Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Graham Powell,

    Corresponding author
    1. The Walton Centre for Neurology & Neurosurgery NHS Foundation Trust, Liverpool, UK
    • Graham Powell, The Walton Centre for Neurology & Neurosurgery NHS Foundation Trust, Lower Lane, Fazakerley, Liverpool, L9 7LJ, UK. g.a.powell@doctors.org.uk.

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  • Matthew Saunders,

    1. Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Liverpool, Merseyside, UK
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  • Alexandra Rigby,

    1. Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Liverpool, Merseyside, UK
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  • Anthony G Marson

    1. Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Department of Molecular and Clinical Pharmacology, Liverpool, Merseyside, UK
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Abstract

Background

Epilepsy is defined as the tendency to spontaneous, excessive neuronal discharge manifesting as seizures. It is a common disorder with an incidence of 50 per 100,000 per year and a prevalence of 0.5% to 1% in the developed world (Hauser 1993).

Carbamazepine (CBZ) is a widely used antiepileptic drug that is associated with a number of troublesome adverse events including dizziness, double vision and unsteadiness. These often occur during peaks in drug plasma concentration. The occurrence of such adverse events may limit the daily dose that can be tolerated and reduce the chances of seizure control for patients requiring higher doses (Vojvodic 2002). A controlled-release formulation of carbamazepine delivers the same dose over a longer period of time when compared to a standard formulation, thereby reducing post-dose peaks and potentially reducing adverse events associated with peak plasma levels.

Objectives

To determine the efficacy of immediate-release CBZ (IR CBZ) versus controlled-release CBZ (CR CBZ) in patients diagnosed with epilepsy.

The following review questions were investigated.
(1) For newly diagnosed patients commencing CBZ, how do IR and CR formulations compare for efficacy and tolerability?
(2) For patients on established treatment with IR CBZ but experiencing unacceptable adverse events, what is the effect on seizure control and the tolerability of a switch to a CR formulation versus remaining on the IR formulation?

Search methods

We searched the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (10 November 2014), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) via the Cochrane Register of Studies Online (CRSO) 11 November 2014, and MEDLINE (Ovid, 1946 to 11 November 2014).

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing IR CBZ to CR CBZ in patients commencing monotherapy and patients presently treated with IR CBZ but experiencing unacceptable adverse events.

Primary outcome measures include seizure frequency, incidence of adverse events, proportion of patients with treatment failure and quality of life measures.

Data collection and analysis

The methodological quality of each study was assessed with respect to study design, type of control, method and concealment of allocation, blinding and completeness of follow up, and the presence of blinding for assessment of non-fatal outcomes. We did not make use of an overall quality score.

Two review authors (GP, MS) independently extracted the data and recorded relevant information on a standardised data extraction form. The trials were assessed for inclusion.

The heterogeneity of the included trials resulted in only a narrative, descriptive analysis being possible for both the categorical and time-to-event data.

Main results

Ten trials fulfilled the criteria for inclusion in this review. One trial included patients with newly diagnosed epilepsy and nine included patients on treatment with IR CBZ.

Eight trials reported heterogeneous measures of seizure frequency with conflicting results. A statistically significant difference was observed in only one trial, with patients prescribed CR CBZ experiencing fewer seizures than patients prescribed IR CBZ.

Nine trials reported measures of adverse events. There was a trend in favour of CR CBZ with four trials reporting a statistically significant reduction in adverse events compared to IR CBZ. A further two trials reported fewer adverse events with CR CBZ but the reduction was not statistically significant. One trial found no difference, with a further trial reporting increased adverse events in the CR CBZ group although the increase was not statistically significant.

Authors' conclusions

At present, data from trials do not confirm or refute an advantage for CR CBZ over IR CBZ for seizure frequency or adverse events in patients with newly diagnosed epilepsy.

For trials involving epilepsy patients already prescribed IR CBZ, no conclusions can be drawn concerning the superiority of CR CBZ with respect to seizure frequency.

There is a trend for CR CBZ to be associated with fewer adverse events when compared to IR CBZ. A change to CR CBZ may therefore be a worthwhile strategy in patients with acceptable seizure control on IR CBZ but experiencing unacceptable adverse events. The included trials were of small size, had poor methodological quality and possessed a high risk of bias, limiting the validity of this conclusion.

Randomised controlled trials comparing CR CBZ to IR CBZ and using clinically relevant outcomes are required to inform the choice of CBZ preparation for patients with newly diagnosed epilepsy.

Résumé scientifique

Comparaison de la carbamazépine à libération immédiate et à libération contrôlée dans le traitement de l'épilepsie

Contexte

L’épilepsie se définit par une tendance à une décharge neuronale excessive spontanée se manifestant sous forme de crises. C’est un trouble courant dont l'incidence est de 50 pour 100 000 par an avec une prévalence de 0,5 % à 1 % dans les pays développés (Hauser 1993).

La carbamazépine (CBZ) est un antiépileptique largement employé qui est associé à plusieurs événements indésirables gênants, notamment des vertiges, une vision double et un trouble de la marche. Ces événements surviennent souvent lors des pics de concentration plasmatique du médicament. La survenue de ces événements indésirables peut limiter la dose quotidienne pouvant être tolérée et réduire les chances de contrôler les crises chez les patients nécessitant des doses plus élevéesVojvodic 2002). Une formule à libération contrôlée de carbamazépine fournit la même dose sur une période de temps plus longue par comparaison avec une formule standard, réduisant ainsi les pics post-dose et diminuant potentiellement les événements indésirables associés aux pics de taux plasmatiques.

Objectifs

Déterminer l’efficacité de la CBZ à libération immédiate (CBZ LI) par rapport à la CBZ à libération contrôlée (CBZ LC) chez les patients épileptiques diagnostiqués.

Les questions suivantes ont été étudiées.
(1) Pour les patients nouvellement diagnostiqués entamant la CBZ, les galéniques LI et LC sont-elles comparables sur le plan de l'efficacité et de la tolérabilité ?
(2) Pour les patients sous traitement établi avec la CBZ LI présentant des événements indésirables inacceptables, quel sera l'effet sur le contrôle des crises et sur la tolérabilité d'un passage à une galénique LC versus la poursuite du traitement avec la galénique LI ?

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur l'épilepsie (10 novembre 2014), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) via le registre Cochrane des études en ligne (CRSO) le 11 novembre 2014, et MEDLINE (via Ovid, de 1946 au 11novembre 2014).

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant la CBZ LI à la CBZ LC chez les patients entamant une monothérapie et chez les patients actuellement traités par la CBZ LI ayant eu des événements indésirables inacceptables.

Les critères de jugement principaux incluent la fréquence des crises, l’incidence des événements indésirables, la proportion de patients en échec thérapeutique et la qualité de vie.

Recueil et analyse des données

La qualité méthodologique de chaque étude a été évaluée en ce qui concerne le plan d'étude, le type de témoin, la méthode et l'assignation secrète, le masquage et la réalisation du suivi ainsi que la présence du masquage pour l'évaluation des résultats non mortels. Nous n’avons pas utilisé de score de qualité global.

Deux auteurs de revue (GP, MS) ont extrait les données et enregistré les informations pertinentes sur un formulaire d’extraction des données standardisé de manière indépendante. L'éligibilité des essais a été évaluée.

En raison de l’hétérogénéité des essais inclus, seule une analyse narrative et descriptive a été possible tant pour les données catégorielles que pour les données sur le délai jusqu’à l’événement.

Résultats principaux

Dix essais remplissaient les critères d’inclusion dans cette revue. Un seul essai incluait des patients dont le diagnostic d’épilepsie venait d’être posé et neuf essais regroupaient des patients actuellement sous CBZ LI.

Huit essais ont communiqué des mesures hétérogènes de la fréquence des crises avec des résultats contradictoires. Une différence statistiquement significative a été observée dans un seul essai, les patients auxquels avait été prescrite la CBZ LC ayant moins de crises que les patients sous CBZ LI.

Neuf essais ont fourni des mesures des événements indésirables. Une tendance s’est dégagée en faveur de la CBZ LC, quatre essais mentionnant en effet une diminution statistiquement significative des événements indésirables par rapport à la CBZ LI. Deux autres essais ont signalé un nombre moins élevé d’événements indésirables avec la CBZ LC, mais cette diminution n’était pas statistiquement significative. Un essai n'a trouvé aucune différence, un autre essai notant une augmentation du nombre d'événements indésirables dans le groupe sous CBZ LC, bien que celle-ci n'ait pas été statistiquement significative.

Conclusions des auteurs

Actuellement, les données des essais ne confirment ni ne réfutent l’avantage de la CBZ LC par rapport à la CBZ LI pour ce qui est de la fréquence des crises ou des événements indésirables chez les patients dont l’épilepsie vient d’être diagnostiquée.

Pour ce qui est des essais regroupant des patients épileptiques prenant déjà de la CBZ LI, aucune conclusion relative à la supériorité de la CBZ LC pour ce qui est de la fréquence des crises ne peut être tirée.

La CBZ LC a tendance à être associée à un nombre moindre d’événements indésirables par comparaison avec la CBZ LI. Le passage à la CBZ LC peut par conséquent se révéler une stratégie payante pour les patients chez lesquels la CBZ LI offre un contrôle acceptable des crises mais des événements indésirables inacceptables. Les essais inclus ont été réalisés à petite échelle, avaient une qualité méthodologique insuffisante et possédaient un risque de biais élevé limitant la validité de cette conclusion.

Des essais contrôlés randomisés comparant la CBZ LC à la CBZ LI et utilisant des critères de jugement cliniquement pertinents doivent être menés pour éclairer le choix de la galénique de CBZ à utiliser pour les patients dont l'épilepsie vient d'être diagnostiquée.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

Fast-release versus slow-release carbamazepine as medication for patients with epilepsy

Background

Epilepsy is a common brain disorder that is often treated with carbamazepine. With treatment, people often have fewer seizures but many people experience harms or side effects. When carbamazepine is swallowed it is taken into the blood stream quickly and there is a sharp rise of drug levels in the blood. These 'peaks' may be associated with side effects such as dizziness, drowsiness and poor co-ordination. A type of carbamazepine that releases the medication into the body slowly may lessen these 'peaks' in the blood levels, possibly meaning fewer side effects.

This review compared studies looking at the differences between a 'fast-release' carbamazepine and a 'slow-release' carbamazepine.

Participants

To be included in this review, all participants had to be diagnosed with epilepsy and be either just starting carbamazepine treatment or be already on it but with too many side effects. The participants could be any age or gender.

Studies

An initial search was carried out in September 2009 for relevant studies. Ten trials with a total of 296 people with epilepsy were included in the review. All 10 trials were randomised controlled trials (patients were compared in randomly assigned groups). All of the studies had at least two groups, one group taking fast-release carbamazepine and one group taking slow-release carbamazepine, and some also had a control group (a group of non-epileptic people). The searches were updated in July 2011, September 2013 and November 2014, however no new trials were found.

Results

Just one of 10 studies found a significant difference between the two carbamazepine types in the number of seizures experienced, with patients prescribed the slow-release carbamazepine experiencing fewer seizures than patients prescribed the fast-release drug. Patients taking slow-release carbamazepine tended to experience fewer side effects.

Quality of the evidence

Out of the 10 trials in the review, only one was judged to use good methods, and so the evidence in this review was rated as low quality. It must be stressed that there are not many studies assessing the differences between these two carbamazepine types and more studies are needed before we can make a definitive conclusion about one over the other.

Résumé simplifié

Comparaison de la carbamazépine à libération rapide et lente dans le traitement des patients épileptiques

Contexte

L’épilepsie est un trouble cérébral courant qui est souvent traité avec la carbamazépine. Grâce au traitement, le nombre de crises est souvent réduit, mais de nombreuses personnes présentent des inconvénients ou effets secondaires. Après la prise, la carbamazépine arrive rapidement dans la circulation sanguine, provoquant une forte élévation des niveaux du médicament dans le sang. Ces « pics » peuvent être associés à des effets secondaires tels que des vertiges, une somnolence et une mauvaise coordination. Un type de carbamazépine libérant lentement le médicament dans le corps peut réduire ces « pics » des taux sanguins et ainsi diminuer la survenue des effets secondaires.

Cette revue a comparé des études examinant les différences entre la carbamazépine « à libération rapide » et la carbamazépine « à libération lente ».

Participants

Pour être inclus dans cette revue, tous les participants devaient avoir un diagnostic d'épilepsie et être soit sur le point de débuter un traitement par la carbamazépine, soit sous traitement déjà mais avec trop d'effets secondaires. Les participants pouvaient être de tout âge et des deux sexes.

Études

Une première recherche d'études pertinentes a été réalisée en septembre 2009. Dix essais avec un total de 296 personnes atteintes d'épilepsie ont été inclus dans la revue. Les 10 étaient des essais contrôlés randomisés (les patients étaient repartis au hasard dans des groupes de comparaison). Toutes les études comportaient au moins deux groupes, un groupe prenant de la carbamazépine à libération rapide et un groupe prenant de la carbamazépine à libération lente, et certaines avaient aussi un groupe témoin (composé de personnes non épileptiques). Les recherches ont été actualisées en juillet 2011, septembre 2013 et novembre 2014, mais aucun nouvel essai n'a été trouvé.

Résultats

Seule une étude sur 10 a fait état d'une différence significative entre les deux types de carbamazépine au niveau du nombre de crises, les patients sous carbamazépine à libération lente ayant moins de crises que ceux prenant le médicament à libération rapide. Les patients sous carbamazépine à libération lente avaient tendance à avoir moins d’effets secondaires.

Qualité des preuves

Nous avons estimé qu'un seul des 10 essais inclus dans la revue avait utilisé des méthodes solides ; ainsi, la qualité des preuves dans cette revue a été évaluée comme étant faible. Il convient de souligner qu'il existe peu d’études évaluant les différences entre ces deux types de carbamazépine et que des études supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir parvenir à une conclusion définitive en faveur de l'un sur l'autre.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Резюме на простом языке

Карбамазепин быстрого высвобождения против карбамазепина замедленного высвобождения в качестве лекарственного препарата для пациентов с эпилепсией

Актуальность

Эпилепсия является распространенным заболеванием мозга, которое часто лечат карбамазепином. При лечении обычно случается меньше припадков, но многие люди испытывают его вредное воздействие или побочные эффекты. При проглатывании таблетки, карбамазепин быстро всасывается в кровь, и возникает резкий подъём уровня лекарства в крови. Эти "пики" могут быть связаны с побочными эффектами, такими как головокружение, сонливость и плохая координация. Форма карбамазепина, медленно высвобождающая лекарство в организм, может уменьшить эти "пики" уровня лекарства в крови, что, возможно, означает, меньше побочных эффектов.

В этот обзор включили сравнительные исследования по изучению различий между "быстро высвобождаемым" и "медленно высвобождаемым" карбамазепином.

Участники

Для включения в этот обзор у всех участников должна была быть диагностирована эпилепсия, причем они должны были либо только начинать лечение, либо уже находиться на лечении карбамазепином, но с большим числом побочных эффектов. Участники могли быть любого возраста и пола.

Исследования

Первичный поиск был проведен в сентябре 2009 года в отношении соответствующих исследований. Десять испытаний, с общим числом участников 296 человек, страдающих эпилепсией, были включены в этот обзор. Все 10 исследований были рандомизированными контролируемыми испытаниями (пациенты были сравнены в группах, в которые они были распределены рандомизированно). Все исследования имели, по меньшей мере, две группы, в одной группе пациенты принимали карбамазепин быстрого высвобождения, в другой - медленного высвобождения, а некоторые исследования также имели контрольную группу (группу людей без эпилепсии). Поиски были обновлены в июле 2011 года, сентябре 2013 года и ноябре 2014 года, однако никаких новых исследований не было обнаружено.

Результаты

Только в одном из 10 исследований обнаружили значимое различие между двумя формами карбамазепина по числу возникавших припадков: пациенты, которым был назначен карбамазепин замедленного высвобождения, имели меньше припадков по сравнению с пациентами, которым был назначен карбамазепин быстрого высвобождения. Была тенденция к меньшему числу побочных эффектов у пациентов, принимавших карбамазепин замедленного высвобождения.

Качество доказательств

Из 10 испытаний, включенных в обзор, только одно было оценено как использовавшее хорошие методы, таким образом, доказательства в данном обзоре были определены как доказательства низкого качества. Следует подчеркнуть, что существует не так много исследований по оценке различий между двумя формами карбамазепина, и необходимы дальнейшие исследования, прежде чем мы сможем сделать окончательный вывод о преимуществах одного над другим.

Заметки по переводу

Перевод: Гамирова Римма Габдульбаровна. Редактирование: Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com