Intervention Review

Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases

  1. Goran Bjelakovic1,2,*,
  2. Dimitrinka Nikolova2,
  3. Lise Lotte Gluud3,
  4. Rosa G Simonetti4,
  5. Christian Gluud2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 14 MAR 2012

Assessed as up-to-date: 16 JAN 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD007176.pub2


How to Cite

Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD007176. DOI: 10.1002/14651858.CD007176.pub2.

Author Information

  1. 1

    Medical Faculty, University of Nis, Department of Internal Medicine, Nis, Serbia

  2. 2

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

  3. 3

    Gentofte University Hospital, Department of Internal Medicine, Hellerup, Denmark

  4. 4

    Ospedale V.Cervello, Divisione di Medicina, Palermo, Italy

*Goran Bjelakovic, goranb@junis.ni.ac.rs.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 14 MAR 2012

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Abstract

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Background

Our systematic review has demonstrated that antioxidant supplements may increase mortality. We have now updated this review.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of antioxidant supplements for prevention of mortality in adults.

Search methods

We searched The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, the Science Citation Index Expanded, and Conference Proceedings Citation Index-Science to February 2011. We scanned bibliographies of relevant publications and asked pharmaceutical companies for additional trials.

Selection criteria

We included all primary and secondary prevention randomised clinical trials on antioxidant supplements (beta-carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium) versus placebo or no intervention.

Data collection and analysis

Three authors extracted data. Random-effects and fixed-effect model meta-analyses were conducted. Risk of bias was considered in order to minimise the risk of systematic errors. Trial sequential analyses were conducted to minimise the risk of random errors. Random-effects model meta-regression analyses were performed to assess sources of intertrial heterogeneity.

Main results

Seventy-eight randomised trials with 296,707 participants were included. Fifty-six trials including 244,056 participants had low risk of bias. Twenty-six trials included 215,900 healthy participants. Fifty-two trials included 80,807 participants with various diseases in a stable phase. The mean age was 63 years (range 18 to 103 years). The mean proportion of women was 46%. Of the 78 trials, 46 used the parallel-group design, 30 the factorial design, and 2 the cross-over design. All antioxidants were administered orally, either alone or in combination with vitamins, minerals, or other interventions. The duration of supplementation varied from 28 days to 12 years (mean duration 3 years; median duration 2 years). Overall, the antioxidant supplements had no significant effect on mortality in a random-effects model meta-analysis (21,484 dead/183,749 (11.7%) versus 11,479 dead/112,958 (10.2%); 78 trials, relative risk (RR) 1.02, 95% confidence interval (CI) 0.98 to 1.05) but significantly increased mortality in a fixed-effect model (RR 1.03, 95% CI 1.01 to 1.05). Heterogeneity was low with an I2- of 12%. In meta-regression analysis, the risk of bias and type of antioxidant supplement were the only significant predictors of intertrial heterogeneity. Meta-regression analysis did not find a significant difference in the estimated intervention effect in the primary prevention and the secondary prevention trials. In the 56 trials with a low risk of bias, the antioxidant supplements significantly increased mortality (18,833 dead/146,320 (12.9%) versus 10,320 dead/97,736 (10.6%); RR 1.04, 95% CI 1.01 to 1.07). This effect was confirmed by trial sequential analysis. Excluding factorial trials with potential confounding showed that 38 trials with low risk of bias demonstrated a significant increase in mortality (2822 dead/26,903 (10.5%) versus 2473 dead/26,052 (9.5%); RR 1.10, 95% CI 1.05 to 1.15). In trials with low risk of bias, beta-carotene (13,202 dead/96,003 (13.8%) versus 8556 dead/77,003 (11.1%); 26 trials, RR 1.05, 95% CI 1.01 to 1.09) and vitamin E (11,689 dead/97,523 (12.0%) versus 7561 dead/73,721 (10.3%); 46 trials, RR 1.03, 95% CI 1.00 to 1.05) significantly increased mortality, whereas vitamin A (3444 dead/24,596 (14.0%) versus 2249 dead/16,548 (13.6%); 12 trials, RR 1.07, 95% CI 0.97 to 1.18), vitamin C (3637 dead/36,659 (9.9%) versus 2717 dead/29,283 (9.3%); 29 trials, RR 1.02, 95% CI 0.98 to 1.07), and selenium (2670 dead/39,779 (6.7%) versus 1468 dead/22,961 (6.4%); 17 trials, RR 0.97, 95% CI 0.91 to 1.03) did not significantly affect mortality. In univariate meta-regression analysis, the dose of vitamin A was significantly associated with increased mortality (RR 1.0006, 95% CI 1.0002 to 1.001, P = 0.002).

Authors' conclusions

We found no evidence to support antioxidant supplements for primary or secondary prevention. Beta-carotene and vitamin E seem to increase mortality, and so may higher doses of vitamin A. Antioxidant supplements need to be considered as medicinal products and should undergo sufficient evaluation before marketing.

 

Plain language summary

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Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases

Previous research on animal and physiological models suggests that antioxidant supplements have beneficial effects that may prolong life. Some observational studies also suggest that antioxidant supplements may prolong life, whereas other observational studies demonstrate neutral or harmful effects. Our Cochrane review from 2008 demonstrated that antioxidant supplements seem to increase mortality. This review is now updated.

The present systematic review included 78 randomised clinical trials. In total, 296,707 participants were randomised to antioxidant supplements (beta-carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium) versus placebo or no intervention. Twenty-six trials included 215,900 healthy participants. Fifty-two trials included 80,807 participants with various diseases in a stable phase (including gastrointestinal, cardiovascular, neurological, ocular, dermatological, rheumatoid, renal, endocrinological, or unspecified diseases). A total of 21,484 of 183,749 participants (11.7%) randomised to antioxidant supplements and 11,479 of 112,958 participants (10.2%) randomised to placebo or no intervention died. The trials appeared to have enough statistical similarity that they could be combined. When all of the trials were combined, antioxidants may or may not have increased mortality depending on which statistical combination method was employed; the analysis that is typically used when similarity is present demonstrated that antioxidant use did slightly increase mortality (that is, the patients consuming the antioxidants were 1.03 times as likely to die as were the controls). When analyses were done to identify factors that were associated with this finding, the two factors identified were better methodology to prevent bias from being a factor in the trial (trials with ‘low risk of bias’) and the use of vitamin A. In fact, when the trials with low risks of bias were considered separately, the increased mortality was even more pronounced (1.04 times as likely to die as were the controls). The potential damage from vitamin A disappeared when only the low risks of bias trials were considered. The increased risk of mortality was associated with beta-carotene and possibly vitamin E and vitamin A, but was not associated with the use of vitamin C or selenium. The current evidence does not support the use of antioxidant supplements in the general population or in patients with various diseases.

 

Résumé scientifique

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Les suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diverses maladies

Contexte

Notre revue systématique a montré que les suppléments antioxydants pourraient augmenter la mortalité. Nous avons maintenant actualisé cette revue.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes des suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez l'adulte.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, le Science Citation Index Expanded et le Conference Proceedings Citation Index-Science jusqu'à février 2011. Nous avons passé au crible les bibliographies des publications pertinentes et avons interrogé des compagnies pharmaceutiques au sujet d'essais supplémentaires.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais cliniques randomisés de prévention primaire ou secondaire sur des suppléments antioxydants (bêta-carotène, vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium) versus placebo ou versus absence d'intervention.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont extrait les données. Des méta-analyses utilisant des modèles à effets aléatoires et à effet fixe ont été effectuées. Le risque de biais était pris en compte afin de minimiser le risque d'erreurs systématiques. Des analyses séquentielles d'essais ont été menées afin de minimiser le risque d'erreurs aléatoires. Des analyses de méta-régression utilisant un modèle à effets aléatoires ont été effectuées pour évaluer les sources d'hétérogénéité inter-essais.

Résultats principaux

Soixante dix huit essais randomisés totalisant 296 707 participants ont été inclus. Cinquante six essais portant sur 244 056 participants avaient un faible risque de biais. Vingt six essais incluaient 215 900 participants en bonne santé. Cinquante deux essais incluaient 80 807 participants atteints de diverses maladies en phase stable. L'âge moyen était de 63 ans (entre 18 et 103 ans). La proportion moyenne de femmes était de 46 %. Sur les 78 essais, 46 utilisaient le design en groupes parallèles, 30 le design factoriel, et 2 le design croisé. Tous les antioxydants avaient été administrés par voie orale, soit seuls, soit en association avec des vitamines, des minéraux ou d'autres interventions. La durée de la supplémentation variait de 28 jours à 12 ans (durée moyenne de 3 ans ; durée médiane de 2 ans). Dans une méta-analyse utilisant un modèle à effets aléatoires les suppléments antioxydants n'avaient aucun effet significatif sur la mortalité (21 484 décès / 183 749 (11,7 %) versus 11 479 décès / 112 958 (10,2 %) ; 78 essais ; risque relatif (RR) 1,02 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,98 à 1,05), mais ils augmentaient la mortalité de façon significative dans un modèle à effet fixe (RR 1,03 ; IC à 95 % 1,01 à 1,05). L'hétérogénéité était faible, avec un I2- de 12 %. Dans une analyse de méta-régression, le risque de biais et le type de supplément antioxydant étaient les seuls prédicteurs significatifs de l'hétérogénéité inter-essais. L'analyse de méta-régression n'a pas trouvé de différence significative pour l'effet estimé de l'intervention dans les essais de prévention primaire et secondaire. Dans les 56 essais à faible risque de biais, les suppléments antioxydants avaient augmenté de façon significative la mortalité (18 833 décès / 146 320 (12,9 %) versus 10 320 décès / 97 736 (10,6 %) ; RR 1,04 ; IC à 95 % 1,1 à 1,7). Cet effet a été confirmé par une analyse séquentielle d'essais. Une fois exclus les essais factoriels risquant de mettre la confusion on a constaté que 38 essais à faible risque de biais montraient une augmentation significative de la mortalité (2 822 décès / 26 903 (10,5 %) versus 2 473 décès / 26 052 (9,5 %) ; RR 1,10 ; IC à 95 % 1,05 à 1,15). Dans les essais à faible risque de biais, le bêta-carotène (13 202 décès / 96 003 (13,8 %) versus 8 556 décès / 77 003 (11,1 %) ; 26 essais ; RR 1,05 ; IC à 95 % 1,1 à 1,9) et la vitamine E (11 689 décès / 97 523 (12,0 %) versus 7 561 décès / 73 721 (10,3 %) ; 46 essais ; RR 1,03 ; IC à 95 % 1,00 à 1,05) augmentaient la mortalité de façon significative, tandis que la vitamine A (3 444 décès / 24 596 (14,0 %) versus 2 249 décès / 16 548 (13,6 %) ; 12 essais ; RR 1,07 ; IC à 95 % 0,97 à 1,18), la vitamine C (3 637 décès / 36 659 (9,9 %) versus 2 717 décès / 29 283 (9,3 %) ; 29 essais ; RR 1,02 ; IC à 95 % 0,98 à 1,07) et le sélénium (2 670 décès / 39 779 (6,7 %) versus 1 468 décès / 22 961 (6,4 %) ; 17 essais ; RR 0,97 ; IC à 95 % 0,91 à 1,03) n'affectaient pas significativement la mortalité. Dans une analyse de méta-régression univariée, la dose de vitamine A était significativement associée à une mortalité accrue (RR 1,0006 ; IC à 95 % 1,0002 à 1,001 ; P = 0,002).

Conclusions des auteurs

Nous n'avons trouvé aucune preuve en faveur de l'utilisation de suppléments antioxydants pour la prévention primaire ou secondaire. Le bêta-carotène et la vitamine E semblent accroitre la mortalité, tout comme des doses plus élevées de vitamines A. Les suppléments antioxydants devraient être considérés comme des médicaments et être soumis à une évaluation suffisante avant commercialisation.

 

Résumé simplifié

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Les suppléments antioxydants pour la prévention de la mortalité chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de diverses maladies

Des recherches précédemment effectuées sur des modèles animaux et physiologiques suggèrent que les suppléments antioxydants ont des effets bénéfiques pouvant prolonger la vie. Certaines études observationnelles suggèrent également que les suppléments antioxydants peuvent prolonger la vie, tandis que d'autres études observationnelles ont constaté des effets neutres ou même nuisibles. Notre revue Cochrane de 2008 avait montré que les suppléments antioxydants semblaient accroître la mortalité. Cette revue est maintenant actualisée.

La présente revue systématique porte sur 78 essais cliniques randomisés. Un total de 296 707 participants ont été randomisés entre des suppléments antioxydants (bêta-carotène, vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium) et un placebo ou l'absence d'intervention. Vingt six essais incluaient 215 900 participants en bonne santé. Cinquante deux essais incluaient 80 807 participants atteints de diverses maladies en phase stable (dont des maladies gastro-intestinales, cardiovasculaires, neurologiques, oculaires, dermatologiques, rhumatismales, rénales, endocriniennes ou non précisées). Au total, 21 484 sur les 183 749 participants (11,7 %) randomisés aux suppléments antioxydants et 11 479 sur les 112 958 participants (10,2 %) randomisés au placebo ou à l'absence d'intervention avaient décédé. Les essais semblent avoir une similitude statistique suffisante pour pouvoir être combinés. Lorsque tous les essais ont été combinés, et selon la méthode de combinaison statistique employée, les antioxydants sont apparus comme pouvant avoir ou non augmenté la mortalité ; l'analyse généralement utilisée en cas de similitude a montré que l'utilisation d'antioxydants avait légèrement accru la mortalité (c'est-à-dire que les patients consommant des antioxydants risquaient 1,03 fois plus de mourir que ceux des groupes de contrôle). Lorsque des analyses ont été menées pour identifier les facteurs associés à cette conclusion, les deux facteurs identifiés étaient une meilleure méthodologie pour éviter que l'essai ne soit biaisé (essais à 'faible risque de biais') et l'utilisation de la vitamine A. En fait, lorsque les essais à faibles risques de biais étaient considérés séparément, l'augmentation de la mortalité était encore plus marquée (1,04 fois plus susceptibles de mourir que ceux des groupes contrôles). Lorsqu'on ne considérait que les essais à faibles risques de biais, les préjudices potentiels de la vitamine A disparaissaient. Le risque accru de mortalité était associé au bêta-carotène et éventuellement à la vitamine E et à la vitamine A, mais pas à l'utilisation de vitamine C ou de sélénium. Les résultats actuels n'étayent pas l'utilisation de suppléments antioxydants dans la population générale ou chez les patients atteints de diverses maladies.

Notes de traduction

Le protocole de cette revue a été publié sous le titre 'Antioxidants for preventing gastrointestinal cancers'. Le contenu de cette revue a déjà été publié dans JAMA (Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297(8):842-857) avec des corrections figurant dans JAMA 2008 (Data Errors in: Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;299(7):765-766). La présente version de la revue intègre toutes ces corrections. Nous avons en outre réalisé que nous avions inclus une étude quasi-randomisée dans notre version JAMA. Cette étude a été exclue de notre revue Cochrane. Cela n'a pas substantiellement changé les résultats.

Nous avons maintenant mis à jour la revue publiée en 2008 (Bjelakovic 2008). Nous avons étendu nos recherches jusqu'à février 2011. Par rapport à notre revue précédente (Bjelakovic 2008), la présente revue inclut 11 nouveaux essais (16,4 %) impliquant 64 157 participants supplémentaires (27,6 %). Par ailleurs, nous avons obtenu des résultats actualisés de suivi plus long concernant deux essais randomisés à grande échelle (SIT 2006; SUVIMAX 2010Low). En dépit de ces développements, nos résultats sont demeurés en grande partie inchangés.

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

Resumo

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Suplementos antioxidantes para prevenção da mortalidade em indivíduos saudáveis e em pacientes com várias doenças

Introdução

Nossa revisão sistemática demonstrou que suplementos com antioxidantes podem aumentar a mortalidade. Nós agora atualizamos a revisão.

Objetivos

Avaliar os efeitos benéficos e prejudiciais dos suplementos com antioxidantes para a prevenção da mortalidade em adultos.

Métodos de busca

Nós pesquisamos nas seguintes bases de dados, até fevereiro de 2011: The Cochrane Library,MEDLINE, EMBASE, LILACS, Science Citation Index Expanded e Conference Proceedings Citation Index-Science. Verificamos as listas bibliográficas de publicações relevantes e entramos em contato com empresas farmacêuticas buscando por estudos adicionais potencialmente relevantes.

Critério de seleção

Nós incluímos todos os ensaios clínicos randomizados de prevenção primária e secundária que compararam suplementação com antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E e selênio) versus placebo ou nenhuma intervenção.

Coleta dos dados e análises

Três autores extraíram os dados. Metanálises de modelos de efeitos randômicos e fixo foram realizadas. O risco de viés foi avaliado para minimizar o risco de erros sistemáticos. Análises sequenciais dos estudos foram realizadas para minimizar o risco de erros aleatórios. Análises de meta-regressão de modelo de efeitos aleatórios foram realizadas para avaliar fontes de heterogeneidade entre os estudos.

Principais resultados

Foram incluídos 78 estudos randomizados com 296.707 participantes. Desses, 56 estudos incluindo 244.056 participantes tinham baixo risco de viés. Ao todo, 26 estudos incluíram 215.900 participantes saudáveis e 52 incluíram 80.807 pacientes com várias doenças em fase estável. A média de idade dos participantes foi de 63 anos (variando de 18 a 103 anos) e em média 46% eram do sexo feminino. Dos 78 estudos, 46 eram ensaios clínicos de grupos paralelos, 30 eram do tipo fatorial e 2 eram do tipo cross-over. Todos os antioxidantes foram administrados por via oral, sozinhos ou em combinação com as vitaminas, minerais ou outras intervenções. A duração da suplementação variou de 28 dias a 12 anos (duração média de 3 anos, mediana de 2 anos). Em geral, a suplementação com antioxidantes não teve nenhum efeito significativo sobre a mortalidade em uma metanálise de modelo de efeitos randômicos (21.484 mortos/183.749, 11,7%; versus 11.479 mortos/112.958, 10,2%); 78 estudos, com risco relativo (RR) de 1,02, intervalo de confiança de 95% (95% CI) de 0,98 para 1,05); porém essa intervenção levou a um aumento significativo de mortalidade em um modelo de efeito fixo (RR 1,03, 95% CI 1,01 a 1,05). A heterogeneidade foi baixa, com I2 de 12%. Na análise de meta-regressão, o risco de viés e o tipo de antioxidante foram os únicos preditores significativos da heterogeneidade entre estudos. A análise de meta-regressão não encontrou diferença significativa na estimativa do efeito da intervenção na prevenção primária e secundária. Nos 56 estudos com baixo risco de viés, os suplementos com antioxidante aumentaram significativamente a mortalidade (18.833 mortos/146.320 12,9%; versus 10.320 mortos/97.736, 10,6%; RR 1,04, 95% CI 1.01 a 1,07). O efeito foi confirmado pela análise sequencial de estudos. Após a exclusão dos estudos fatoriais com potencial de confusão, a metanálises com 38 estudos com baixo risco de viés mostrou que a suplementação levou a um aumento significativo da mortalidade (2.822 mortos/26.903, 10,5%; versus 2.473 mortos/26.052, 9,5%; RR 1.10, 95% CI 1,05-1,15). As metanálises dos estudos com baixo risco de viés, a suplementação com betacaroteno (13.202 mortos/96.003, 13,8%; versus 8.556 mortos/77.003, 11,1%; 26 estudos, RR 1,05, 95% CI 1,01 a 1,09) e com vitamina E (11.689 mortos/97.523, 12,0%; versus 7.561 mortos/73.721, 10,3%; 46 estudos, RR 1,03, 95% CI 1,00 a 1,05) aumentaram significativamente a mortalidade, enquanto a suplementação com vitamina A (3444 mortos/24.596, 14,0%; versus 2.249 mortos/16.548, 13,6%; 12 estudos RR 1,07, 95% CI 0,97 a 1,18), vitamina C (3637 mortos/36.659, 9,9%; versus 2.717 mortos/29.283, 9,3%; 29 estudos, RR 1,02, 95% CI 0,98 a 1,07) e com selênio (2.670 mortos/39.779, 6,7%; versus 1.468 mortos/22.961, 6,4%; 17 estudos, RR 0,97, 95% CI 0,91 a 1,03) não afetaram significativamente a mortalidade. Na análise de meta-regressão univariada, houve associação significativa entre a dose de vitamina A suplementada com aumento da mortalidade (RR 1,0006, 95% CI 1,0002 a 1,001, P = 0,002).

Conclusão dos autores

Não encontramos nenhuma evidência que apoie o uso de suplementos com antioxidantes para prevenção primária ou secundária da morte. O uso de betacaroteno e de vitamina E parece aumentar a mortalidade e o mesmo acontece com doses altas de vitamina A. Os suplementos com antioxidantes precisam ser considerados como produtos medicinais e devem ser submetidos a avaliação adequada antes de serem colocados no mercado.

 

Resumo para leigos

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Suplementos com antioxidantes para prevenir a morte em pacientes com várias doenças e em pessoas saudáveis

Os resultados de estudos anteriores em modelos animais e de fisiologia sugerem que os suplementos com antioxidantes têm efeitos benéficos e podem prolongar a vida. Alguns estudos observacionais sugerem também que suplementos com antioxidantes podem prolongar a vida, enquanto outros estudos observacionais demonstram efeitos nocivos ou nenhum efeito. Nossa revisão Cochrane de 2008 chegou à conclusão que suplementos com antioxidantes pareciam aumentar a mortalidade. A revisão foi agora atualizada.

A atual revisão sistemática incluiu 78 ensaios clínicos randomizados. No total, 296.707 participantes foram randomizados para receber suplementos com antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E e selênio) versus placebo ou nenhuma intervenção. Vinte e seis estudos incluíram 215.900 participantes saudáveis. Cinquenta e dois estudos incluíram 80.807 participantes com várias doenças em uma fase estável (incluindo doenças gastrointestinais, cardiovasculares, neurológicas, oculares, dermatológicas, reumatológicas, renais, endocrinológicas ou não especificadas). Um total de 21.484 de 183.749 participantes (11,7%) randomizados para receber suplementos com antioxidantes e 11.479 de 112.958 participantes (10,2%) randomizados para receber placebo ou nenhuma intervenção morreram. Os estudos pareciam apresentar similaridade estatística suficiente para serem combinados. Quando todos os estudos foram agrupados, verificou-se que os antioxidantes podem ou não aumentar a mortalidade, dependendo de qual método de combinação estatística é empregado. A análise que normalmente é usada quando há similaridade entre os estudos demonstrou que a utilização de antioxidantes aumentou ligeiramente a mortalidade (isto é, os pacientes que consomem os antioxidantes tiveram 1,03 vezes mais chances de morrer em relação aos controles). Quando as análises foram realizadas para identificar fatores que estavam associados a esse achado, os dois fatores identificados foram a melhor qualidade metodológica dos estudos (“baixo risco de viés”) e o uso da vitamina A. De fato, quando os estudos com baixo risco de viés foram analisados separadamente, o aumento da mortalidade foi ainda mais pronunciado (1,04 vezes mais chances de morrer em relação aos controles). O dano potencial da vitamina A desapareceu quando apenas os estudos com baixo risco de viés foram considerados. Houve uma associação entre o uso de suplementos com betacaroteno e, possivelmente, vitamina E e vitamina A e aumento no risco de mortalidade, mas isso não foi constatado com o uso de vitamina C ou selênio. A evidência atual não apoia o uso de suplementos antioxidantes na população geral ou em pacientes com diversos tipos de doenças.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva e Maíra Tristão Parra).

 

摘要

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用抗氧化劑補充品以預防健康參與者與不同疾病病患的死亡

背景

我們的系統性審閱顯示抗氧化劑補充品或可增加死亡率。我們現在更新此審閱。

目的

想要評估利用抗氧化劑補充品避免成人死亡的利弊。

搜尋策略

我們搜尋了The Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、LILACS、the Science Citation Index Expanded、與Conference Proceedings Citation Index-Science至2011年2月。我們掃視了相關出版作品的參考書目並向製藥公司索取額外試驗。

選擇標準

我們納入了所有抗氧化劑補充品的初級與次級預防隨機試驗(β-胡蘿蔔素、維生素A、維生素C、維生素E與硒)對比安慰劑或無介入。

資料收集與分析

三位作者摘錄數據。執行了隨機效果與固定效果模型統合分析。考量偏誤風險以最小化系統錯誤風險。執行試驗後續分析以最小化隨機錯誤風險。 進行隨機效果模型統合迴歸分析以評估試驗間異質性的來源。

主要結果

78個隨機試驗共有296,707名參與者被包含在內。56個試驗包含244,056名參與者有低偏誤風險。26個試驗中包含了 215,900名健康參與者。52個試驗中包含有80,807名有不同穩定階段疾病的參與者。平均年齡為63歲(範圍由18 to 103歲)。女性平均比例為46%。78個試驗中,46個採用平行試驗設計,30個矩陣試驗設計,與2個交叉試驗設計。所有抗氧化劑以口服方式給藥,不是單獨就是與維他命、礦物質或其他介入結合。補充時間各異,由28天到12年(平均期間3年; 中位數期間2年)。整體而言,抗氧化劑補充品在隨機效果模型統合分析中的死亡率上沒有顯著的效果(21,484 死亡/183,749 (11.7%)對比11,479死亡/112,958 (10.2%); 78個試驗, 相對風險(RR) 1.02, 95%信賴區間(CI) 0.98 to 1.05)但在固定效果模型中的死亡率顯著增加(RR 1.03, 95% CI 1.01 to 1.05)。異質性低,I2-為12%。在統合迴歸分析中,偏誤風險與抗氧化劑補充品類型為僅有的試驗間異質性顯著預測因子。統合迴歸分析沒有在初級與次級介入實驗的估計效果中發現顯著差異。在56個低偏誤風險試驗中,抗氧化劑補充品顯著的增加死亡率(18,833 死亡/146,320 (12.9%)對比10,320死亡/97,736 (10.6%); RR 1.04, 95% CI 1.01 to 1.07)。此影響由試驗後續分析確認。排除有可能有干擾因素的試驗後, 38個低偏誤風險試驗顯示出死亡率的顯著增加(2822死亡/26,903 (10.5%)對比2473 死亡/26,052 (9.5%); RR 1.10, 95% CI 1.05 to 1.15)。在低偏誤風險試驗中,β-胡蘿蔔素(13,202 死亡/96,003 (13.8%)對比8556 死亡/77,003 (11.1%); 26個試驗, RR 1.05, 95% CI 1.01 to 1.09) 與維他命 E (11,689 死亡/97,523 (12.0%)對比7561 死亡/73,721 (10.3%); 46個試驗, RR 1.03, 95% CI 1.00 to 1.05)顯著增加死亡率,而維他命 A (3444 死亡/24,596 (14.0%)對比2249 死亡/16,548 (13.6%); 12個試驗, RR 1.07, 95% CI 0.97 to 1.18),維他命 C (3637 死亡/36,659 (9.9%)對比2717 死亡/29,283 (9.3%); 29個試驗, RR 1.02, 95% CI 0.98 to 1.07), 與硒(2670 死亡/39,779 (6.7%) 對比1468 死亡/22,961 (6.4%); 17個試驗, RR 0.97, 95% CI 0.91 to 1.03)沒有顯著影響死亡率。在單變數統合迴歸分析中,維他命 A的劑量明顯的與死亡率增加有關(RR 1.0006, 95% CI 1.0002 to 1.001, P = 0.002)。

作者結論

我們沒有證據支持使用抗氧化劑補充品在初級或次級預防上的效果。β-胡蘿蔔素與維他命 E 似乎會增加死亡率,較高劑量的維他命 A也會。抗氧化劑補充品需被視為藥物治療產品並應於行銷前經充分評估。

 

淺顯易懂的口語結論

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用抗氧化劑補充品預防健康參與者與不同疾病病患的死亡

先前在動物與生理模型上的研究顯示,抗氧化劑補充品具有可能可延長壽命的有益效果。某些觀察研究也指出抗氧化劑補充品可能可延長壽命,而其他觀察研究顯示中立或有害的效果。我們由2008年的考科藍審閱顯示,抗氧化劑補充似乎會增加死亡率。此審閱現經更新。

目前的系統性審閱包含78個隨機臨床試驗。總計,296,707名參與者接受了隨機排序至抗氧化劑補充品 (β-胡蘿蔔素、維他命 A、維他命 C、維他命 E、與硒) 對比 安慰劑或無介入。在26個試驗中包含215,900名健康參與者。在52個試驗中包含80,807名有不同穩定階段疾病的參與者 (包括胃腸道、心血管、神經學、眼、皮膚學、風濕病學、腎臟、內分泌學或不明的疾病)。總計183,749名被隨機分配到抗氧化劑補充品的參與者中的21,484人(11.7%)與112,958名被隨機分配到安慰劑或無介入的參與者中的11,479 人 (10.2%)死亡。試驗顯示出足以結合的統計類似性。當所有試驗被結合,抗氧化劑可能有或可能沒有使死亡率增加依採用的統計結合方法而定; 出現類似性時通常使用的分析顯示,抗氧化劑使用確實輕微的增加死亡率 (亦即,使用抗氧化劑的可能可能死亡率為控制組的1.03倍)。當找出與此發現有關因子的分析被完成時,找出了兩個有關因子:用較佳的方法學避免偏誤因子成為試驗中的因子(低偏誤風險試驗)以及維他命 A的使用。事實上,當低偏誤風險試驗被分開考量時,增加的死亡率甚至更為顯著 (1.04倍於控制組的可能死亡率)。來自維他命 A的可能損害在僅有考量低偏誤風險試驗時消失。增加的死亡率風險與β-胡蘿蔔素,並可能與維他命 E及維他命 A有關,但與維他命 C或硒的使用無關。目前的證據不支持抗氧化劑補充品於一般民眾或不同疾病病患中使用。

譯註

翻譯: East Asian Cochrane Alliance
翻譯補助: 台灣衛生福利部/台北醫學大學實證醫學研究中心

 

Laienverständliche Zusammenfassung

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Antioxidative Ergänzungsmittel zur Verminderung der Sterblichkeit bei gesunden Teilnehmern und Patienten mit unterschiedlichen Krankheiten

Frühere Forschungsarbeiten an Tiermodellen und physiologischen Modellen weisen darauf hin, dass antioxidative Ergänzungsmittel eine positive Wirkung haben, die zu einer Verlängerung der Lebenszeit führen könnte. Auch einige Beobachtungsstudien sprechen dafür, dass antioxidative Ergänzungsmittel die Lebenszeit verlängern könnten, wobei andere Beobachtungsstudien neutrale oder sogar schädliche Wirkungen aufzeigen. Unser Cochrane-Review von 2008 zeigte, dass antioxidative Ergänzungsmittel offenbar die Sterblichkeit erhöhen. Dieser Review ist nun aktualisiert.

Der vorliegende Review schloss 78 randomisierte klinische Studien ein. Insgesamt wurden 296.707 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip in Gruppen eingeteilt, die entweder antioxidative Ergänzungsmittel (Betakarotin, Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E und Selen) oder ein Plazebo bzw. keine Behandlung erhielten. 26 Studien umfassten 215.900 gesunde Teilnehmer. 52 Studien schlossen 80.807 Teilnehmer mit unterschiedlichen Krankheiten in stabilen Phasen ein (u. .a. Erkrankungen des Verdauungstrakts, des Herz-Kreislauf-Systems, der Nerven, der Augen, der Haut, der Nieren und des Hormonsystems sowie Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und nicht näher angegebene Erkrankungen). Insgesamt starben 21.484 von 183.749 Teilnehmern (11,7 %) in der Gruppe, die antioxidative Ergänzungsmittel erhalten hatte, und 11.479 von 112.958 Teilnehmern (10,2 %) in der Gruppe, die ein Plazebo oder keine Behandlung erhalten hatte. Die statistische Ähnlichkeit der Studien reichte aus, um sie kombinieren zu können. Bei Kombination aller Studien, gelangten wir je nach Methode der statistischen Zusammenfassung entweder zu der Schlussfolgerung, dass Antioxidationsmittel die Sterblichkeit erhöhen oder dass sie sie nicht erhöhen. Die Analysemethode, die bei ähnlichen Studien typischerweise zur Anwendung kommt, zeigte, dass der Einsatz von Antioxidationsmitteln die Sterblichkeit geringfügig erhöht (die Wahrscheinlichkeit zu sterben lag um das 1,03-Fache höher für Patienten, die Antioxidationsmittel eingenommen hatten, als bei den Patienten der Kontrollgruppe). Wir untersuchten zusätzlich, ob bestimmte Faktoren mit diesem Ergebnis in Zusammenhang stehen, und fanden zwei: bessere Methodik zur Vermeidung von Bias (Studien mit geringem Risiko für Bias) und der Einsatz von Vitamin A. Bei einer getrennten Analyse der Studien mit geringem Risiko für Bias war die erhöhte Sterblichkeit stärker ausgeprägt (1,04-mal höherer Sterbewahrscheinlichkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe). Die potenziell schädliche Wirkung von Vitamin A verschwand, wenn ausschließlich Studien mit geringem Risiko für Bias betrachtet wurden. Das erhöhte Sterblichkeitsrisiko konnte mit Betakarotin und möglicherweise Vitamin E und Vitamin A, jedoch nicht mit Vitamin C oder Selen in Zusammenhang gebracht werden. Die derzeitige Evidenz spricht nicht für einen Einsatz von antioxidativen Ergänzungsmitteln in der allgemeinen Bevölkerung oder bei Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen.

Anmerkungen zur Übersetzung

Cochrane Schweiz.

 

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Antioksidansi za sprječavanje smrtnosti u zdravih osoba i oboljelih od različitih bolesti

Prethodna istraživanja na laboratorijskim modelima dala su naslutiti da uzimanje antioksidansa kao dodataka prehrani može imati korisne učinke koji mogu produljiti život. Autori Cochrane sustavnog pregleda analizirali su klinička ispitivanja u kojima je istražen učinak antioksidansa na prevenciju smrtnosti u zdravih ispitanika i ispitanika s različitim bolestima. Neke opservacijske studije su također pokazale da antioksidansi mogu produljiti život, dok su druge opservacijske studije pokazale neutralan ili štetan učinak. Raniji Cochrane sustavni pregled objavljen 2008. godine pokazao je da se čini kako antioksidansi mogu povećati smrtnost. Ovaj sustavni pregled je sada obnovljen.

U ovoj verziji sustavnog pregleda uključeno je 78 kliničkih ispitivanja. U tim je studijama bilo uključeno ukupno 296.707 ispitanika, a istraženi su sljedeći antioksidansi: beta-karoten, vitamin A, vitamin C, vitamin E i selen, i uspoređeni s placebom ili nikakvom intervencijom. U 26 ispitivanja bilo je uključeno 296.707 zdravih ispitanika. U 52 istraživanja je bilo uključeno 80.807 ispitanika s različitim bolestima u stabilnoj fazi (uključujući probavne, srčano-žilne, neurološke, očne, dermatološke, reumatoidne, bubrežne i hormonalne bolesti). Među ljudima koji su uzimali antioksidanse umrlo je 21.484 ispitanika od 183.749 (11,7%). U skupini koja je uzimala placebo ili nije primala nikakvu terapiju umrlo je 22.479 ispitanika od 112.958 (10,2%). Za istraživanja je procijenjeno da su statistički dovoljno slična da se njihovi podatci mogu kombinirati. Statističkom usporedbom ovih dviju skupina ispitanika utvrđeno je da antioksidansi mogu, ali ne moraju povećavati smrtnost, ovisno o statističkoj metodi kojom su podatci bili kombinirani. Analize koje se tipično koriste kad su studije dovoljno slične pokazale su da antioksidansi blago povećavaju smrtnost (ispitanici koji su uzimali antioksidanse imali su 1,03 puta veću vjerojatnost da će umrijeti nego ispitanici u kontrolnoj skupini). Kad su napravljene analize za utvrđivanje čimbenika povezanih s tim rezultatima, otkriveno je da su dva važna čimbenika bolja metodologija istraživanja koja sprječava pristranost (istraživanja s "niskim rizikom od pristranosti") i uporaba vitamina A. Kad su zasebno analizirana istraživanja s niskim rizikom od pristranosti, povećana smrtnost u skupini koja je primala antioksidanse bila je još više izražena (1,04 puta veća vjerojatnost od smrti nego u kontrolnoj skupini). Potencijalna šteta povezana s vitaminom A je nestala kad su analizirana samo istraživanja s niskim rizikom od pristranosti. Povećani rizik od smrtnosti povezan je s beta-karotenom i moguće s vitaminom E i vitaminom A, ali nije bio povezan s uzimanjem vitamina C ili selena. Autori sustavnog pregleda su zaključili da trenutno dostupni dokazi ne podupiru uzimanje nadomjestaka antioksidansa u općoj populaciji niti u bolesnika s različitim bolestima.

Bilješke prijevoda

Cochrane Hrvatska
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

 

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Антиоксидантные добавки в профилактике смертности среди здоровых участников и пациентов с различными заболеваниями

Предыдущие исследования на животных и физиологических моделях предполагают, что антиоксидантные добавки оказывают положительное влияние, которое может продлить жизнь. Некоторые обсервационные исследования также предполагают, что антиоксидантные добавки могут продлить жизнь, в то время как другие обсервационные исследования показывают нейтральные или вредные последствия. Наш Кокрейновский обзор в 2008 показал, что антиоксидантные добавки, вероятно, повышают смертность. Этот обзор теперь обновлен.

В настоящий систематический обзор включено 78 рандомизированных клинических испытаний. В общей сложности, 296 707 участников были рандомизированы в группы антиоксидантных добавок (бета-каротин, витамин А, витамин С, витамин Е и селен) в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства. Двадцать шесть испытаний, включили 215 900 здоровых участников. Пятьдесят два исследования включали 80 807 участников с различными заболеваниями в стадии стабилизации состояния (в том числе с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, неврологическими, глазными, дерматологическими, ревматологическими заболеваниями, заболеваниями почек, эндокринологическими, и неуточненными заболеваниями). В общей сложности 21 484 из 183 749 участников (11,7%), рандомизированных получить антиоксидантные добавки, и 11 479 из 112 958 участников (10,2%), рандомизированных получить плацебо или без вмешательства, умерли. Испытания, как оказалось, были достаточно статистически сходны, настолько, что они могли быть объединены. Когда все испытания были объединены, антиоксиданты могли или не могли увеличить смертность, в зависимости от того, какой статистический метод был использован; анализ, который обычно используется, когда имеется сходство, показал, что использование антиоксидантов действительно немного увеличило смертность (то есть, пациенты, потребляющие антиоксиданты, имели вероятность умереть в 1,03 раза чаще, чем контрольные). Когда анализы были проведены так, чтобы определить факторы, которые ассоциируются с этими результатами, были выявлены два фактора. Это - лучшая методология для предотвращения смещения быть фактором в испытании (испытания с "низким риском смещения") и использование витамина А. На самом деле, когда испытания с низким риском смещения (предвзятости) рассматривались отдельно, повышение смертности было ещё более выраженным (в 1,04 раза больше шансов умереть, чем в контроле). Потенциальный ущерб от витамина А исчез, когда рассматривались только испытания с низким риском смещения. Повышенный риск смертности был связан с бета-каротином и, возможно, витамином Е и витамином А, но не был связан с употреблением витамина С, или селена. Имеющиеся на сегодня свидетельства не поддерживают использование антиоксидантных добавок среди населения в целом или у пациентов с различными заболеваниями.

Заметки по переводу

Заметки по переводу: Перевод: Рыбакова Светлана Викторовна. Редактирование: Титаренко Альбина Фаритовна, Зиганшина Лилия Евгеньевна.Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет.По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com