Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases

 

Abstract

Background

Our systematic review has demonstrated that antioxidant supplements may increase mortality. We have now updated this review.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of antioxidant supplements for prevention of mortality in adults.

Search methods

We searched The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, the Science Citation Index Expanded, and Conference Proceedings Citation Index-Science to February 2011. We scanned bibliographies of relevant publications and asked pharmaceutical companies for additional trials.

Selection criteria

We included all primary and secondary prevention randomised clinical trials on antioxidant supplements (beta-carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium) versus placebo or no intervention.

Data collection and analysis

Three authors extracted data. Random-effects and fixed-effect model meta-analyses were conducted. Risk of bias was considered in order to minimise the risk of systematic errors. Trial sequential analyses were conducted to minimise the risk of random errors. Random-effects model meta-regression analyses were performed to assess sources of intertrial heterogeneity.

Main results

Seventy-eight randomised trials with 296,707 participants were included. Fifty-six trials including 244,056 participants had low risk of bias. Twenty-six trials included 215,900 healthy participants. Fifty-two trials included 80,807 participants with various diseases in a stable phase. The mean age was 63 years (range 18 to 103 years). The mean proportion of women was 46%. Of the 78 trials, 46 used the parallel-group design, 30 the factorial design, and 2 the cross-over design. All antioxidants were administered orally, either alone or in combination with vitamins, minerals, or other interventions. The duration of supplementation varied from 28 days to 12 years (mean duration 3 years; median duration 2 years). Overall, the antioxidant supplements had no significant effect on mortality in a random-effects model meta-analysis (21,484 dead/183,749 (11.7%) versus 11,479 dead/112,958 (10.2%); 78 trials, relative risk (RR) 1.02, 95% confidence interval (CI) 0.98 to 1.05) but significantly increased mortality in a fixed-effect model (RR 1.03, 95% CI 1.01 to 1.05). Heterogeneity was low with an I²- of 12%. In meta-regression analysis, the risk of bias and type of antioxidant supplement were the only significant predictors of intertrial heterogeneity. Meta-regression analysis did not find a significant difference in the estimated intervention effect in the primary prevention and the secondary prevention trials. In the 56 trials with a low risk of bias, the antioxidant supplements significantly increased mortality (18,833 dead/146,320 (12.9%) versus 10,320 dead/97,736 (10.6%); RR 1.04, 95% CI 1.01 to 1.07). This effect was confirmed by trial sequential analysis. Excluding factorial trials with potential confounding showed that 38 trials with low risk of bias demonstrated a significant increase in mortality (2822 dead/26,903 (10.5%) versus 2473 dead/26,052 (9.5%); RR 1.10, 95% CI 1.05 to 1.15). In trials with low risk of bias, beta-carotene (13,202 dead/96,003 (13.8%) versus 8556 dead/77,003 (11.1%); 26 trials, RR 1.05, 95% CI 1.01 to 1.09) and vitamin E (11,689 dead/97,523 (12.0%) versus 7561 dead/73,721 (10.3%); 46 trials, RR 1.03, 95% CI 1.00 to 1.05) significantly increased mortality, whereas vitamin A (3444 dead/24,596 (14.0%) versus 2249 dead/16,548 (13.6%); 12 trials, RR 1.07, 95% CI 0.97 to 1.18), vitamin C (3637 dead/36,659 (9.9%) versus 2717 dead/29,283 (9.3%); 29 trials, RR 1.02, 95% CI 0.98 to 1.07), and selenium (2670 dead/39,779 (6.7%) versus 1468 dead/22,961 (6.4%); 17 trials, RR 0.97, 95% CI 0.91 to 1.03) did not significantly affect mortality. In univariate meta-regression analysis, the dose of vitamin A was significantly associated with increased mortality (RR 1.0006, 95% CI 1.0002 to 1.001, P = 0.002).

Authors' conclusions

We found no evidence to support antioxidant supplements for primary or secondary prevention. Beta-carotene and vitamin E seem to increase mortality, and so may higher doses of vitamin A. Antioxidant supplements need to be considered as medicinal products and should undergo sufficient evaluation before marketing.

 

Plain language summary

Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases

Previous research on animal and physiological models suggests that antioxidant supplements have beneficial effects that may prolong life. Some observational studies also suggest that antioxidant supplements may prolong life, whereas other observational studies demonstrate neutral or harmful effects. Our Cochrane review from 2008 demonstrated that antioxidant supplements seem to increase mortality. This review is now updated.

The present systematic review included 78 randomised clinical trials. In total, 296,707 participants were randomised to antioxidant supplements (beta-carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium) versus placebo or no intervention. Twenty-six trials included 215,900 healthy participants. Fifty-two trials included 80,807 participants with various diseases in a stable phase (including gastrointestinal, cardiovascular, neurological, ocular, dermatological, rheumatoid, renal, endocrinological, or unspecified diseases). A total of 21,484 of 183,749 participants (11.7%) randomised to antioxidant supplements and 11,479 of 112,958 participants (10.2%) randomised to placebo or no intervention died. The trials appeared to have enough statistical similarity that they could be combined. When all of the trials were combined, antioxidants may or may not have increased mortality depending on which statistical combination method was employed; the analysis that is typically used when similarity is present demonstrated that antioxidant use did slightly increase mortality (that is, the patients consuming the antioxidants were 1.03 times as likely to die as were the controls). When analyses were done to identify factors that were associated with this finding, the two factors identified were better methodology to prevent bias from being a factor in the trial (trials with ‘low risk of bias’) and the use of vitamin A. In fact, when the trials with low risks of bias were considered separately, the increased mortality was even more pronounced (1.04 times as likely to die as were the controls). The potential damage from vitamin A disappeared when only the low risks of bias trials were considered. The increased risk of mortality was associated with beta-carotene and possibly vitamin E and vitamin A, but was not associated with the use of vitamin C or selenium. The current evidence does not support the use of antioxidant supplements in the general population or in patients with various diseases.

 

Résumé

Les suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diverses maladies

Contexte

Notre revue systématique a montré que les suppléments antioxydants pourraient augmenter la mortalité. Nous avons maintenant actualisé cette revue.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes des suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez l'adulte.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, le Science Citation Index Expanded et le Conference Proceedings Citation Index-Science jusqu'à février 2011. Nous avons passé au crible les bibliographies des publications pertinentes et avons interrogé des compagnies pharmaceutiques au sujet d'essais supplémentaires.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais cliniques randomisés de prévention primaire ou secondaire sur des suppléments antioxydants (bêta-carotène, vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium) versus placebo ou versus absence d'intervention.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont extrait les données. Des méta-analyses utilisant des modèles à effets aléatoires et à effet fixe ont été effectuées. Le risque de biais était pris en compte afin de minimiser le risque d'erreurs systématiques. Des analyses séquentielles d'essais ont été menées afin de minimiser le risque d'erreurs aléatoires. Des analyses de méta-régression utilisant un modèle à effets aléatoires ont été effectuées pour évaluer les sources d'hétérogénéité inter-essais.

Résultats Principaux

Soixante dix huit essais randomisés totalisant 296 707 participants ont été inclus. Cinquante six essais portant sur 244 056 participants avaient un faible risque de biais. Vingt six essais incluaient 215 900 participants en bonne santé. Cinquante deux essais incluaient 80 807 participants atteints de diverses maladies en phase stable. L'âge moyen était de 63 ans (entre 18 et 103 ans). La proportion moyenne de femmes était de 46 %. Sur les 78 essais, 46 utilisaient le design en groupes parallèles, 30 le design factoriel, et 2 le design croisé. Tous les antioxydants avaient été administrés par voie orale, soit seuls, soit en association avec des vitamines, des minéraux ou d'autres interventions. La durée de la supplémentation variait de 28 jours à 12 ans (durée moyenne de 3 ans ; durée médiane de 2 ans). Dans une méta-analyse utilisant un modèle à effets aléatoires les suppléments antioxydants n'avaient aucun effet significatif sur la mortalité (21 484 décès / 183 749 (11,7 %) versus 11 479 décès / 112 958 (10,2 %) ; 78 essais ; risque relatif (RR) 1,02 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,98 à 1,05), mais ils augmentaient la mortalité de façon significative dans un modèle à effet fixe (RR 1,03 ; IC à 95 % 1,01 à 1,05). L'hétérogénéité était faible, avec un I²- de 12 %. Dans une analyse de méta-régression, le risque de biais et le type de supplément antioxydant étaient les seuls prédicteurs significatifs de l'hétérogénéité inter-essais. L'analyse de méta-régression n'a pas trouvé de différence significative pour l'effet estimé de l'intervention dans les essais de prévention primaire et secondaire. Dans les 56 essais à faible risque de biais, les suppléments antioxydants avaient augmenté de façon significative la mortalité (18 833 décès / 146 320 (12,9 %) versus 10 320 décès / 97 736 (10,6 %) ; RR 1,04 ; IC à 95 % 1,1 à 1,7). Cet effet a été confirmé par une analyse séquentielle d'essais. Une fois exclus les essais factoriels risquant de mettre la confusion on a constaté que 38 essais à faible risque de biais montraient une augmentation significative de la mortalité (2 822 décès / 26 903 (10,5 %) versus 2 473 décès / 26 052 (9,5 %) ; RR 1,10 ; IC à 95 % 1,05 à 1,15). Dans les essais à faible risque de biais, le bêta-carotène (13 202 décès / 96 003 (13,8 %) versus 8 556 décès / 77 003 (11,1 %) ; 26 essais ; RR 1,05 ; IC à 95 % 1,1 à 1,9) et la vitamine E (11 689 décès / 97 523 (12,0 %) versus 7 561 décès / 73 721 (10,3 %) ; 46 essais ; RR 1,03 ; IC à 95 % 1,00 à 1,05) augmentaient la mortalité de façon significative, tandis que la vitamine A (3 444 décès / 24 596 (14,0 %) versus 2 249 décès / 16 548 (13,6 %) ; 12 essais ; RR 1,07 ; IC à 95 % 0,97 à 1,18), la vitamine C (3 637 décès / 36 659 (9,9 %) versus 2 717 décès / 29 283 (9,3 %) ; 29 essais ; RR 1,02 ; IC à 95 % 0,98 à 1,07) et le sélénium (2 670 décès / 39 779 (6,7 %) versus 1 468 décès / 22 961 (6,4 %) ; 17 essais ; RR 0,97 ; IC à 95 % 0,91 à 1,03) n'affectaient pas significativement la mortalité. Dans une analyse de méta-régression univariée, la dose de vitamine A était significativement associée à une mortalité accrue (RR 1,0006 ; IC à 95 % 1,0002 à 1,001 ; P = 0,002).

Conclusions des auteurs

Nous n'avons trouvé aucune preuve en faveur de l'utilisation de suppléments antioxydants pour la prévention primaire ou secondaire. Le bêta-carotène et la vitamine E semblent accroitre la mortalité, tout comme des doses plus élevées de vitamines A. Les suppléments antioxydants devraient être considérés comme des médicaments et être soumis à une évaluation suffisante avant commercialisation.

 

Résumé simplifié

Les suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diverses maladies

Les suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diverses maladies

Des recherches précédemment effectuées sur des modèles animaux et physiologiques suggèrent que les suppléments antioxydants ont des effets bénéfiques pouvant prolonger la vie. Certaines études observationnelles suggèrent également que les suppléments antioxydants peuvent prolonger la vie, tandis que d'autres études observationnelles ont constaté des effets neutres ou même nuisibles. Notre revue Cochrane de 2008 avait montré que les suppléments antioxydants semblaient accroître la mortalité. Cette revue est maintenant actualisée.

La présente revue systématique porte sur 78 essais cliniques randomisés. Un total de 296 707 participants ont été randomisés entre des suppléments antioxydants (bêta-carotène, vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium) et un placebo ou l'absence d'intervention. Vingt six essais incluaient 215 900 participants en bonne santé. Cinquante deux essais incluaient 80 807 participants atteints de diverses maladies en phase stable (dont des maladies gastro-intestinales, cardiovasculaires, neurologiques, oculaires, dermatologiques, rhumatismales, rénales, endocriniennes ou non précisées). Au total, 21 484 sur les 183 749 participants (11,7 %) randomisés aux suppléments antioxydants et 11 479 sur les 112 958 participants (10,2 %) randomisés au placebo ou à l'absence d'intervention avaient décédé. Les essais semblent avoir une similitude statistique suffisante pour pouvoir être combinés. Lorsque tous les essais ont été combinés, et selon la méthode de combinaison statistique employée, les antioxydants sont apparus comme pouvant avoir ou non augmenté la mortalité ; l'analyse généralement utilisée en cas de similitude a montré que l'utilisation d'antioxydants avait légèrement accru la mortalité (c'est-à-dire que les patients consommant des antioxydants risquaient 1,03 fois plus de mourir que ceux des groupes de contrôle). Lorsque des analyses ont été menées pour identifier les facteurs associés à cette conclusion, les deux facteurs identifiés étaient une meilleure méthodologie pour éviter que l'essai ne soit biaisé (essais à 'faible risque de biais') et l'utilisation de la vitamine A. En fait, lorsque les essais à faibles risques de biais étaient considérés séparément, l'augmentation de la mortalité était encore plus marquée (1,04 fois plus susceptibles de mourir que ceux des groupes contrôles). Lorsqu'on ne considérait que les essais à faibles risques de biais, les préjudices potentiels de la vitamine A disparaissaient. Le risque accru de mortalité était associé au bêta-carotène et éventuellement à la vitamine E et à la vitamine A, mais pas à l'utilisation de vitamine C ou de sélénium. Les résultats actuels n'étayent pas l'utilisation de suppléments antioxydants dans la population générale ou chez les patients atteints de diverses maladies.

Notes de traduction

Le protocole de cette revue a été publié sous le titre 'Antioxidants for preventing gastrointestinal cancers'. Le contenu de cette revue a déjà été publié dans JAMA (Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297(8):842-857) avec des corrections figurant dans JAMA 2008 (Data Errors in: Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;299(7):765-766). La présente version de la revue intègre toutes ces corrections. Nous avons en outre réalisé que nous avions inclus une étude quasi-randomisée dans notre version JAMA. Cette étude a été exclue de notre revue Cochrane. Cela n'a pas substantiellement changé les résultats.

Nous avons maintenant mis à jour la revue publiée en 2008 (Bjelakovic 2008). Nous avons étendu nos recherches jusqu'à février 2011. Par rapport à notre revue précédente (Bjelakovic 2008), la présente revue inclut 11 nouveaux essais (16,4 %) impliquant 64 157 participants supplémentaires (27,6 %). Par ailleurs, nous avons obtenu des résultats actualisés de suivi plus long concernant deux essais randomisés à grande échelle (SIT 2006; SUVIMAX 2010Low). En dépit de ces développements, nos résultats sont demeurés en grande partie inchangés.

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français