Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis

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Authors


Abstract

Background

In myasthenia gravis, antibody-mediated blockade of acetylcholine receptors at the neuromuscular junction abolishes the naturally occurring ‘safety factor’ of synaptic transmission. Acetylcholinesterase inhibitors provide temporary symptomatic treatment of muscle weakness but there is controversy about their long-term efficacy, dosage and side effects. This is the first update of a review published in The Cochrane Library Issue 2, 2011.

Objectives

To evaluate the efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in all forms of myasthenia gravis.

Search methods

We searched The Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (10 May 2011), CENTRAL (The Cochrane Library 2011, Issue 2), MEDLINE (January 1966 to April 2011), EMBASE (January 1980 to April 2011) for randomised controlled trials and quasi-randomised controlled trials regarding usage of acetylcholinesterase inhibitors in myasthenia gravis. Two authors scanned the articles for any study eligible for inclusion. We also contacted the authors and known experts in the field to identify additional published or unpublished data.

Selection criteria

The types of studies were randomised or quasi-randomised trials. Participants were myasthenia gravis patients diagnosed by an internationally accepted definition. The intervention was treatment with any form of acetylcholinesterase inhibitor.

Types of outcome measures

Primary outcome measure

Improvement in the presenting symptoms within one to 14 days of the start of treatment.

Secondary outcome measures

(1) Improvement in the presenting symptoms more than 14 days after the start of treatment.

(2) Change in impairment measured by a recognised and preferably validated scale, such as the quantitative myasthenia gravis score, within one to 14 days and more than 14 days after the start of treatment.

(3) Myasthenia Gravis Association of America post-intervention status more than 14 days after start of treatment.

(4) Adverse events including muscarinic side effects.

Data collection and analysis

One author (MMM) extracted the data, which were checked by a second author. We contacted study authors for extra information and collected data on adverse effects from the trials.

Main results

We did not find any large randomised or quasi-randomised trials of acetylcholinesterase inhibitors in generalised myasthenia gravis either for the first version of this review or this update. One cross-over randomised trial using intranasal neostigmine in a total of 10 participants was only available as an abstract. It included three participants with ocular myasthenia gravis and seven with generalised myasthenia gravis. Symptoms of myasthenia gravis (measured as improvement in at least one muscle function) improved in nine of the 10 participants after the two-week neostigmine treatment phase. No participant improved after the placebo phase (risk ratio 19.00, 95% confidence interval 1.25 to 287.92). Lack of detail in the report meant that the risk of bias was unclear. Adverse events were minor.

Authors' conclusions

Except for one small and inconclusive trial of intranasal neostigmine, no randomised controlled trial has been conducted on the use of acetylcholinesterase inhibitors in myasthenia gravis. The response to acetylcholinesterase inhibitors in observational studies is so clear that a randomised controlled trial depriving participants in a placebo arm of treatment would be difficult to justify.

Resumen

Antecedentes

Tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa para la miastenia gravis

En la miastenia gravis, el bloqueo mediado por anticuerpos de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular anula el “factor de seguridad” natural de la transmisión sináptica. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa proporcionan tratamiento sintomático temporal de la debilidad muscular, pero existe controversia acerca de su eficacia a largo plazo, dosificación y efectos secundarios.

Objetivos

Evaluar la eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en todas las formas de miastenia gravis.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (5 de octubre de 2009), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (The Cochrane Library, número 3, 2009), MEDLINE (enero de 1966 a setiembre de 2009), EMBASE (enero de 1980 a setiembre de 2009) para identificar ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios con respecto al uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en la miastenia gravis. Dos autores examinaron los artículos en busca de cualquier estudio elegible para la inclusión. También se estableció contacto con los autores y expertos conocidos en el área para identificar datos adicionales publicados o no publicados.

Criterios de selección

Tipos de estudios: todos los ensayos con asignación al azar o con asignación cuasi aleatoria.

Tipos de participantes: todos los pacientes con miastenia gravis diagnosticada mediante una definición internacionalmente aceptada.

Tipos de intervenciones: tratamiento con cualquier forma de inhibidor de la acetilcolinesterasa.

Tipos de medida de resultado

Medida de resultado primaria

Mejoría en los síntomas de presentación entre uno y 14 días después del comienzo del tratamiento.

Medidas de resultado secundarias

(1) Mejoría en los síntomas de presentación más de 14 días después del comienzo del tratamiento.

(2) Cambio en la deficiencia medido por una escala reconocida y preferentemente validada, como la puntuación cuantitativa de miastenia gravis entre uno y 14 días y más de 14 días después del comienzo del tratamiento.

(3) Estado posterior a la intervención de acuerdo a la Myasthenia Gravis Association of America más de 14 días después del comienzo del tratamiento.

(4) Eventos adversos: efectos secundarios muscarínicos.

Obtención y análisis de los datos

Un autor extrajo los datos, que fueron verificados por un segundo autor. Se estableció contacto con los autores del estudio para obtener información adicional y se recopilaron datos sobre los efectos adversos de los ensayos.

Resultados principales

No se hallaron ensayos amplios aleatorios o cuasialeatorios de inhibidores de la acetilcolinesterasa en la miastenia gravis generalizada. Un ensayo aleatorio cruzado (crossover) que utilizó neostigmina por vía intranasal en diez pacientes sólo estaba disponible como resumen.

Conclusiones de los autores

Excepto un ensayo pequeño y no concluyente de neostigmina por vía intranasal, no se realizaron ensayos controlados aleatorios sobre el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en la miastenia gravis. La respuesta a los inhibidores de la acetilcolinesterasa en los estudios observacionales está tan clara que sería difícil justificar un ensayo controlado aleatorio que prive del tratamiento a los participantes en el brazo de placebo.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé

Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis

Contexte

Dans la myasthénie grave, le blocage des récepteurs de l'acétylcholine par les anticorps à la jonction neuromusculaire supprime le « facteur de sécurité » naturel de la transmission synaptique. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase fournissent un traitement symptomatique temporaire de la faiblesse musculaire, mais leur efficacité à long terme, leur posologie et leurs effets secondaires sont sujets à controverse. Ceci est la première mise à jour d'une revue publiée dans The Cochrane Library Numéro 2, 2011.

Objectifs

Evaluer l'efficacité des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase dans toutes les formes de myasthénie grave.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies neuromusculaires (10 mai 2011), CENTRAL (The Cochrane Library 2011, Numéro 2), MEDLINE (de janvier 1966 à avril 2011), EMBASE (de janvier 1980 à avril 2011) pour identifier les essais contrôlés randomisés et les essais contrôlés quasi-randomisés concernant l'usage d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase dans la myasthénie grave. Deux auteurs ont passé au crible les articles pour trouver les études pouvant être incluses. Nous avons également contacté les auteurs et des experts connus dans le domaine afin d'identifier d'autres données publiées ou non publiées.

Critères de sélection

Les types d'études étaient des essais randomisés ou quasi-randomisés. Les participants étaient des patients atteints de myasthénie grave diagnostiquée selon une définition acceptée internationalement. L'intervention était un traitement avec tout type d'inhibiteur d'acétylcholinestérase.

Types de critères de jugement

Mesure du Critère de jugement principal

Amélioration des symptômes entre un et 14 jours après le début du traitement.

Mesures des critères de jugement secondaires

(1) Amélioration des symptômes plus d'un à 14 jours après le début du traitement.

(2) Changement de l'altération mesurée par une échelle reconnue et de préférence validée, telle que le score de myasthénie grave quantitatif, entre un et 14 jours et plus de 14 jours après le début du traitement.

(3) Statut après intervention selon la Myasthenia Gravis Association of America plus de 14 jours après le début du traitement.

(4) Evénements indésirables, notamment les effets secondaires muscariniques.

Recueil et analyse des données

Un auteur (MMM) a extrait les données qui ont été vérifiées par un deuxième auteur. Nous avons contacté les auteurs d'étude pour obtenir des informations supplémentaires et avons recueilli des données sur les effets indésirables dans les essais.

Résultats Principaux

Nous n'avons trouvé aucun essai randomisé ou quasi-randomisé sur les inhibiteurs d'acétylcholinestérase dans la myasthénie grave généralisée, ni pour la première version de cette revue ni pour cette mise à jour. Un essai randomisé croisé utilisant la néostigmine intranasale chez un total de 10 participants n'a été disponible que sous la forme d'un résumé. Il impliquait trois participants atteints de myasthénie grave oculaire et sept atteints de myasthénie grave généralisée. Les symptômes de la myasthénie grave (mesurés comme une amélioration d'au moins une fonction musculaire) se sont améliorés chez neuf des 10 participants après la phase de traitement de deux semaines à la néostigmine. Aucun participant ne s'est amélioré après la phase avec placebo (risque relatif 19,00, intervalle de confiance à 95% 1,25 à 287,92). Le manque de détail dans le rapport implique que le risque de biais était peu clair. Les événements indésirables étaient mineurs.

Conclusions des auteurs

A l'exception d'un essai de petite taille et peu concluant sur la néostigmine intranasale, aucun essai contrôlé randomisé n'a été mené sur l'utilisation d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase dans la myasthénie grave. La réponse aux inhibiteurs d'acétylcholinestérase dans les études observationnelles est tellement claire qu'un essai contrôlé randomisé privant les participants de ce traitement dans un bras placebo serait difficile à justifier.

Plain language summary

Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis

Myasthenia gravis is a disease in which antibodies directed against acetylcholine receptors block the transmission of nerve impulses to muscles, causing fluctuating muscle weakness and fatiguability. Acetylcholinesterase inhibitors, including pyridostigmine, inhibit the breakdown of acetylcholine, which is the neurotransmitter at the neuromuscular junction. The inhibition of breakdown produced by these drugs increases the availability of acetylcholine to stimulate the acetylcholine receptors and so facilitates muscle activation and contraction.

Only one small randomised controlled cross-over trial relevant to the treatment of myasthenia gravis was identified. It included three participants with ocular myasthenia gravis and seven with generalised myasthenia gravis, who received intranasal neostigmine (an acetylcholinesterase inhibitor) or placebo. Symptoms of myasthenia gravis (measured as improvement in at least one muscle function) improved in nine of the 10 participants after the two-week neostigmine treatment phase. No participant improved after the placebo phase (risk ratio 19.00, 95% confidence interval 1.25 to 287.92). Lack of detail in the report meant that the risk of bias was unclear. Adverse events were minor. This is the first update of the review and no further studies were identified.

Several observational studies, case reports, case series and the daily clinical experience favour the use of acetylcholinesterase inhibitors. Consequently, placebo-controlled trials to confirm the effectiveness of the drug are probably not ethical and are unlikely to be performed. At present, the optimal dose and duration of treatment with acetylcholinesterase inhibitors is determined by the balance between clinical improvement and adverse effects. This varies over time and depends on other types of treatment that are given at the same time to inhibit the underlying autoimmune response.

Résumé simplifié

Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis

Traitement inhibiteur de l'acétylcholinestérase pour la myasthénie grave

La myasthénie grave est une maladie dans laquelle des anticorps dirigés contre les récepteurs d'acétylcholine bloquent la transmission des impulsions nerveuses aux muscles, provoquant une faiblesse et une fatigabilité musculaires fluctuantes. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, notamment la pyridostigmine, inhibent la dégradation de l'acétylcholine, qui est le neurotransmetteur à la jonction neuromusculaire. L'inhibition de la dégradation produite par ces médicaments augmente la disponibilité d'acétylcholine pour stimuler les récepteurs d'acétylcholine et facilite ainsi l'activation et la contraction des muscles.

Seul un essai croisé, contrôlé, randomisé, pertinent pour le traitement de la myasthénie grave a été identifié. Il comprenait trois participants atteints d'une myasthénie grave oculaire et sept atteints d'une myasthénie grave généralisée, qui ont reçu de la néostigmine intranasale (un inhibiteur de l'acétylcholinestérase) ou un placebo. Les symptômes de la myasthénie grave (mesurés comme une amélioration d'au moins une fonction musculaire) se sont améliorés chez neuf des 10 participants après la phase de traitement de deux semaines à la néostigmine. Aucun participant ne s'est amélioré après la phase avec placebo (risque relatif 19,00, intervalle de confiance à 95% 1,25 à 287,92). Le manque de détail dans le rapport implique que le risque de biais était peu clair. Les événements indésirables étaient mineurs. Ceci est la première mise à jour de la revue et aucune autre étude n'a été identifiée.

Plusieurs études observationnelles, études de cas, séries de cas et l'expérience clinique quotidienne sont en faveur de l'utilisation d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. En conséquence, des essais contrôlés par placebo pour confirmer l'efficacité du médicament ne sont probablement pas éthiques et ont peu de chances d'être menés. Actuellement, la posologie et la durée de traitement optimales avec les inhibiteurs d'acétylcholinestérase sont déterminées par le rapport entre l'amélioration clinique et les effets indésirables. Celui-ci varie avec le temps et dépend des autres types de traitement qui sont administrés simultanément pour inhiber la réaction auto-immune sous-jacente.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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