRHa étaient utilisés dans un protocole long comparé à un protocole court ou ultracourt. Il n'y a eu aucune preuve d'une différence en termes de taux de naissances vivantes, mais ce critère de jugement n'a été rapporté que par trois études. Il n'y a eu aucune preuve d'une différence concernant les critères de jugement parmi divers protocoles longs ; ni celui arrêtant ni celui réduisant les GnRHa au démarrage de la stimulation n'ont été associés à un taux de grossesses réduit. Pour toutes les comparaisons, à l'exception d'un protocole long versus court, il a été observé un manque de puissance.

 

Résumé simplifié

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Agonistes de la gonadolibérine (GnRHa) utilisés comme adjuvant des gonadotrophines dans les traitements de procréation assistée

Des agonistes de la gonadolibérine (GnRHa) ont été administrés avec des injections de stimulation pour prévenir la libération spontanée des ovules. Les GnRHa ont révélé qu'ils amélioraient les taux de grossesses, cependant diverses posologies de GnRHa sont décrites dans la littérature. Cette revue a été réalisée afin de déterminer la posologie la plus efficace. Vingt-neuf études ont été incluses dans cette revue. Un protocole long (dans lequel les GnRHa sont administrés pendant au moins 14 jours avant le démarrage de la stimulation) donne un taux de grossesses plus élevé, mais nécessite des doses de gonadotrophines plus fortes comparé aux protocoles courts. Les preuves de l'efficacité de cette posologie sont insuffisantes, car les naissances vivantes sont rarement rapportées. La plupart des études incluses dans cette revue sont très anciennes. Parmi les diverses variantes de protocoles longs, il n'y a aucune preuve de différence pour aucun des critères d'évaluation. Aucune des études n'a déterminé le rapport coût-efficacité ou la manière dont les femmes perçoivent le traitement. Des recherches supplémentaires doivent être menées pour déterminer quel protocole long a un bon rapport coût-efficacité et lequel est acceptable pour les femmes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 19th February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux;