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Intervention Review

Antigen-specific active immunotherapy for ovarian cancer

  1. Ninke Leffers1,*,
  2. Toos Daemen2,
  3. Wijnand Helfrich2,
  4. H Marike Boezen3,
  5. Ben J Cohlen4,
  6. Kees Melief5,
  7. Hans W Nijman2

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 20 JAN 2010

Assessed as up-to-date: 30 OCT 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD007287.pub2


How to Cite

Leffers N, Daemen T, Helfrich W, Boezen HM, Cohlen BJ, Melief K, Nijman HW. Antigen-specific active immunotherapy for ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007287. DOI: 10.1002/14651858.CD007287.pub2.

Author Information

  1. 1

    University Medical Center Groningen, Obstetrics & Gynecology CB30, Groningen, Netherlands

  2. 2

    University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands

  3. 3

    University Medical Center Groningen, Unit Chronic Airway Diseases, Department of Epidemiology, Groningen, Netherlands

  4. 4

    Isala Clinics, Location Sophia, Department of Obstetrics & Gynaecology, Zwolle, Netherlands

  5. 5

    Leiden University Medical Center, Department of Immunohaematology and Blood Transfusion, Leiden, Netherlands

*Ninke Leffers, Obstetrics & Gynecology CB30, University Medical Center Groningen, Hanzeplein 1, P.O. Box 30.001, Groningen, 9700 RB, Netherlands. n.leffers@og.umcg.nl.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 20 JAN 2010

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Abstract

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Background

Despite advances in chemotherapy, prognosis of ovarian cancer remains poor. Antigen-specific active immunotherapy aims to induce a tumour-antigen-specific anti-tumour immune responses as an alternative treatment for ovarian cancer.

Objectives

To assess feasibility of antigen-specific active immunotherapy for ovarian cancer. Primary outcomes are clinical efficacy and antigen-specific immunogenicity with carrier-specific immunogenicity and side-effects as secondary outcomes.

Search methods

A systematic search of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Issue 3, 2009, Cochrane Gynaecological Cancer Group Specialized Register, MEDLINE and EMBASE databases and clinicaltrials.gov was performed (1966 to July 2009). Hand searches were conducted of the proceedings of relevant annual meetings (1996 to July 2009).

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs), as well as non-randomised non-controlled studies that included patients with epithelial ovarian cancer, irrespective of stage of disease, and treated with antigen-specific active immunotherapy, irrespective of type of vaccine, antigen used, adjuvant used, route of vaccination, schedule, and reported clinical or immunological outcomes.

Data collection and analysis

Data extraction was performed independently by two review authors. Risk of bias was evaluated with the Delphi-list for RCTs or a selection of quality domains pivotal to the assessment of non-RCTs and deemed best applicable to the non-randomised non-controlled studies.

Main results

Thirty-six studies were included. Response definitions showed substantial variation between trials, which makes comparison of trial results unreliable. Information on adverse events was frequently limited. Furthermore, reports of both RCTs and non-RCTs frequently lacked information necessary to assess risk of bias. Serious biases in these trials can thus not be ruled out.

The largest body of evidence is currently available for CA-125 targeted antibody therapy (15 studies: 1505 patients). Non-RCTs of this CA-125 targeted antibody therapy suggest increased survival in humoral and/or cellular responders. However, three large randomised placebo-controlled trials did not show any clinical benefit despite induction of immune responses in approximately 60% of patients.

Other small studies targeting many different tumour antigens showed promising immunological results. As these strategies have not yet been tested in RCTs, no reliable inferences about clinical efficacy can be made. Given the promising immunological results, limited side effects and toxicity exploration of clinical efficacy in large well-designed RCTs may be worthwhile.

Authors' conclusions

We conclude that despite promising immunological responses no clinically effective antigen-specific active immunotherapy is yet available for ovarian cancer. Furthermore, the adoption of guidelines to ensure uniformity in trial conduct, response definitions and trial reporting is recommended to improve quality and comparability of immunotherapy trials.

 

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Antigen-specific active immunotherapy for ovarian cancer

Epithelial ovarian cancer is the most frequently diagnosed ovarian malignancy and the leading cause of death from gynaecological cancers. Standard therapy consists of surgery followed by chemotherapy. Although initial response rates are high, the majority of patients with advanced disease relapse. No curative treatment is available for recurrent disease. The observation that the presence of certain immune cells in tumours is associated with improved survival, suggests that stimulation of anti-tumour immune responses, i.e. immunotherapy, might be a useful approach to improve prognosis of ovarian cancer. In this review, the feasibility of antigen-specific active immunotherapy is evaluated. Antigen-specific active immunotherapy aims at the induction of tumour-directed immune responses through the administration of a tumour-antigen, a molecule that is preferentially expressed by tumour cells and can induce immune responses. As immunotherapy is a novel treatment strategy early phase studies were also included. Information on clinical and immunological responses, and adverse events was collected.

Thirty-six studies, which included 1780 ovarian cancer patients, were identified between 1966 and 2009. The most frequently described strategy (1505 patients in 15 studies) was administration of antibodies targeting CA-125. Most of these primarily evaluated safety and immunological responses. Five studies described severe flu-like and gastro-intestinal symptoms in 7 to 30% of patients. Antibodies and immune cells recognising CA-125 were frequently detected, albeit response rates varied between studies. Despite promising immunological responses, three large studies found equal survival rates for patients treated with placebo or CA-125 directed antibody. Because there is currently no high quality evidence of clinical benefit, antibody therapy targeting CA-125 should in its current form not be incorporated in standard treatment.

For strategies not relying on antibody administration, similar conclusions cannot be drawn as these have not yet been tested in large trials to evaluate clinical efficacy of treatment. These were generally small studies primarily investigating vaccine safety and immunogenicity. Overall, treatment was well-tolerated, with inflammatory side effects at injection site most frequently reported. Antibodies and immune cells were induced by most strategies studied, but their clinically efficacy still has to be evaluated in large trials.

Based on a lack of uniformity in included studies, we strongly advocate universal adoption of response definitions, guidelines for adverse events reporting, and directives for trial conduct and reporting. Furthermore, results from ongoing RCTs should be awaited and furhter RCTs should be conducted.

 

Résumé

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Immunothérapie active spécifique d'antigène pour le cancer de l'ovaire

Contexte

Malgré les progrès de la chimiothérapie, le pronostic du cancer de l'ovaire reste mauvais. L'immunothérapie active spécifique d'antigène vise à induire une réponse immunitaire antitumorale spécifique d'antigène tumoral en tant que traitement alternatif pour le cancer de l'ovaire.

Objectifs

Évaluer la faisabilité de l'immunothérapie active spécifique d'antigène pour le cancer de l'ovaire. Les principaux critères de jugement sont l'efficacité clinique et l'immunogénicité spécifique d'antigène. Les critères de jugement secondaires sont l'immunogénicité de vecteur et les effets secondaires.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches systématiques dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, numéro 3, 2009) et le registre spécialisé du Groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, ainsi que dans MEDLINE, EMBASE et clinicaltrials.gov (1966 à juillet 2009). Les actes des congrès annuels pertinents (1996 à juillet 2009) ont été consultés manuellement.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) et les études non contrôlées non randomisées comprenant des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, indépendamment du stade de la maladie, traitées au moyen d'une immunothérapie active spécifique d'antigène, sans tenir compte du type de vaccin, de l'antigène et de l'adjuvant utilisés, du mode de vaccination, du calendrier, et rapportant les résultats cliniques ou immunologiques.

Recueil et analyse des données

L'extraction des données a été effectuée par deux auteurs de revue de manière indépendante. Le risque de biais a été évalué au moyen de la liste de Delphi (Delphi-list) pour les ECR ou à l'aide d'une sélection des aspects qualitatifs essentiels à l'évaluation des non-ECR et considérés comme plus adaptés pour les études non contrôlées et non randomisées.

Résultats Principaux

Trente-six études ont été incluses. Les définitions de la réponse changeaient considérablement entre les essais, ce qui rend la comparaison des résultats peu fiable. Les informations relatives aux événements indésirables étaient souvent limitées. De plus, il n'a pas été possible d'évaluer le risque de biais en raison du manque d'informations nécessaires dans les rapports des ECR et des non-ECR. Dans ces essais, des biais sérieux ne sont donc pas à exclure.

Le groupe de preuves le plus important est actuellement disponible pour la thérapie par anticorps ciblant le CA-125 (15 études : 1 505 patients). Les non-ECR portant sur cette thérapie par anticorps ciblant le CA-125 indiquent une survie accrue pour les femmes présentant une réponse humorale et/ou cellulaire. Cependant, trois grands essais contre placebo à répartition aléatoire ne révélaient aucun bénéfice clinique malgré l'induction d'une réponse immunitaire chez près de 60 % des patientes.

D'autres petites études ciblant de nombreux antigènes tumoraux différents obtenaient des résultats immunologiques encourageants. Étant donné que ces stratégies n'ont pas encore été évaluées dans le cadre d'ECR, aucune conclusion fiable ne peut être tirée quant à leur efficacité clinique. Compte tenu des résultats immunologiques prometteurs, des effets secondaires et de la toxicité limités, l'efficacité clinique mérite d'être étudiée dans le cadre d'ECR bien planifiés et réalisés à grande échelle.

Conclusions des auteurs

En conclusion, malgré des résultats immunologiques prometteurs, aucune immunothérapie active spécifique d'antigène cliniquement efficace n'est pour le moment disponible pour le cancer de l'ovaire. En outre, l'adoption de recommandations visant à garantir l'uniformité de la conduite et de la consignation des essais, ou encore des définitions de la réponse, est préconisée afin d'améliorer la qualité et la comparabilité des essais portant sur l'immunothérapie.

 

Résumé simplifié

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Immunothérapie active spécifique d'antigène pour le cancer de l'ovaire

Immunothérapie active spécifique d'antigène pour le cancer de l'ovaire

Le cancer épithélial de l'ovaire est le cancer de l'ovaire le plus fréquemment diagnostiqué et la principale cause de décès par cancer gynécologique. Le traitement classique consiste en une intervention chirurgicale suivie d'une chimiothérapie. Bien que les taux de réponse initiale soient élevés, la majorité des patientes souffrant d'un cancer avancé récidivent. Aucun traitement curatif n'est disponible pour la récidive de la maladie. L'observation selon laquelle la présence de certaines cellules immunitaires dans les tumeurs est associée à une amélioration de la survie indique que la stimulation de la réponse immunitaire antitumorale, c.-à-d. l'immunothérapie, pourrait être une approche permettant d'améliorer le pronostic du cancer de l'ovaire. Dans cette revue, la faisabilité de l'immunothérapie active spécifique d'antigène est évaluée. L'immunothérapie active spécifique d'antigène vise à induire une réponse immunitaire antitumorale au moyen de l'administration d'un antigène tumoral, une molécule préférentiellement exprimée par des cellules tumorales pouvant induire une réponse immunitaire. L'immunothérapie étant une nouvelle stratégie de traitement, les études en phase préliminaire ont également été incluses. Des informations sur les réponses cliniques et immunologiques, ainsi que sur les événements indésirables, ont été recueillies.

Trente-six études, comprenant 1780 patientes souffrant d'un cancer de l'ovaire, ont été identifiées entre 1966 et 2009. La stratégie la plus fréquemment décrite (1505 patientes dans 15 études) était l'administration d'anticorps ciblant le CA-125. La plupart de ces études évaluaient principalement l'innocuité et les réponses immunologiques. Cinq études décrivaient des symptômes gastro-intestinaux et d'allure grippale chez 7 à 30 % des patientes. Des anticorps et des cellules immunitaires reconnaissant le CA-125 étaient fréquemment détectés, bien que les taux de réponse varient entre les études. Malgré des réponses immunologiques encourageantes, trois grandes études signalaient des taux de survie identiques entre les patientes sous placebo et celles recevant des anticorps dirigés vers le CA-125. Étant donné qu'il n'existe actuellement aucune preuve de bonne qualité indiquant un bénéfice clinique, le traitement par anticorps ciblant le CA-125 ne devrait pas, sous sa forme actuelle, être incorporé dans le traitement classique.

Pour les stratégies ne reposant pas sur l'administration d'anticorps, il n'est pas possible de tirer des conclusions similaires. En effet, leur efficacité clinique n'a pas encore fait l'objet d'une évaluation dans le cadre d'essais réalisés à grande échelle. Les études étaient généralement de petite taille et évaluaient principalement l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin. Dans l'ensemble, le traitement était bien toléré et l'effet secondaire le plus fréquemment signalé était une inflammation au point d'injection. La majorité des stratégies étudiées induisaient des anticorps et des cellules immunitaires, mais leur efficacité clinique doit encore être évaluée dans le cadre d'essais réalisés à grande échelle.

En raison du manque d'uniformité des études incluses, nous préconisons vivement l'adoption universelle de définitions de la réponse, de recommandations pour la consignation des événements indésirables, ainsi que des directives pour la réalisation des essais et de leur compte rendu. En outre, il convient d'attendre les résultats des ECR en cours et d'en réaliser davantage.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 31st March, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux