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Factor Xa inhibitors for acute coronary syndromes

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Authors

  • Viviana Brito,

    Corresponding author
    1. Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Coronary Care Unit, Ciudad Autonoma Buenos Aires, Capital Federal, Argentina
    • Viviana Brito, Coronary Care Unit, Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Avenida Cordoba 2351 Piso Sala 1, Ciudad Autonoma Buenos Aires, Capital Federal, Argentina. vbrito@intramed.net.

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  • Agustín Ciapponi,

    1. Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentine Cochrane Centre IECS - Family and Community Medicine Service, Buenos Aires, Capital Federal, Argentina
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  • Joey Kwong

    1. London School of Hygiene & Tropical Medicine, Department of Non-Communicable Disease Epidemiology, London, UK
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Abstract

Background

The activation of coagulation mechanisms plays a central role in the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS). Administration of unfractionated heparin (UFH) and low molecular weight heparins (LMWH), agents preventing the progression of thrombus formation, is a crucial therapeutic strategy. However, some limitations related to their use have recently stimulated the development of new synthetic agents.

Objectives

To evaluate the clinical efficacy and safety of factor Xa inhibitors for treatment of ACS compared to UFH or LMWH.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) of the Cochrane Library (Issue 1, 2008), PubMed, EMBASE and LILACS as well as the publications from International Congresses and the reference lists of the selected studies in December 2008.

Selection criteria

We used randomized controlled trials (RCTs) comparing factor Xa inhibitors to UFH or LMWH during the course of ACS. Outcome measures included all-cause mortality, myocardial infarction, re-infarction, ischemia recurrence, and adverse events.

Data collection and analysis

The selection, quality assessment and data extraction of the included trials were done independently by two authors and disagreements were resolved by consensus. Data were analysed by the use of risk ratio (RR) with 95% confidence interval (CI), and the numbers needed to treat (NNT) were reported as needed.

Main results

A total of four RCTs involving 27,976 subjects were included. Fondaparinux was the only factor Xa inhibitor identified in our included RCTs. Fondaparinux appeared to be related to a lower risk in all-cause mortality at 90 to 180 days (RR 0.89; 95% CI 0.81 to 0.97), especially in the group where enoxaparin (a LMWH) was the control drug. Fondaparinux was also associated with a lower risk in major and minor bleeding at 30 days compared to enoxaparin (RR 0.63, 95% CI 0.55 to 0.73; RR 0.34, 95% CI 0.28 to 0.43, respectively), but not when compared to UFHs (RR 1.41; 95% CI 0.49 to 4.10; RR 0.70, 95% CI 0.14 to 3.39 respectively).

Authors' conclusions

The therapeutic efficacy of factor Xa inhibitors in ACS seemed to be related to a reduced risk in all-cause mortality at 90 to 180 days, with a better safety profile than enoxaparin in terms of reduce incidence of major and minor bleeding.

Resumen

Antecedentes

Inhibidores del factor Xa para los síndromes coronarios agudos

La activación de los mecanismos de coagulación desempeña un rol central en la patogenia de los síndromes coronarios agudos. La administración de heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM), agentes que previenen la evolución de la formación de un trombo, es una estrategia terapéutica fundamental. Sin embargo, algunas limitaciones relacionadas con su uso han estimulado recientemente el desarrollo de nuevos agentes sintéticos.

Objetivos

Evaluar la eficacia y la seguridad clínica de los inhibidores del factor Xa para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos en comparación con HNF o HBPM.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) de la Cochrane Library (número 1, 2008), PubMed, EMBASE y en LILACS, así como en las publicaciones de congresos internacionales y en las listas de referencias de los estudios seleccionados en diciembre 2008.

Criterios de selección

Se usaron ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los inhibidores del factor Xa con HNF o HBPM durante el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. Las medidas de resultado fueron: mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, nuevo infarto, recurrencia de la isquemia y eventos adversos.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores realizaron de forma independiente la selección, la evaluación de la calidad y la extracción de los datos de los ensayos incluidos, y los desacuerdos se resolvieron por consenso. Los datos se analizaron a través del uso del cociente de riesgos (CR) con intervalos de confianzas (IC) del 95%, y se informaron los números necesarios a tratar (NNT), de ser útiles.

Resultados principales

Se incluyó un total de cuatro ECA que implicaban a 27 976 sujetos. El fondaparinux fue el único inhibidor del factor Xa identificado en los ECA incluidos. El fondaparinux pareció relacionarse con un riesgo inferior en la mortalidad por todas las causas a los 90 a 180 días (CR 0,89; IC del 95%: 0,81 a 0,97), especialmente en el grupo en el que la enoxaparina (una HBPM) fue el fármaco de control. El fondaparinux también se asoció con un riesgo inferior en la hemorragia grave y leve a los 30 días en comparación con la enoxaparina (CR 0,63; IC del 95%: 0,55 a 0,73; CR 0,34; IC del 95%: 0,28 a 0,43; respectivamente), pero no en comparación con las HNF (CR 1,41; IC del 95%: 0,49 a 4,10; CR 0,70; IC del 95%: 0,14 a 3,39; respectivamente).

Conclusiones de los autores

La eficacia terapéutica de los inhibidores del factor Xa en los síndromes coronarios agudos pareció estar relacionada con un riesgo reducido en la mortalidad por todas las causas a los 90 a 180 días, con un mejor perfil de seguridad que la enoxaparina en cuanto a la reducción de la incidencia de hemorragia grave y leve.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Inhibiteurs du facteur Xa pour le traitement des syndromes coronariens aigus

Contexte

L'activation des mécanismes de coagulation joue un rôle central dans la pathogénie des syndromes coronariens aigus (SCA). L'administration d'héparine non fractionnée (HNF) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM), des agents qui préviennent la progression du thrombus, est une stratégie thérapeutique cruciale. Néanmoins, certaines limitations liées à leur utilisation ont récemment entraîné le développement de nouveaux agents synthétiques.

Objectifs

Évaluer l'efficacité clinique et l'innocuité des inhibiteurs du facteur Xa dans le traitement du SCA para rapport à l'HNF ou aux HBPM.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans la Bibliothèque Cochrane (numéro 1, 2008), PubMed, EMBASE et LILACS ainsi que les publications d'International Congresses et les références bibliographiques des études sélectionnées en décembre 2008.

Critères de sélection

Nous avons utilisé les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des inhibiteurs du facteur Xa à de l'HNF ou des HBPM pendant le SCA. Les mesures de résultats incluaient la mortalité toutes causes confondues, l'infarctus du myocarde, les nouveaux infarctus, la récurrence de l'ischémie et les événements indésirables.

Recueil et analyse des données

La sélection, l'évaluation de la qualité et l'extraction des données des essais inclus ont été effectuées de manière indépendante par deux auteurs et les divergences ont été résolues par consensus. Les données ont été analysées à l'aide du risque relatif (RR) avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %, et le nombre de sujets à traiter (NST) a été rapporté le cas échéant.

Résultats principaux

Au total, quatre ECR portant sur 27 976 sujets ont été inclus. Le fondaparinux était le seul inhibiteur du facteur Xa identifié dans les ECR inclus. Le fondaparinux semblait être associé à un risque inférieur de mortalité toutes causes confondues à 90 et 180 jours (RR de 0,89 ; IC à 95 %, entre 0,81 et 0,97), en particulier dans le groupe où l'énoxaparine (une HBPM) était utilisée comme médicament témoin. Le fondaparinux était également associé à un risque inférieur d'hémorragies majeures et mineures à 30 jours par rapport à l'énoxaparine (RR de 0,63, IC à 95 %, entre 0,55 et 0,73 ; RR de 0,34, IC à 95 %, entre 0,28 et 0,43, respectivement), mais pas par rapport aux HNF (RR de 1,41 ; IC à 95% entre 0,49 et 4,10 ; RR de 0,70, IC à 95 %, entre 0,14 et 3,39, respectivement).

Conclusions des auteurs

L'efficacité thérapeutique des inhibiteurs du facteur Xa dans le SCA semblait liée à un risque inférieur de mortalité toutes causes confondues à 90 et 180 jours, avec un profil d'innocuité supérieur à l'énoxaparine en termes de réduction de l'incidence des hémorragies majeures et mineures.

アブストラクト

急性冠動脈症候群に対する第Xa因子阻害薬

背景

凝固機構の活性化は、急性冠動脈症候群(ACS)の原因として中心的役割を担う。未分画ヘパリン(UFH)と低分子量ヘパリン(LMWH)は血栓形成の進行を予防する薬剤であり、これらの薬剤の投与は非常に重要な治療戦略となる。しかし、両薬剤を使用するにはいくつかの制約があることから、最近では新しい合成薬の開発が進んでいる。

目的

ACS治療薬として第Xa因子阻害薬をUFHまたはLMWHと比較し、臨床的な有効性と安全性を評価すること。

検索戦略

2008年12月に、コクラン・ライブラリ(2008年、Issue 1)のCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed、EMBASE、LILACSを検索するとともに、国際会議による発表文献と、選択した研究の参照文献リストを検索した。

選択基準

ACS発症中の患者を対象に第Xa因子阻害薬をUFHまたはLMWHと比較したランダム化比較試験(RCT)を選択した。アウトカム指標は、総死亡、心筋梗塞、再梗塞、虚血の再発、有害事象である。

データ収集と分析

対象となる試験の選択、質の評価、データ抽出は2人のレビューアが別々に行い、意見の相違は2人の合意を得ることで解決した。データの解析にはリスク比(RR)と95%信頼区間(CI)を用い、必要に応じて、治療必要数を報告した。

主な結果

27,976例の被験者を対象とする合計4件のRCTが選択基準に合致した。対象となったRCTのうち唯一の第Xa因子阻害薬はフォンダパリヌクスであった。フォンダパリヌクスは、90~180日時点の総死亡のリスクがUFHまたはLMWHに比較して低いようであり(RR 0.89、95%CI 0.81~0.97)、特に、エノキサパリン(LMWH)を対照薬とする群と比較した場合に低かった。また、フォンダパリヌクスは、30日時点の大量出血および少量出血のリスクがエノキサパリンに比較して低かった(大量出血のRR 0.63、95%CI 0.55~0.73、少量出血のRR 0.34、95%CI 0.28~0.43)が、UFHとの比較では低くなっていなかった(大量出血のRR 1.41、95%CI 0.49~4.10、少量出血のRR 0.70、95%CI 0.14~3.39)。

著者の結論

第Xa因子阻害薬のACSに対する治療効果として、90~180日時点の総死亡のリスクが低下していると思われ、大量出血および少量出血の発現頻度が低いことから、第Xa因子阻害薬はエノキサパリンに比較して安全性プロファイルが良好であると思われる。

訳注

監  訳: 澤村 匡史,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Factor Xa inhibitors for acute coronary syndromes

The use of unfractionated heparin and low molecular weight heparins greatly reduces the risk of mortality and morbidity in acute coronary syndromes. However, their use has been associated with a risk of adverse events such as major bleeding, which has prompted researchers to seek safer alternative anticoagulants such as the synthetic inhibitors of the Xa factor - a crucial enzyme in the coagulation cascade. We systematically reviewed efficacy and safety of factor Xa inhibitors in treating acute coronary syndromes when compared to unfractionated heparins or low molecular weight heparins. A total of four trials involving 27,976 subjects was included. Xa inhibitors reduced all-cause mortality at 30 days, with the effect becoming more significant at 180 days. However, no significant differences were observed in the incidence of myocardial infarction or reinfarction at 30 days. Factor Xa inhibitors were found to be safer than enoxaparin, a low molecular weight heparin, due to reduced incidences of major and minor bleeding at 30 patients in patients receiving conservative treatment.

Résumé simplifié

Inhibiteurs du facteur Xa pour le traitement des syndromes coronariens aigus

L'utilisation d'héparine non fractionnée et d'héparines de bas poids moléculaire réduit considérablement le risque de mortalité et de morbidité associé aux syndromes coronariens aigus. Leur utilisation a cependant été associée à un risque d'événements indésirables tels qu'une hémorragie majeure, ce qui a poussé les investigateurs à rechercher des anticoagulants alternatifs plus sûrs tels que les inhibiteurs synthétiques du facteur Xa - une enzyme cruciale dans la cascade de coagulation. Nous avons mené une revue systématique de l'efficacité et de l'innocuité des inhibiteurs du facteur Xa dans le traitement des syndromes coronariens aigus par rapport aux héparines non fractionnées ou aux héparines de bas poids moléculaire. Au total, quatre essais portant sur 27 976 sujets ont été inclus. Les inhibiteurs Xa réduisaient la mortalité toutes causes confondues à 30 jours, avec un effet plus significatif à 180 jours. Néanmoins, aucune différence significative n'était observée concernant l'incidence de l'infarctus du myocarde ou d'un nouvel infarctus à 30 jours. Les inhibiteurs du facteur Xa étaient plus sûrs que l'énoxaparine, une héparine de bas poids moléculaire, en raison de l'incidence réduite des hémorragies majeures et mineures à 30 jours chez les patients recevant le traitement conservateur.

Notes de traduction

Des commentaires nous ont été transmis concernant le protocole de cette revue. Ces commentaires et ceux relatifs à d'autres revues et protocoles portant sur des anticoagulants sont disponibles sur le site Web de Cochrane Editorial Unit à l'adresse http://www.editorial-unit.cochrane.org/anticoagulants-feedback.

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux