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Bone morphogenetic protein (BMP) for fracture healing in adults

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Delay in fracture healing is a complex clinical and economic issue for patients and health services.

Objectives

To assess the incremental effectiveness and costs of bone morphogenetic protein (BMP) on fracture healing in acute fractures and nonunions compared with standards of care.

Search methods

We searched The Cochrane Library (2008, Issue 4), MEDLINE, and other major health and health economics databases (to October 2008).

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) and full or partial economic evaluations of BMP for fracture healing in skeletally mature adults.

Data collection and analysis

All clinical and economic data were extracted by one author and checked by another.

Main results

Eleven RCTs, all at high risk of bias, and four economic evaluations were included. Apart from one study, the times to fracture healing were comparable between the BMP and control groups. There was some evidence for increased healing rates, without requiring a secondary procedure, of BMP compared with usual care control in acute, mainly open, tibial fractures (risk ratio (RR) 1.19, 95% CI 0.99 to 1.43). The pooled RR for achieving union for nonunited fractures was 1.02 (95% CI 0.90 to 1.15). One study found no difference in union for patients who had corrective osteotomy for radial malunions. Data from three RCTs indicated that fewer secondary procedures were required for acute fracture patients treated with BMP versus controls (RR 0.65, 95% CI 0.50 to 0.83). Adverse events experienced were infection, hardware failure, pain, donor site morbidity, heterotopic bone formation and immunogenic reactions. The evidence on costs for BMP-2 for acute open tibia fractures is from one large RCT. This indicates that the direct medical costs associated with BMP would generally be higher than treatment with standard care, but this cost difference may decrease as fracture severity increases. Limited evidence suggests that the direct medical costs associated with BMP could be offset by faster healing and reduced time off work for patients with the most severe open tibia fractures.

Authors' conclusions

This review highlights a paucity of data on the use of BMP in fracture healing as well as considerable industry involvement in currently available evidence. There is limited evidence to suggest that BMP may be more effective than controls for acute tibial fracture healing, however, the use of BMP for treating nonunion remains unclear. The limited available economic evidence indicates that BMP treatment for acute open tibial fractures may be more favourable economically when used in patients with the most severe fractures.

Resumen

Antecedentes

Proteína morfógena ósea para la consolidación de fracturas en adultos

El retraso en la consolidación de la fractura es un problema clínico y económico complejo para los pacientes y los servicios sanitarios.

Objetivos

Evaluar la efectividad gradual y los costos de la proteína morfógena ósea (PMO) en la consolidación de fracturas en las fracturas agudas y la pseudoartrosis en comparación con la atención estándar.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en The Cochrane Library (2008, Número 4), MEDLINE y otras bases de datos importantes de salud y economía sanitaria (hasta octubre de 2008).

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA) y evaluaciones económicas totales o parciales de la PMO para la consolidación de fracturas en adultos esqueléticamente maduros.

Obtención y análisis de los datos

Un revisor extrajo los datos clínicos y económicos y un segundo revisor los verificó.

Resultados principales

Se incluyeron 11 ECA, todos con alto riesgo de sesgo, y cuatro evaluaciones económicas. Excepto por un estudio, el tiempo transcurrido hasta la consolidación de la fractura fue equiparable entre los grupos de PMO y control. Se encontraron algunas pruebas de un incremento en las tasas de consolidación, sin necesidad de un procedimiento secundario, con la PMO en comparación con el control de atención habitual en las fracturas de tibia agudas, principalmente abiertas (cociente de riesgos [CR] 1,19; IC del 95%: 0,99 a 1,43). El CR agrupado de la consolidación en las fracturas no consolidadas fue de 1,02 (IC del 95%: 0,90 a 1,15). Según un estudio, no hubo diferencias en cuanto a la consolidación en los pacientes sometidos a osteotomía correctiva para fracturas mal consolidadas de radio. Los datos de tres ECA indicaron que se requirieron menos procedimientos secundarios para los pacientes con fracturas agudas tratados con PMO versus los pacientes de control (CR 0,65; IC del 95%: 0,50 a 0,83). Los eventos adversos experimentados fueron infección, fracaso del soporte, dolor, morbilidad del sitio donante, formación ósea heterotópica y reacciones inmunógenas. La evidencia sobre los costos de la PMO2 para las fracturas de tibia abiertas agudas proviene de un ECA amplio. Este ensayo indica que los costos médicos directos asociados con la PMO en general serían mayores que el tratamiento de atención estándar, pero esta diferencia de costos puede disminuir a medida que aumenta la gravedad de la fractura. La evidencia limitada sugiere que los costos médicos directos asociados con la PMO podrían ser compensados por una consolidación más rápida y una reducción del tiempo de ausencia al trabajo en los pacientes con fracturas tibiales abiertas más graves.

Conclusiones de los autores

Esta revisión destaca la escasez de datos sobre el uso de PMO en la consolidación de fracturas, así como la considerable participación de la industria en las pruebas actualmente disponibles. Se encontraron pruebas limitadas que indican que la PMO puede ser más efectiva que el control para la consolidación de las fracturas tibiales agudas, sin embargo, el uso de PMO para tratar los restos no consolidados sigue siendo incierto. Las limitadas pruebas económicas disponibles indican que el tratamiento con PMO para las fracturas abiertas agudas de la tibia puede ser más favorable económicamente cuando se usa en los pacientes con las fracturas más graves.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

以骨形成蛋白(BMP)幫助成人骨折的癒合

研究背景

對病患及醫療機構而言,骨折癒合的延遲是一項複雜的臨床及經濟問題。

研究目的

與標準照護比較介入措施骨形成蛋白(BMP)對於急性骨折的癒合及不癒合骨折的療效及成本進行評估。

检索策略

我們搜尋了The Cochrane Library (2008, Issue 4)、MEDLINE,以及其它健康及健康經濟資料庫(直到2008年10月)。

标准/纳入排除标准

隨機對照試驗(RCTs),關於BMP治療骨骼發育成熟成人的骨折的全部或部分經濟評估。

数据收集与分析

由一位作者負責擷取所有的臨床及經濟數據,並由另一位作者查核確認。

主要结果

11個隨機對照試驗,全部都有高風險誤差,以及4個經濟評估被我們所收錄。除了1篇研究外,其它試驗的骨折癒合時間,在BMP組及對照組是可以比較的。有一些證據指出,對於急性、開放性的脛骨骨折,比起一般照護的對照組,BMP能使癒合率上升,不需要次要程序的幫助(risk ratio (RR) 1.19, 95% CI 0.99 to 1.43)。使不癒合骨折癒合的匯集RR為1.02(95% CI 0.90 to 1.15)。1篇研究發現,對因徑向癒合不良而做過截骨矯正術的病患而言,並沒有癒合上的差異。3篇隨機對照試驗的數據指出,和對照組相比,以BMP治療的急性骨折病患所需的次要程序較少(RR 0.65, 95% CI 0.50 to 0.83)。不良反應包括感染、硬體故障、疼痛、捐贈區域併發症、異位骨的形成其免疫反應。針對以BMP2治療急性開放性脛骨骨折的成本證據,是來自1篇大型的隨機對照試驗。其中顯示和BMP相關的直接醫療花費,會比標準照護的花費高,但這樣的成本差距,會隨者骨折的嚴重度增加而減少。有限的證據認為和BMP相關的直接醫療花費,可以被較快的癒合速率抵銷,並縮短嚴重開放性脛骨骨折病患停止工作的時間。

作者结论

這篇回顧強調了目前缺乏關於以BMP幫助骨折癒合的數據,而目前可得的證據則有太多企業的參與。現今只有有限的證據,證明和對照組相比,BMP對於急 性脛骨骨折的癒合更有幫助,然而,使用BMP去治療不癒合骨折的療效仍不清楚。可得的有限經濟證據指出,以BMP治療急性開放性脛骨骨折,在治療嚴重骨折的病患時,是比較符合經濟效益的。

Résumé scientifique

Protéine morphogénétique osseuse (PMO) pour la cicatrisation des fractures chez l'adulte

Contexte

Le retard de cicatrisation de la fracture constitue un problème clinique et économique complexe pour les patients et les services de santé.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et les coûts différentiels de la protéine morphogénétique osseuse (PMO) sur la cicatrisation des fractures aiguës et la guérison de la pseudarthrose par rapport aux soins standard.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté la Bibliothèque Cochrane (2008, numéro 4), MEDLINE et d'autres grandes bases de données sur la santé et l'économie de la santé (jusqu'en octobre 2008).

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) et les évaluations économiques complètes ou partielles concernant l'utilisation de PMO pour la cicatrisation des fractures chez des adultes au squelette mature.

Recueil et analyse des données

Toutes les données cliniques et économiques ont été extraites par un auteur et vérifiées par un second auteur.

Résultats principaux

Onze ECR présentant un risque de biais élevé et quatre évaluations économiques ont été inclus. Dans toutes les études sauf une, le délai de cicatrisation des fractures était comparable dans le groupe de la PMO et le groupe témoin. Certaines preuves suggéraient une augmentation des taux de cicatrisation (sans nécessité de recourir à une procédure secondaire) associée à la PMO par rapport au groupe témoin recevant des soins habituels pour des fractures aiguës du tibia principalement ouvertes (risque relatif (RR) de 1,19, IC à 95 %, entre 0,99 et 1,43).Le RR combiné pour atteindre la consolidation des fractures présentant une pseudarthrose était de 1,02 (IC à 95 %, entre 0,90 et 1,15). Une étude ne rapportait aucune différence en termes de consolidation chez les patients ayant subi une ostéotomie corrective pour cause de cal vicieux radial. Les données issues de trois ECR indiquaient que moins de procédures secondaires étaient nécessaires chez les patients victimes de fracture aiguë recevant de la PMO par rapport aux patients du groupe témoin (RR de 0,65, IC à 95 %, entre 0,50 et 0,83). Les événements indésirables rapportés étaient une infection, un échec du matériel, des douleurs, une morbidité au site de prélèvement, une formation osseuse hétérotopique et des réactions immunogènes. Les preuves relatives aux coûts de la PMO-2 dans les fractures aiguës ouvertes du tibia provenaient d'un seul ECR à grande échelle. Cet ECR indique que les coûts médicaux directement associés à la PMO sont généralement supérieurs à ceux des soins standard, mais cette différence pourrait diminuer proportionnellement à la gravité de la fracture. Des preuves limitées suggèrent que les coûts médicaux directement associés à la PMO pourraient être compensés par une cicatrisation plus rapide et un arrêt de travail moins long chez les patients présentant les fractures ouvertes du tibia les plus graves.

Conclusions des auteurs

Cette revue souligne l'insuffisance des données disponibles concernant l'utilisation de PMO pour la cicatrisation des fractures ainsi que les contributions considérables de l'industrie à la production des preuves actuellement disponibles.Des preuves limitées suggèrent que la PMO pourrait être plus efficace que les contrôles dans la cicatrisation des fractures aiguës du tibia, mais l'utilisation de PMO dans le traitement de la pseudarthrose reste peu claire. Les preuves économiques limitées actuellement disponibles indiquent que l'administration de PMO dans les fractures aiguës ouvertes du tibia pourrait présenter un meilleur rapport coût-efficacité chez les patients présentant les fractures les plus graves.

Plain language summary

Intervention to improve fracture healing in adults

Broken bones (fractures) that do not heal or unite quickly or completely can result in significant pain and loss of function. This may affect the person's ability to work and an associated reduction in their quality of life. There is also a considerable economic burden to society associated with delayed union (healing) or nonunion of fractures. The intervention tested in this review is bone morphogenetic protein (BMP). This is produced naturally by the body and it has been shown to play an important role in bone and cartilage formation. The review set out to find whether BMP applied at the fracture site can help to speed up and improve fracture healing.

The review included 11 trials. All were flawed which means that their results may be biased. Four trials involved people with acute fractures of the tibia (shin bone). Evidence from these trials showed that BMP may enhance healing of these fractures, and that people with these fractures when treated with BMP required fewer subsequent procedures. Six trials testing BMP for fractures that had not healed during first course of treatment (nonunions) showed BMP was neither better or worse at healing than bone grafts. One small trial found no difference between BMP and done grafts in people whose bone had been cut so in order to treat a healed but misaligned fracture. Trial participants who received BMP experienced similar adverse effects to those no receiving BMP (infection, hardware failure, heterotopic bone formation and immunogenic reactions). However, patients given BMP instead of bone autografts will have avoided problems associated with extraction of the bone from another site in their body.

The review also included four economic evaluations. Three of these found that the costs associated with using BMP, based on one large trial of acute open tibia fractures, were likely to be higher than standard care treatment without BMP. The difference in costs decreased with increased fracture severity.

概要

改善成人骨折癒合的介入措施 無法癒合或無法快速、完全癒合的骨頭斷裂(骨折),可能造成嚴重的疼痛及功能喪失。這可能會影響一個人的工作,且和生活品質的降低有關。同時骨折的延遲癒合或不癒合,也會帶給社會相當大的經濟負擔。本篇回顧檢視的介入措施是骨形成蛋白(BMP)。它是由身體自行合成的,而且和骨頭及軟骨的形成很有關連。這篇回顧的目的在於找出將BMP使用於骨折處,是否能幫助骨折的癒合。本回顧收錄了11篇試驗。每篇試驗都有瑕疵,這表示結果可能有誤差。4篇試驗收錄急性脛骨骨折的病患。這些試驗的證據顯示BMP可能對骨折的癒合有幫助,而這類骨折的病患在接受BMP治療後,所需的後續程序較少。6篇試驗測試以BMP治療在第一次治療後無癒合的骨折(不癒合骨折)病患,發現和骨頭移植相比,並不會較好或較壞。1篇小型的試驗發現,針對曾經因骨折癒合後,骨骼排列不整齊,而經歷過骨頭切除的病患,以BMP或骨頭移植治療並沒有差異。使用BMP的參與者和非使用BMP的參與者都有相似的副作用(感染、硬體故障、異味骨的產生及免疫反應)。然而,使用BMP而非使用骨頭自體移植的病患,則可以避開從身體其他部位取骨頭移植的問題。本回顧同時也收錄了4個經濟評估。根據1篇大型、關於急性開放性脛骨骨折的試驗,其中3篇發現和BMP相關的花費可能會比不使用BMP的標準照護高。這個成本的差距,會隨著骨折的嚴重度增加而減少。

翻译注解

Résumé simplifié

Intervention visant à améliorer la cicatrisation des fractures chez l'adulte

Les os cassés (fractures) qui ne cicatrisent pas ou ne se consolident pas rapidement ou complètement peuvent entraîner des douleurs significatives et une perte de fonction. Cela peut affecter les capacités des patients à travailler et réduire leur qualité de vie. Le retard de consolidation (cicatrisation) ou la pseudarthrose des fractures représente également un fardeau économique considérable pour la société. Cette revue évalue l'administration de protéine morphogénétique osseuse (PMO). Cette protéine est produite naturellement par l'organisme et joue un rôle important dans la formation des os et des cartilages. L'objectif de cette revue était d'évaluer si l'application de PMO sur le site de la fracture pouvait permettre d'accélérer et d'améliorer la cicatrisation.

Cette revue inclut 11 essais. Tous présentaient des défauts susceptibles d'avoir biaisé les résultats. Quatre essais portaient sur des patients victimes de fractures aiguës du tibia. Les preuves issues de ces essais montraient que la PMO pourrait stimuler la cicatrisation de ces fractures et que les patients présentant ce type de fractures nécessitaient moins de procédures ultérieures lorsqu'ils recevaient de la PMO. Six essais examinant la PMO pour des fractures qui n'avaient pas cicatrisé au cours du traitement initial (pseudarthrose) montraient que la PMO n'était ni plus ni moins efficace que les greffes osseuses en termes de cicatrisation. Un petit essai ne rapportait aucune différence entre la PMO et les greffes osseuses chez des patients dont l'os avait été coupé pour traiter une fracture cicatrisée mais mal alignée. Les participants qui recevaient de la PMO présentaient les mêmes effets indésirables que les patients du groupe témoin (infection, échec du matériel, formation osseuse hétérotopique et réactions immunogènes). Néanmoins, les patients recevant de la PMO au lieu d'une autogreffe osseuse évitaient les problèmes associés à l'extraction d'un os ailleurs dans le corps.

Cette revue inclut également quatre évaluations économiques. Trois de ces évaluations indiquaient que les coûts associés à l'utilisation de PMO, sur la base d'un essai à grande échelle examinant des fractures ouvertes aiguës du tibia, étaient probablement supérieurs à ceux du traitement standard sans PMO. Cette différence de coûts diminuait proportionnellement à la gravité de la fracture.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st July, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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