Intervention Review

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Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events

  1. Christopher J Cates1,*,
  2. Roman Jaeschke2,
  3. Stefanie Schmidt3,
  4. Montse Ferrer3

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 7 JUN 2013

Assessed as up-to-date: 1 AUG 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD006924.pub3


How to Cite

Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, Ferrer M. Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD006924. DOI: 10.1002/14651858.CD006924.pub3.

Author Information

  1. 1

    St George's University of London, Population Health Sciences and Education, London, UK

  2. 2

    McMaster University, Department of Medicine and Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Hamilton, Ontario, Canada

  3. 3

    IMIM (Hospital del Mar Medical Research Institute), Health Services Research Unit, Barcelona, Spain

*Christopher J Cates, Population Health Sciences and Education, St George's University of London, Cranmer Terrace, London, SW17 0RE, UK. ccates@sgul.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 7 JUN 2013

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Abstract

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Background

Epidemiological evidence has suggested a link between beta2-agonists and increases in asthma mortality. Much debate has surrounded possible causal links for this association and whether regular (daily) long-acting beta2-agonists are safe when used alone or in conjunction with inhaled corticosteroids. This is an updated Cochrane Review.

Objectives

To assess the risk of fatal and non-fatal serious adverse events in people with chronic asthma given regular formoterol with inhaled corticosteroids versus the same dose of inhaled corticosteroids alone.

Search methods

Trials were identified using the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. Web sites of clinical trial registers were checked for unpublished trial data; Food and Drug Administration (FDA) submissions in relation to formoterol were also checked. The date of the most recent search was August 2012.

Selection criteria

Controlled clinical trials with a parallel design were included if they randomly allocated people of any age and severity of asthma to treatment with regular formoterol and inhaled corticosteroids for at least 12 weeks.

Data collection and analysis

We used standard methodological procedures expected by The Cochrane Collaboration. Unpublished data on mortality and serious adverse events were obtained from the sponsors. We assessed the quality of evidence using GRADE recommendations.

Main results

Following the 2012 update, we have included 20 studies on 10,578 adults and adolescents and seven studies on 2788 children and adolescents. We found data on all-cause fatal and non-fatal serious adverse events for all studies, and we judged the overall risk of bias to be low.

Six deaths occurred in participants taking regular formoterol with inhaled corticosteroids, and one in a participant administered regular inhaled corticosteroids alone. The difference was not statistically significant (Peto odds ratio (OR) 3.56, 95% confidence interval (CI) 0.79 to 16.03, low-quality evidence). All deaths were reported in adults, and one was believed to be asthma-related.

Non-fatal serious adverse events of any cause were very similar for each treatment in adults (Peto OR 0.98, 95% CI 0.76 to 1.27, moderate-quality evidence), and weak evidence suggested an increase in events in children on regular formoterol (Peto OR 1.62, 95% CI 0.80 to 3.28, moderate-quality evidence).

In contrast with all-cause serious adverse events, the addition of new trial data means that asthma-related serious adverse events associated with formoterol are now significantly fewer in adults taking regular formoterol with inhaled corticosteroids (Peto OR 0.49, 95% CI 0.28 to 0.88, moderate-quality evidence). Although a greater number of asthma-related events were reported in children receiving regular formoterol, this finding was not statistically significant (Peto OR 1.49, 95% CI 0.48 to 4.61, low-quality evidence).

Authors' conclusions

From the evidence in this review, it is not possible to reassure people with asthma that regular use of inhaled corticosteroids with formoterol carries no risk of increasing mortality in comparison with use of inhaled corticosteroids alone. On the other hand, we have found no conclusive evidence of serious harm, and only one asthma-related death was registered during more than 4200 patient-years of observation with formoterol.

In adults, no significant difference in all-cause non-fatal serious adverse events was noted with regular formoterol with inhaled corticosteroids, but a significant reduction in asthma-related serious adverse events was observed in comparison with inhaled corticosteroids alone.

In children the number of events was too small, and consequently the results too imprecise, to allow determination of whether the increased risk of all-cause non-fatal serious adverse events found in a previous meta-analysis on regular formoterol alone is abolished by the additional use of inhaled corticosteroids.

We await the results of large ongoing surveillance studies mandated by the Food and Drug Administration (FDA) for more information. Clinical decisions and information provided to patients regarding regular use of formoterol have to take into account the balance between known symptomatic benefits of formoterol and the degree of uncertainty associated with its potential harmful effects.

 

Plain language summary

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Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events

Background
Asthma is a disease of the lungs. Symptoms include wheezing, breathlessness and chest tightness. Two main features of asthma have been identified: underlying inflammation, which can be treated with daily steroids, and bronchoconstriction (tightening of the muscles around small tubes in the lungs), which can be treated with a beta2-agonist to relax the muscles.

When asthma is not controlled by daily low-dose inhaled steroids, many asthma guidelines recommend additional daily long-acting beta2-agonists (such as formoterol). Although we know that long-acting beta2-agonists are beneficial for lung function, symptoms, quality of life, and exacerbations, long-standing controversy surrounds the safety of regular use of beta2-agonists in people with asthma. This is the topic we sought to explore in this review.

Review question
We assessed the risk of death and of non-fatal serious adverse events in clinical trials comparing regular formoterol and inhaled steroids with the same dose of inhaled steroids in adults and children with asthma.

Key results
We analysed data from 20 studies in adults and 7 in children; these studies included participants with a range of asthma severity, and most participants had been previously treated with regular inhaled steroids (over a wide range of doses). The number of children studied was insufficient to allow a solid conclusion. However, a large trial in children is now in progress.

Seven deaths were reported among 13,366 participants. Six of these deaths, including one related to asthma, were reported in adults taking formoterol and inhaled steroids, and one death occurred in a participant who was taking inhaled steroids alone. Because few deaths were reported in these trials, we cannot conclusively state whether taking formoterol and inhaled steroids reduces or increases the risk of death compared with taking inhaled steroids alone.

The number of people experiencing serious adverse events of any cause was very similar in adults with and without formoterol. A significant reduction in serious adverse events was noted in adult participants with asthma who were taking regular formoterol in combination with inhaled corticosteroids.

Quality of the evidence
The quality of the data was moderate for adults but low in children because data in children were insufficient. All trials were sponsored by drug manufacturers. We were therefore concerned that bias might have been introduced in the attribution of asthma as the cause of serious events, as this was not independently assessed. The trials were double-blind; however, formoterol can have a big impact on asthma symptoms, and those who decided on the cause of the events may have guessed which treatment was being given.

Bottom line
We are not able to confidently state that adding formoterol to inhaled steroids carries no risk of increasing the number of deaths in comparison with inhaled steroids alone. On the other hand, we found no conclusive evidence of serious harm, and only one asthma-related death was reported over 4200 patient-years of observation of those treated with formoterol. With the addition of new studies in 2012, we have found a lower risk of non-fatal serious adverse events attributed to asthma when formoterol is combined with inhaled steroids.

Glossary: serious adverse events: events that are life threatening, require inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, or result in persistent or significant disability/incapacity or a birth defect.

This Cochrane plain language summary is current as of August 2012.

 

Résumé

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Traitement de fond de formotérol et de stéroïdes inhalés contre l'asthme chronique: événements indésirables graves

Contexte

Des preuves épidémiologiques ont suggéré un lien entre les bêta2-agonistes, et l'augmentation de la mortalité liée à l'asthme. Il existe de nombreux débats autour des liens de causalité possibles pour cette association, et sur la question de la sécurité autour des bêta2-agonistes à longue durée d'action (en traitement de fond) utilisés seuls ou en association à des corticoïdes inhalés.

Objectifs

Le but de cette revue est d'évaluer le risque d'événements indésirables graves mortels ou non, dans les essais qui ont randomisé les patients souffrant d'asthme chronique avec du salmétérol et des corticoïdes inhalés par rapport à la même dose de corticoïdes inhalés seuls.

Stratégie de recherche documentaire

Les essais ont été identifiés en examinant le registre Cochrane des groupes spécialisés d'essais sur les voies respiratoires. Les sites Internet des registres des essais cliniques ont été vérifiés, les données d'essais non publiées et les soumissions à la Food and Drug Administration (FDA) en rapport au formotérol ont aussi été vérifiées. La recherche la plus récente est datée d'octobre 2008.

Critères de sélection

Les essais cliniques contrôlés parallèles sur les patients de tout âge et de différentes gravités d'asthme ont été inclus s'ils randomisaient les patients sous traitement de fond de formotérol et de corticoïdes inhalés, et s'ils étaient d'une durée d'au moins 12 semaines.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné indépendamment des essais à inclure dans la revue. Les données de pronostic ont été extraites indépendamment par deux auteurs. Les données non publiées sur la mortalité et les événements indésirables graves ont été obtenues des sponsors.

Résultats Principaux

La revue a inclus 14 études sur les adultes et les adolescents (8 028 participants) et sept études sur les enfants et les adolescents (2 788 participants). Les données sur les événements indésirables graves mortels et non mortels toutes causes confondues ont été trouvées pour toutes les études, et le risque général de biais était bas.

Quatre décès sont survenus sous formotérol en traitement de fond avec des corticoïdes inhalés, et aucun sous corticoïdes inhalés seuls. Tous les décès étaient chez les adultes, et un a été rapporté comme étant lié à l'asthme. La différence n'était pas statistiquement significative.

Des événements indésirables non mortels toutes causes confondues étaient très similaires chez les adultes [Rapport des cotes Peto 0,99 (IC à 95% entre 0,74 et 1,33)], et une augmentation des événements chez les enfants sous formotérol en traitement de fond n'était pas statistiquement significative [Rapport des cotes Peto 1,62 (IC à 95% entre 0,80 et 3,28)].

Les événements indésirables graves liés à l'asthme sous formotérol étaient plus bas chez les adultes [Rapport des cotes Peto 0,53 (IC à 95% entre 0,28 et 1,00)] et bien qu'ils fussent plus hauts chez les enfants [Rapport des cotes 1,49 (IC à 95% entre 0,48 et 4,61)], cela n'était pas statistiquement significatif.

Conclusions des auteurs

Il n'est pas possible, en se basant sur les données de cette revue, de rassurer les personnes souffrant d'asthme sur le fait que les corticoïdes inhalés liés au formotérol en traitement de fond, ne présentent aucun risque d'augmentation du taux de mortalité en comparaison aux corticoïdes inhalés seuls car les quatre décès sont survenus parmi 6 594 personnes utilisant des corticoïdes inhalés avec du formotérol. Cependant, nous n'avons trouvé aucune preuve concluante d'effets délétères et un seul décès lié à l'asthme a été enregistré sur chez plus de 3 000 patients-années d’observation sous formotérol. Chez les adultes, la réduction des événements indésirables graves liés à l'asthme sous formotérol avec corticoïdes inhalés n'était pas accompagnée d'une réduction de graves événements indésirables toute cause confondue. Chez l'enfant le nombre d'événements était trop limité, et en conséquence les résultats trop imprécis pour déterminer si l'augmentation des événements indésirables graves non mortels toutes causes confondues trouvés dans les méta-analyses précédentes autour du formotérol en traitement de fond seul puisse être annulée par l'utilisation supplémentaire de corticoïdes inhalés. Les décisions cliniques et les informations aux patients concernant l'utilisation en traitement de fond du formotérol doivent prendre en compte l'équilibre entre les bénéfices symptomatiques connus et les degrés d'incertitude et d'inquiétude associés à ses effets néfastes potentiels.

 

Résumé simplifié

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Traitement de fond de formotérol et de stéroïdes inhalés contre l'asthme chronique: événements indésirables graves

Événements indésirables graves sous formotérol et corticoïdes inhalés en traitement de fond

Certaines inquiétudes ont été soulevées sur la possibilité d'une augmentation des événements indésirables suivant l'administration de formotérol, un bêta-agoniste à longue durée d'action chez les asthmatiques. Nous avons analysé les données de 14 études chez l'adulte et sept chez l'enfant. Trop peu de décès sont survenus dans les essais pour pouvoir conclure de façon rassurante que le formotérol en traitement de fond avec des corticoïdes inhalés réduit le risque de mortalité ou ne l'augmente pas (les quatre décès survenus, dont celui lié à de l'asthme, étaient parmi 6 594 patients sous formotérol avec corticoïdes inhalés.) Des événements indésirables graves étaient très similaires chez les adultes avec ou sans formotérol. Bien qu'il se soit produit plus d'événements sous formotérol chez les enfants, la différence n'était pas assez importante pour écarter l'idée d'une coïncidence. De même, la diminution du risque d'événements indésirables graves liés à l'asthme chez les adultes et le risque accru parmi les enfants sous formotérol pourrait aussi être une coïncidence.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

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背景

規律使用formoterol和吸入式類固醇治療慢性氣喘:嚴重不良事件

流行病學證據顯示beta2agonists可能與氣喘死亡率有關,不過目前對於相關原因、以及規律使用(每天使用)長效型beta2agonists(單獨使用或是合併吸入型類固醇使用)的安全性還是有所爭議。

目標

本文旨在評估隨機慢性氣喘病患規律使用formoterol併用ICS治療,和單獨使用相同劑量ICS進行治療,引發產生致命性和非致命性不良事件的風險。

搜尋策略

利用Cochrane Airways Group Specialised Register of trials篩選試驗,也會確認臨床試驗登錄中心的網頁中以獲得未公開的試驗數據,並檢視食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)對於formoterol的意見書,最近一次的檢索時間為2008年10月。

選擇標準

納入任何年齡患有氣喘疾病患者設計的對照性平行臨床試驗,只要這個試驗是隨機選取患者進行規律formoterol和ICS治療即可,治療時間至少要持續12週。

資料收集與分析

有2位獨立作者挑選適合納入研究的試驗,並由這2位作者分別摘錄結果數據,並透過贊助者取得死亡率和嚴重不良事件的未公開數據。

主要結論

本文獻回顧納入了14個以成人及青少年為受試者(共8028人)的試驗,另外有7個試驗則是針對幼童及青少年為受試對象(共2788人)。所有試驗中都有揭露全原因致命和非致命嚴重不良事件的數據,整體來說發生偏誤(bias)的風險很低。 規律服用formoterol和ICS的組別中出現了4個死亡案例,但是單獨規律使用ICS的組別則沒有出現死亡案例。所有的死亡個案都是成人,並且有1個個案的死亡原因與氣喘有關。這樣的差異性不具統計顯著,出現在成人身上的全原因非致命嚴重不良事件都十分相似(Peto OR值為0.99,95%的CI 介於0.74至1.33之間),規律使用formoterol的幼童在不良事件發生率增加上也不具有統計上顯著(Peto OR值為0.62,95%的CI 介於0.80至3.28之間)。 在使用formoterol的組別中,成人較少出現與氣喘有關的嚴重不良事件((Peto OR值為0.53,95%的CI 介於0.28至1.00之間),而幼童出現與氣喘有關的不良事件機率較高((Peto OR值為1.49,95%的CI 介於0.48至4.61之間),但是這些結果上的差異在統計學上並不具有顯著性。

作者結論

本文獻回顧的數據並無法確認與僅使用吸入性類固醇組別相較,氣喘患者在使用吸入性類固醇時搭配規律使用formoterol不會增加死亡率的風險,因為在6594名受試者使用吸入性類固醇搭配規律使用formoterol,只有出現4個死亡案例。另一方面,也沒有決定性的證據指出具有危害,此外觀察3000病人年(patient year),也只有出現1個與氣喘有關的死亡個案。 ■對於成人來說,使用formoterol和吸入性類固醇,雖然可以降低與氣喘有關的嚴重不良事件發生率,不過並無法降低全原因嚴重不良事件發生率。 ■在幼童這組,由於不良事件過少,因此結果不夠精確,無法確認常規單獨使用formotero與全原因非致死不良事件增加的狀況(之前統合分析發現的)是否會因為添加使用吸入型類固醇而減少。提供給患者有關於規律使用formoterol的臨床決策和資訊之前,必須先考量使用formoterol對症狀的益處,以及不確定性及所帶來的害處之間的平衡。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

對於氣喘患者進行formoterol、LABA治療後,嚴重不良事件發生機率增加而引發疑慮。我們分析了147個以成人為受試者及7個以幼童為受試者的試驗數據。試驗中的死亡個案過少,所以對於規律使用formoterol和ICS是否會降低死亡風險或是不會增加死亡風險(在6594個搭配使用formoterol和ICS的患者中,發生有4個死亡案例,包括1個與氣喘有關的死亡案例)尚無法獲得確切的再確認結果。不論是否使用formoterol,發生在成人身上的嚴重不良事件都十分相似,使用formoterol對於幼童會引發較多的不良事件,但這樣的差異不夠明顯到足以說明這樣的結果是否只是一個意外發現。相同的,成人患者發生與氣喘有關的嚴重不良事件風險也會降低,但是幼童患者服用formoterol後發生與氣喘有關不良事件的風險卻增加了,這樣的結果也是意外的發現。