Intervention Review

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Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease

  1. Davide Bolignano1,
  2. Suetonia C Palmer2,
  3. Sankar D Navaneethan3,
  4. Giovanni FM Strippoli4,5,6,7,8,9,*

Editorial Group: Cochrane Renal Group

Published Online: 29 APR 2014

Assessed as up-to-date: 30 JAN 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD007004.pub3


How to Cite

Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GFM. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD007004. DOI: 10.1002/14651858.CD007004.pub3.

Author Information

  1. 1

    CNR - Italian National Council of Research, Institute of Clinical Physiology, Reggio Calabria, Italy

  2. 2

    University of Otago Christchurch, Department of Medicine, Christchurch, New Zealand

  3. 3

    Glickman Urological and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Department of Nephrology and Hypertension, Cleveland, OH, USA

  4. 4

    The Children's Hospital at Westmead, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, Westmead, NSW, Australia

  5. 5

    University of Bari, Department of Emergency and Organ Transplantation, Bari, Italy

  6. 6

    Mario Negri Sud Consortium, Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology, Santa Maria Imbaro, Italy

  7. 7

    The University of Sydney, Sydney School of Public Health, Sydney, Australia

  8. 8

    Diaverum, Medical-Scientific Office, Lund, Sweden

  9. 9

    Amedeo Avogadro University of Eastern Piedmont, Division of Nephrology and Transplantation, Department of Translational Medicine, Novara, Italy

*Giovanni FM Strippoli, strippoli@negrisud.it. gfmstrippoli@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 29 APR 2014

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Abstract

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Background

Treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB) is increasingly used to reduce proteinuria and retard the progression of chronic kidney disease (CKD). However, resolution of proteinuria may be incomplete with these therapies and the addition of an aldosterone antagonist may be added to further prevent progression of CKD. This is an update of a review first published in 2009.

Objectives

To evaluate the effect of aldosterone antagonists (both selective (eplerenone) and non-selective (spironolactone)) alone or in combination with ACEi or ARB in adults who have CKD with proteinuria (nephrotic and non-nephrotic range) on: patient-centred endpoints including major cardiovascular events, hospitalisation and all-cause mortality; kidney function (proteinuria, glomerular filtration rate (GFR), serum creatinine, and need for renal replacement therapy; and adverse events (including gynaecomastia and hyperkalaemia).

Search methods

For this update, we searched the Cochrane Renal Group's Specialised Register to 30 January 2013 using search terms relevant to this review.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs that compared aldosterone antagonists alone or in combination with ACEi or ARB (or both) with other anti-hypertensive strategies or placebo.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed study quality and extracted data. Data were summarised using random effects meta-analysis. We tested for heterogeneity in estimated treatment effects using the Cochran Q test and I² statistic. We expressed summary treatment estimates as a risk ratio (RR) for dichotomous outcomes together with their 95% confidence intervals (CI) and mean difference (MD) for continuous outcomes, or standardised mean difference (SMD) when different scales were used.

Main results

We identified 27 studies (1549 participants) that were eligible for inclusion. These studies provided no data relating to aldosterone antagonists in addition to ACEi or ARB (or both) on patient-level outcomes including major cardiovascular events and mortality and progression to end-stage kidney disease (ESKD) requiring dialysis or transplantation.

Compared with ACEi or ARB (or both), non-selective aldosterone antagonists (spironolactone) combined with ACEi or ARB (or both) significantly reduced 24-hour protein excretion (11 studies, 596 participants): SMD -0.61, 95% CI -1.08 to -0.13). There was a significant reduction in both systolic and diastolic blood pressure (BP) at the end of treatment with additional non-selective aldosterone antagonist therapy (systolic BP (10 studies, 556 participants): MD -3.44 mm Hg, 95% CI -5.05 to -1.83) (diastolic BP (9 studies, 520 participants): MD -1.73 mm Hg, 95% CI -2.83 to -0.62).

However, we found that aldosterone antagonist treatment had imprecise effects at the end of treatment on GFR (9 studies, 528 participants; MD -2.55 mL/min/1.73 m², 95% CI -5.67 to 0.51), doubled the risk of hyperkalaemia (11 studies, 632 patients): RR 2.00, 95% CI 1.25 to 3.20; number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH): 7.2, 95% CI 3.4 to ∞) and increased the risk of gynaecomastia compared to ACEi or ARB (or both) (4 studies, 281 patients): RR 5.14, 95% CI 1.14 to 23.23; NNTH: 14.1, 95% CI 8.7 to 37.3).

Most studies enrolled few patients (range 12 to 268) and were powered to observe differences in surrogate end points rather than patient-focused outcomes. Nine studies had a cross-over design and the majority of studies did not adequately report study methods to assess methods and study quality.

Authors' conclusions

Aldosterone antagonists reduced proteinuria and blood pressure in adults who had mild to moderate CKD and were treated with ACEi or ARB (or both), but increase hyperkalaemia and gynaecomastia. Whether adding aldosterone antagonists to ACEi or ARB (or both) reduced the risk of major cardiovascular events or ESKD in this population is unknown.

 

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Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease

People who have chronic kidney disease (CKD) are at increased risk of heart disease and worsening kidney disease needing treatment with dialysis or a kidney transplant. Increased amounts of protein in the urine are a sign of kidney stress and are linked to a greater chance of worsening kidney function. Treatments that lower urine protein levels and protect kidney function are available and include angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. However, protection of kidney function with these two drugs may be incomplete and adding aldosterone blockers (for example, spironolactone or eplerenone) may better protect kidney function. The use of numerous drugs may also increase side-effects. This review of available trials showed that adding aldosterone antagonist treatment to standard therapy reduced protein release into the urine and lowered blood pressure but had uncertain effects on kidney function and survival. Treatment also increases the amount of potassium in the blood which may require treatment changes, extra blood tests and is potentially harmful. Whether aldosterone blockers protect kidney function to lower the chances needing dialysis or kidney transplantation or prevent heart disease in people who have CKD is unclear and not answered by existing research.

 

Résumé scientifique

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Antagonistes de l'aldostérone pour prévenir l'évolution de la maladie rénale chronique

Contexte

Le traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) est de plus en plus utilisé pour réduire la protéinurie et retarder la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Cependant, la résolution de la protéinurie peut être incomplète avec ces traitements et un antagoniste de l'aldostérone peut être ajouté pour mieux prévenir la progression de la MRC. Ceci est une mise à jour d'une revue publiée pour la première fois en 2009.

Objectifs

Évaluer l'effet des antagonistes de l'aldostérone (sélectifs (éplérénone) et non sélectifs (spironolactone)), seuls ou en association avec des IECA ou des ARA chez les adultes souffrant de MRC avec protéinurie (éventail néphrotique et non néphrotique) sur : les critères de jugement centrés sur le patient, y compris les événements cardio-vasculaires majeurs, l'hospitalisation et la mortalité toutes causes confondues ; la fonction rénale (protéinurie, taux de filtration glomérulaire (TFG), la créatinine sérique et la nécessité d'une thérapie de remplacement rénal ; et les événements indésirables (y compris la gynécomastie et l'hyperkaliémie).

Stratégie de recherche documentaire

Pour cette mise à jour, nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le rein jusqu'au 30 janvier 2013 en utilisant des termes de recherche pertinents pour cette revue.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) et quasi-ECR qui comparaient les antagonistes de l'aldostérone seuls ou en association avec des IECA ou des ARA (ou les deux) avec d'autres stratégies antihypertenseurs ou un placebo.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué indépendamment la qualité des études et extrait les données. Les données ont été résumées à l'aide d'une méta-analyse à effets aléatoires. Nous avons testé l'hétérogénéité des effets thérapeutiques estimés à l'aide du test Q de Cochran et de la statistique I². Nous avons exprimé les estimations résumées des traitements sous forme de risques relatifs (RR) pour les résultats dichotomiques avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et de différences moyennes (DM) pour les résultats continus, ou de différences moyennes standardisées (DMS) lorsque différentes échelles étaient utilisées.

Résultats principaux

Nous avons identifié 27 études (1 549 participants) qui étaient éligibles pour l'inclusion. Ces études ne fournissaient pas de données concernant les antagonistes de l'aldostérone en plus des IECA ou des ARA (ou les deux) sur les résultats au niveau du patient, y compris les événements cardio-vasculaires majeurs, la mortalité et la progression jusqu'à la maladie rénale terminale (MRT) requérant la dialyse ou une greffe.

Par rapport aux IECA ou aux ARA (ou les deux), les antagonistes de l'aldostérone non sélectifs (la spironolactone) associés à des IECA ou des ARA (ou les deux) entraînaient une réduction significative de l'excrétion de protéines dans les urines sur 24 heures (11 études, 596 participants) : DMS de -0,61, IC à 95 % de -1,08 à -0,13). Une réduction significative de la pression artérielle (PA) systolique et diastolique était constatée à la fin du traitement avec le traitement complémentaire par les agonistes de l'aldostérone non sélectifs (PA systolique (10 études, 556 participants) : DM de -3,44 mmHg, IC à 95 % de -5,05 à -1,83) (PA diastolique (9 études, 520 participants) : DM de -1,73 mmHg, IC à 95 % de -2,83 à -0,62).

Cependant, nous avons trouvé que le traitement par des antagonistes de l'aldostérone avait des effets imprécis à la fin du traitement sur le TFG (9 études, 528 participants ; DM de -2,55 mL/min/1,73 m², IC à 95 % de -5,67 à 0,51), avait doublé le risque d'hyperkaliémie (11 études, 632 patients) : RR 2,00, IC à 95 % de 1,25 à 3,20 ; nombre nécessaire pour nuire (NNN) : 7,2, IC à 95 % de 3,4 à ∞) et avait augmenté le risque de gynécomastie par rapport aux IECA ou aux ARA (ou les deux) (4 études, 281 patients) : RR 5,14, IC à 95 % de 1,14 à 23,23 ; NNN : 14,1, IC à 95 % de 8,7 à 37,3).

La plupart des études avaient recruté peu de patients (fourchette de 12 à 268) et étaient de puissance suffisante pour observer des différences au niveau des critères de jugement de substitution plutôt que des critères de jugement axés sur le patient. Neuf études avaient un plan d'étude croisé et la majorité des études n'avaient pas correctement rendu compte des méthodes d'étude pour pouvoir évaluer les méthodes et la qualité des études.

Conclusions des auteurs

Les antagonistes de l'aldostérone ont réduit la protéinurie et la pression artérielle chez les adultes atteints de MRC légère à modérée traités par des IECA ou des ARA (ou les deux), mais ont augmenté l'hyperkaliémie et la gynécomastie. Nous ne savons pas si l'ajout d'antagonistes de l'aldostérone aux IECA ou aux ARA (ou les deux) a réduit le risque d'événements cardio-vasculaires majeurs ou de MRT dans cette population.

 

Résumé simplifié

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Antagonistes de l'aldostérone pour prévenir l'évolution de la maladie rénale chronique

Les personnes qui ont une maladie rénale chronique (MRC) sont à risque accru de maladie cardiaque et d'une aggravation de la maladie rénale nécessitant un traitement par la dialyse ou une greffe de rein. Une augmentation de la quantité de protéines dans l'urine est un signe de stress du rein et elle est liée à un plus grand risque d'aggravation de la fonction rénale. Des traitements qui font baisser les taux de protéines dans les urines et protègent la fonction rénale sont disponibles et comprennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine. Cependant, la protection de la fonction rénale avec ces deux médicaments peut être incomplète et l'ajout d'antagonistes de l'aldostérone (par exemple, la spironolactone ou l'éplérénone) pourrait permettre de mieux protéger la fonction rénale. L'utilisation de nombreux médicaments peut toutefois entraîner également une augmentation des effets secondaires. Cette revue des essais disponibles a montré que l'ajout d'un traitement par un antagoniste de l'aldostérone au traitement standard réduisait la libération de protéines dans l'urine et diminuait la pression artérielle, mais ses effets sur la fonction rénale et la survie étaient incertains. Le traitement augmente également la quantité de potassium dans le sang, ce qui peut nécessiter des changements dans le traitement ainsi que des tests sanguins supplémentaires et est potentiellement dangereux. Les recherches existantes ne permettent pas d'affirmer si les antagonistes de l'aldostérone protègent la fonction rénale pour réduire les risques de recours à la dialyse ou à la greffe de rein ou s'ils peuvent prévenir la maladie cardiaque chez les personnes souffrant de MRC, et ces questions restent ouvertes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd July, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

 

Laienverständliche Zusammenfassung

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Aldosteron-Antagonisten zur Vorbeugung des Fortschreitens chronischer Nierenerkrankung

Menschen mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) haben ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen und für eine Verschlechterung der Nierenerkrankung, die dann eine Behandlung durch Dialyse oder eine Nierentransplantation notwendig macht. Erhöhte Mengen von Protein im Urin sind ein Zeichen von Nierenbelastung und sind mit einer größeren Wahrscheinlichkeit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden. Behandlungen, die Proteinspiegel im Urin senken und die Nierenfunktion erhalten sind verfügbar und beinhalten Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB). Jedoch könnte der Schutz der Nierenfunktion bei diesen beiden Arzneimittelgruppen unvollständig sein und durch Zugabe von Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton oder Eplerenon) verbessert werden. Die Verwendung von mehreren Medikamenten könnte aber auch das Auftreten von Nebenwirkungen steigern. Dieser Review der verfügbaren Studien zeigt, dass die Zugabe von Aldosteron-Antagonisten zur Standardtherapie die Ausscheidung von Proteinen über den Urin vermindert und den Blutdruck senkt, aber ungewisse Auswirkungen auf die Nierenfunktion und das Überleben hat. Die Behandlung erhöht auch die Menge an Kalium im Blut, die wiederum Veränderung der Behandlung und zusätzliche Blutuntersuchungen erforderlich macht, und potenziell schädlich ist. Ob Aldosteron-Antagonisten bei Menschen mit CKD die Nierenfunktion soweit schützen, dass die Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation gesenkt wird oder Herzerkrankungen verhindert werden ist unklar und nicht von bestehenden Studien beantwortet.

Anmerkungen zur Übersetzung

C. Bollig und I. Töws, Koordination durch Cochrane Schweiz.