Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Epidemiological evidence has suggested a link between beta2-agonists and increases in asthma mortality. There has been much debate about possible causal links for this association, and whether regular (daily) long-acting beta2-agonists are safe.

Objectives

The aim of this review is to assess the risk of fatal and non-fatal serious adverse events in trials that randomised patients with chronic asthma to regular formoterol versus placebo or regular short-acting beta2-agonists.

Search methods

We identified trials using the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. We checked websites of clinical trial registers for unpublished trial data and Food and Drug Administration (FDA) submissions in relation to formoterol. The date of the most recent search was January 2012.

Selection criteria

We included controlled, parallel design clinical trials on patients of any age and severity of asthma if they randomised patients to treatment with regular formoterol and were of at least 12 weeks' duration. Concomitant use of inhaled corticosteroids was allowed, as long as this was not part of the randomised treatment regimen.

Data collection and analysis

Two authors independently selected trials for inclusion in the review. One author extracted outcome data and the second author checked them. We sought unpublished data on mortality and serious adverse events.

Main results

The review includes 22 studies (8032 participants) comparing regular formoterol to placebo and salbutamol. Non-fatal serious adverse event data could be obtained for all participants from published studies comparing formoterol and placebo but only 80% of those comparing formoterol with salbutamol or terbutaline.

Three deaths occurred on regular formoterol and none on placebo; this difference was not statistically significant. It was not possible to assess disease-specific mortality in view of the small number of deaths. Non-fatal serious adverse events were significantly increased when regular formoterol was compared with placebo (Peto odds ratio (OR) 1.57; 95% CI 1.06 to 2.31). One extra serious adverse event occurred over 16 weeks for every 149 people treated with regular formoterol (95% CI 66 to 1407 people). The increase was larger in children than in adults, but the impact of age was not statistically significant. Data submitted to the FDA indicate that the increase in asthma-related serious adverse events remained significant in patients taking regular formoterol who were also on inhaled corticosteroids.

No significant increase in fatal or non-fatal serious adverse events was found when regular formoterol was compared with regular salbutamol or terbutaline.

Authors' conclusions

In comparison with placebo, we have found an increased risk of serious adverse events with regular formoterol, and this does not appear to be abolished in patients taking inhaled corticosteroids. The effect on serious adverse events of regular formoterol in children was greater than the effect in adults, but the difference between age groups was not significant.

Data on all-cause serious adverse events should be more fully reported in journal articles, and not combined with all severities of adverse events or limited to those events that are thought by the investigator to be drug-related.

Résumé scientifique

Traitement régulier au formotérol pour l'asthme chronique : effets indésirables graves

Contexte

Les données épidémiologiques ont suggéré qu'il existait un lien entre les bêta2-agonistes et les augmentations de la mortalité par asthme. Il y a eu beaucoup de débats sur les possibles liens de causalité de cette association, et sur l'innocuité de la prise régulière (quotidienne) de bêta2-agonistes à action prolongée.

Objectifs

Le but de cette étude est d'évaluer le risque d'effets indésirables graves, mortels ou non, dans des essais randomisés sur des patients souffrant d'asthme chronique, où la prise régulière de formotérol est comparée à celle de placebo ou de bêta2-agonistes à courte durée d'action.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais au moyen du registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires. Nous avons consulté des sites internet de registres d'essais cliniques à la recherche de données d'essais non publiées et de demandes auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine en rapport avec le formotérol. La recherche la plus récente a été effectuée en janvier 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés en bras parallèle portant sur des patients de tous âges et atteints d'asthme de gravité diverse, où les patients étaient randomisés à la prise régulière de formotérol et où le traitement était d'une durée d'au moins 12 semaines. L'utilisation concomitante de corticoïdes inhalés était autorisée, aussi longtemps que cela ne faisait pas partie du schéma thérapeutique randomisé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné de manière indépendante les essais à inclure dans la revue. Un auteur a extrait les données de résultats et le second les a vérifiées. Nous avons recherché des données non publiées sur la mortalité et les effets indésirables graves.

Résultats principaux

La revue comprend 22 études (soit 8 032 participants) comparant le formotérol en prise régulière au placebo et au salbutamol. Les données sur les événements indésirables graves non mortels ont pu être obtenues pour tous les participants aux études publiées comparant le formotérol à un placebo, mais pour seulement 80 % des participants aux comparaisons du formotérol avec le salbutamol ou la terbutaline.

Trois décès sont survenus chez ceux sous formotérol régulier et aucun dans le groupe placebo ; cette différence n'était pas statistiquement significative. Vu le petit nombre de décès, il n'a pas été possible d'évaluer la mortalité spécifiquement liée à la maladie. Les effets indésirables graves non mortels étaient en augmentation significative lorsque la prise régulière de formotérol était comparée à un placebo (rapport des cotes (RC) de Peto 1,57 ; IC à 95 % 1,06 à 2,31). Un effet indésirable grave supplémentaire s'est produit pour une personne sur 149 traitées au formotérol en prise régulière (IC à 95 % 66 à 1 407 personnes) sur une période de 16 semaines. L'augmentation était plus importante chez les enfants que chez les adultes, mais l'impact de l'âge n'était pas statistiquement significatif. Les données soumises à la FDA indiquent que l'augmentation des événements indésirables graves liés à l'asthme est restée significative chez les patients prenant régulièrement du formotérol qui étaient aussi sous corticostéroïdes inhalés.

Aucune augmentation significative des effets indésirables graves, mortels ou non, n'a été observée lorsque la prise régulière de formotérol était comparée avec celle de salbutamol ou de terbutaline.

Conclusions des auteurs

En comparaison avec le placebo, nous avons constaté un risque accru d'événements indésirables graves avec le formotérol en prise régulière, et il semble en être de même chez les patients qui prennent des corticostéroïdes inhalés. L'effet du formotérol en prise régulière sur les évènements indésirables graves chez l'enfant était supérieur à l'effet chez l'adulte, mais la différence entre les groupes d'âge n'était pas significative.

Les données sur les événements indésirables graves toutes causes confondues devraient être plus amplement rapportées dans les articles publiés dans des journaux professionnels, et non pas combinées avec les événements indésirables de sévérités variées ni limitées aux événements que l'investigateur pense liés au médicament.

アブストラクト

慢性喘息に対するホルモテロール定期投与:重篤な有害事象

背景

疫学的エビデンスにより、β2刺激薬と喘息死亡率の増加との関連が示唆されている。この関連について可能性のある因果関係および長時間作用型β2刺激薬の定期(連日)投与の安全性に関して多くの議論がなされてきた。

目的

本レビューの目的は、慢性喘息患者を対象に、ホルモテロール定期投与をプラセボまたは短時間作用型β2刺激薬定期投与と比較したランダム化試験における、致死的または非致死的重篤な有害事象リスクを評価することである。

検索戦略

Cochrane Airways Group Specialised Register of trialsを用いて試験を同定した。ホルモテロール関連の未発表の試験データについて、臨床試験登録のウェブサイトおよびFDA提出書類をチェックした。最新検索日は2012年1月であった。

選択基準

患者の年齢および喘息重症度を問わず、ホルモテロール定期投与に患者をランダム化し12週間以上の試験期間の並行デザイン比較臨床試験を選択した。吸入副腎皮質ステロイド(薬)(以下、ステロイド)は、ランダム化治療レジメンの一部でない場合に限り併用を許可した。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々に本レビューの組み入れについて試験を選択した。1名のレビューアがアウトカムデータを抽出し2番目のレビューアがそれをチェックした。死亡率および重篤な有害事象に関する未発表データを検索した。

主な結果

ホルモテロールの定期投与をプラセボまたはサルブタモールの定期投与と比較している22件の研究(参加者8,032名)を本レビューに選択した。ホルモテロールをプラセボと比較している発表研究からすべての参加者について非致死的な重篤有害事象データが得られたが、ホルモテロールをサルブタモールまたはテルブタリンと比較している発表研究では80%のみであった。 ホルモテロール定期投与で3件の死亡があり、プラセボではみられなかったが、この差は統計学的に有意ではなかった。死亡数が少なかったため疾患特異的死亡率を評価することはできなかった。定期ホルモテロールをプラセボと比較した場合、非致死的な重篤有害事象が有意に増加した[Peto オッズ比(OR)1.57、95%CI 1.06~2.31]。ホルモテロール定期投与を受けた149名ごとに1件多く重篤な有害事象が16週間中に発現した(95%CI 66~1,407人)。この増加は成人に比べて小児で大きかったが、年齢の影響は統計学的に有意ではなかった。FDAに提出されたデータでは、吸入ステロイドを併用していてもホルモテロール定期投与患者において、喘息関連の重篤な有害事象の増加が依然として有意であった。ホルモテロール定期投与をサルブタモールまたはテルブタリンと比較した場合、致死的または非致死的な重篤有害事象の有意な増加は認められなかった。

著者の結論

プラセボに比べホルモテロール定期投与により重篤な有害事象の増加が認められ、これは吸入ステロイド使用患者においても同様であった。小児における定期ホルモテロールの重篤有害事象への影響は、成人よりも大であったが年齢群間の差は有意ではなかった。

Plain language summary

Does daily treatment with formoterol result in more serious adverse events compared to placebo or daily salbutamol?

Asthma is a common condition that affects the airways – the small tubes that carry air in and out of the lungs. When a person with asthma comes into contact with an irritant (an asthma trigger), the muscles around the walls of the airways tighten, the airways become narrower, and the lining of the airways becomes inflamed and starts to swell. This leads to the symptoms of asthma - wheezing, coughing and difficulty in breathing. They can lead to an asthma attack or exacerbation. People can have underlying inflammation in their lungs and sticky mucus or phlegm may build up, which can further narrow the airways. There is no cure for asthma; however there are medications that allow most people to control their asthma so they can get on with daily life.

Long-acting beta2-agonists, such as formoterol, work by reversing the narrowing of the airways that occurs during an asthma attack. These drugs - taken by inhaler - are known to improve lung function, symptoms, quality of life and reduce the number of asthma attacks. However, there are concerns about the safety of long-acting beta2-agonists, particularly in people who are not taking inhaled corticosteroids to control the underlying inflammation. We did this review to take a closer look at the safety of people taking formoterol daily compared to people on placebo or the short acting beta2-agonist salbutamol.

There was no statistically significant difference in the number of people who died during treatment with formoterol compared with placebo or salbutamol. Because so few people die of asthma, huge trials or observational studies are normally required to detect a difference in death rates from asthma. There were more non-fatal serious adverse events in people taking formoterol compared to those on placebo; for every 149 people treated with formoterol for 16 weeks, one extra non-fatal event occurred in comparison with placebo. There was no significant difference in serious adverse events in people on formoterol compared to regular salbutamol.

We conclude that regular formoterol should not be taken by people who are not taking regular inhaled steroids due to the increased risk of serious adverse events. Formoterol should not be used as a substitute for inhaled corticosteroids, and adherence with inhaled steroids should be kept under review if separate inhalers are used when formoterol is added to inhaled corticosteroids.

Résumé simplifié

Un traitement quotidien au formotérol entraine-t-il plus d'effets indésirables graves qu'un placebo ou la prise quotidienne de salbutamol ?

L'asthme est une pathologie courante qui affecte les voies respiratoires - les petits canaux par lesquels passe l'air entrant et sortant des poumons. Quand une personne souffrant d'asthme entre en contact avec un agent irritant (un déclencheur d'asthme), les muscles autour des parois des voies respiratoires se resserrent, les voies respiratoires se rétrécissent et une inflammation se forme sur leur paroi interne qui commence à gonfler. Cela conduit aux symptômes de l'asthme - respiration sifflante, toux et difficultés respiratoires. Ceux-ci peuvent provoquer une crise d'asthme, ou exacerbation. Des personnes peuvent avoir une inflammation sous-jacente des poumons et du mucus collant, ou phlegme, peut s'accumuler, ce qui pourra rétrécir encore davantage les voies respiratoires. On ne dispose d'aucun remède pour l'asthme mais il existe des médicaments qui permettent à la plupart des gens de contrôler leur asthme et de vivre normalement.

Les béta2-agonistes à action prolongée, comme le formotérol, agissent en contrant l'effet de rétrécissement des voies respiratoires qui se produit lors d'une crise d'asthme. Ces médicaments, pris en inhalation, sont connus pour améliorer la fonction pulmonaire, les symptômes, la qualité de vie et pour réduire le nombre de crises d'asthme. On se pose toutefois des questions sur l'innocuité des bêta2-agonistes à action prolongée, en particulier chez les personnes qui ne prennent pas de corticoïdes inhalés pour contrôler l'inflammation sous-jacente. Nous avons réalisé cette revue pour examiner de plus près la sécurité des personnes prenant quotidiennement du formotérol en comparaison avec les personnes prenant un placebo ou du salbutamol (bêta2-agoniste à courte durée d'action).

Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée dans le nombre de personnes qui décèdent lors d'un traitement au formotérol, par rapport au placebo ou à la prise de salbutamol. Étant donné que très peu de gens meurent d'asthme, il faudrait d'énormes essais ou études observationnelles pour détecter une différence dans les taux de mortalité liée à l'asthme. Il y avait plus d'effets indésirables graves non mortels chez les personnes prenant du formotérol que chez celles sous placebo ; statistiquement, pour une personne sur 149 traitées au formotérol en prise régulière pendant 16 semaines, un effet indésirable grave non mortel supplémentaire se produisait par rapport au placebo. Aucune différence significative dans les effets indésirables graves n'a été notée entre les personnes sous formotérol et celles sous salbutamol.

Nous concluons que le traitement régulier au formotérol est déconseillé pour les personnes qui ne prennent pas régulièrement des stéroïdes inhalés en raison du risque accru d'événements indésirables graves. Le formotérol ne doit pas être utilisé comme un substitut aux corticoïdes inhalés et il faudra surveiller l'observance de la prise de stéroïdes inhalés si des inhalateurs distincts sont utilisés lorsque le formotérol est ajouté aux corticostéroïdes inhalés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd May, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

ホルモテロール連日投与により、プラセボまたはサルブタモール連日投与に比べて重篤な有害事象が増加するか。

喘息とは気道(空気が出入りする肺への細い管)が侵される一般的な病気である。喘息の人が刺激物(喘息のきっかけ)と接触すると、気道の壁の周りの筋肉が締まり、気道が狭くなり気道の内側に炎症が起こり腫脹する。そのため、笛声音、咳嗽および呼吸困難などの喘息症状が起こる。喘息発作すなわち増悪が起こりうる。基礎に肺の炎症を有しており、濃い粘液や痰が溜まってさらに気道が狭くなる。喘息は治癒しないが、大半の人で喘息をコントロールすることが可能な薬剤があるため、日常生活を続けることができる。 ホルモテロールなどの長時間作用型β2刺激薬は、喘息発作中に起こる気道の狭小化を回復させるように働く。吸入器で使用するこれらの薬剤は、肺機能、症状、生活の質を改善し喘息発作回数を減少することが知られている。しかし、特に基礎にある炎症をコントロールする吸入ステロイドを使用していない人では、長時間作用型β2刺激薬の安全性について懸念がある。本レビューでは、ホルモテロール連日投与の人の安全性を、プラセボまたは短時間作用型β2刺激薬のサルブタモール投与の人と比較して検討することを目的とした。 プラセボまたはサルブタモールに比べて、ホルモテロール投与中に死亡した人数に統計学的有意差はなかった。喘息で死亡した人はほとんどいなかったため、喘息による死亡率における差を検出するには、より大規模な試験または観察研究が通常必要である。プラセボに比較してホルモテロール投与の人で非致死的な有害事象が多く、16週間ホルモテロール投与の149名につき1件の非致死的イベントがプラセボに比べて多く発現した。サルブタモール定期投与に比べホルモテロール投与の人において重篤な有害事象に有意差はなかった。 定期吸入ステロイド使用者でない場合、重篤な有害事象リスクの増加のためホルモテロールの定期投与を受けるべきではないと結論した。ホルモテロールを吸入ステロイドの代替として用いるべきではなく、吸入ステロイドにホルモテロールを追加する場合、別々の吸入器を使用しているかどうか、吸入ステロイドの遵守について継続して評価すべきである。

訳注

監  訳: 尹 忠秀,2012.8.29

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。