Anti-vascular endothelial growth factor for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Central retinal vein occlusion (CRVO) is a relatively common retinal vascular disorder in which macular oedema may develop, with a consequent reduction in visual acuity. Until recently there has been no treatment of proven benefit, but growing evidence supports the use of anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents.

Objectives

To investigate the effectiveness and safety of anti-VEGF therapies for the treatment of macular oedema secondary to CRVO.

Search methods

We searched CENTRAL (which contains the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) and the Cochrane Eyes and Vision Group Trials Register) (The Cochrane Library 2013, Issue 10), Ovid MEDLINE (January 1950 to October 2013), EMBASE (January 1980 to October 2013), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature Database (LILACS) (January 1982 to October 2013), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (January 1937 to October 2013), OpenGrey, OpenSIGLE (January 1950 to October 2013), the metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en) and Web of Science Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S). There were no language or date restrictions in the electronic search for trials. The electronic databases and clinical trials registers were last searched on 29th October 2013.

Selection criteria

We considered randomised controlled trials (RCTs) that compared intravitreal anti-VEGF agents of any dose or duration to sham injection or no treatment. We focused on studies that included individuals of any age or gender and a minimum of six months follow-up.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and extracted data. The primary outcome was the proportion of participants with a gain in best-corrected visual acuity (BCVA) from baseline of greater than or equal to 15 letters (3 lines) on the Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart. Secondary outcomes included the proportion of participants with a loss of 15 letters or more of BCVA, the mean change from baseline BCVA, the mean change in central retinal thickness (CRT), the number and type of complications or adverse outcomes, and the number of additional interventions administered. Where available, we also presented quality of life and economic data.

Main results

We found six RCTs that met the inclusion criteria after independent and duplicate review of the search results. These RCTs included 937 participants and compared outcomes at six months to sham injection for four anti-VEGF agents: aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), bevacizumab (Avastin), pegaptanib sodium (Macugen) and ranibizumab (Lucentis). Three trials were conducted in Norway, Sweden and the USA, and three trials were multicentre, one including centres in the USA, Canada, India, Israel, Argentina and Columbia, a second including centres in the USA, Australia, France, Germany, Israel, and Spain, and a third including centres in Austria, France, Germany, Hungary, Italy, Latvia, Australia, Japan, Singapore and South Korea. We performed meta-analysis on three key visual outcomes, using data from up to six trials. High-quality evidence from six trials revealed that participants receiving intravitreal anti-VEGF treatment were 2.71 times more likely to gain at least 15 letters of visual acuity at six months compared to participants treated with sham injections (risk ratio (RR) 2.71; 95% confidence intervals (CI) 2.10 to 3.49). High-quality evidence from five trials suggested anti-VEGF treatment was associated with an 80% lower risk of losing at least 15 letters of visual acuity at six months compared to sham injection (RR 0.20; 95% CI 0.12 to 0.34). Moderate-quality evidence from three trials (481 participants) revealed that the mean reduction from baseline to six months in central retinal thickness was 267.4 µm (95% CI 211.4 µm to 323.4 µm) greater in participants treated with anti-VEGF than in participants treated with sham. The meta-analyses demonstrate that treatment with anti-VEGF is associated with a clinically meaningful gain in vision at six months. One trial demonstrated sustained benefit at 12 months compared to sham. No significant ocular or systemic safety concerns were identified in this time period.

Authors' conclusions

Compared to no treatment, repeated intravitreal injection of anti-VEGF agents in eyes with CRVO macular oedema improved visual outcomes at six months. All agents were relatively well tolerated with a low incidence of adverse effects in the short term. Future trials should address the relative efficacy and safety of the anti-VEGF agents and other treatments, including intravitreal corticosteroids, for longer-term outcomes.

摘要

抗血管內皮生長因子用於視網膜中央靜脈阻塞繼發性黃斑水腫

背景

視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)是一種相當常見的視網膜血管疾病,有形成黃斑水腫並且視力隨之下降的可能。直到目前尚無可證實功效的療法,但越來越多的證據支持使用抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)。

目的

評估anti-VEGF用於CRVO繼發性黃斑水腫治療上的有效性及安全性。

搜尋策略

我們搜尋了CENTRAL (包括 Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 以及科藍眼與視力群組臨床試驗註冊) (The Cochrane Library 2013, Issue 10)資料庫, Ovid MEDLINE (1950 年1月至2013年10月), EMBASE (1980 年1月至2013年10月), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature Database (LILACS) (1982年1月至2013年10月), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) (1937年1月至2013年10月), OpenGrey, OpenSIGLE (1950年1月至2013年10月), metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en)及Web of Science Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S). 在電子搜索試驗時並未設定任何日期或語言限制。2013年10月29日為最後的電子數據庫及臨床試驗註冊搜尋日期。

選擇標準

我們將比較玻璃體內注射anti-VEGF藥物的隨機對照試驗(RCT)列入考量,包括任何anti-VEGF劑量或持續時間,相較於模擬治療(sham injection)或不予治療。並著重於包括所有年齡與性别,以及至少六個月隨訪的研究。

資料收集與分析

由兩位回顧作者獨立評估試驗品質並提取數據。主要結果為受試者獲得最佳矯正視力改善(BCVA)所佔比例-在早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)視力表(Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart )由基線進步至大於或等於15個字母(3行)。次要結果為喪失BCVA15個字母以上的受試者比例,以BCVA基線為基準的平均改變,中央視網膜厚度(CRT)平均改變,併發症或負面醫療結果的數量與種類,以及附加施藥干預。在許可情況下我們也提出生活質素和經濟數據。

主要結果

在獨立及重複審核搜尋結果後,我們發現6個符合納入標準的RCT。這些RCT包括937受試者以及比較了模擬治療和4種anti-VEGF藥劑:aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), bevacizumab (Avastin), pegaptanib sodium (Macugen) 和 ranibizumab (Lucentis) 在6個月後的治療結果。三個試驗分别在挪威、瑞典和美國獨立進行;以及三個多中心的試驗,其中第一個包括美國、加拿大、印度、以色列、阿根廷和哥倫比亞,第二個包括美國、澳大利亞、法國、德國、以色列中心和西班牙,第三個包括奧地利、法國、德國、匈牙利、義大利、拉脫維亞、澳大利亞、日本、新加坡和韓國。我們利用來自6個試驗的數據進行了三項關鍵視覺醫療結果的統合分析。來自6個高品質臨床試驗證據顯示,相較於接受模擬治療的受試者,接受玻璃體内anti-VEGF治療的受試者在6個月時獲得至少「15個字母的視力」結果的比例高達2.71倍(風險比(RR)2.71;95%信賴區間(CI)2.10至3.49)。來自5個高品質臨床試驗證據顯示,相較於接受模擬治療的受試者,接受玻璃體内anti-VEGF治療的受試者在6個月時有80%較低喪失「15個字母的視力」的風險(RR 0.20; 95% CI 0.12 至 0.34 )。 來自3個中品質臨床試驗證據顯示(481受試者),從基準到6個月期間接受玻璃體内anti-VEGF受試者中央視網膜厚度减低程度平均為267.4 µm(95% CI 211.4 µm to 323.4 µm)高於模擬治療受試者。統合分析顯示於六個月時呈現具臨床意義的視力增進與anti-VEGF治療有關。一組試驗顯示相較於模擬治療,anti-VEGF在12個月時有持續的效益。在此期間并未發現明顯的眼部或全身安全疑慮。

作者結論

比起不作任何治療,重複性的在患有CRVO黃斑水腫的病眼玻璃體内注射抗VEGF藥劑於6個月後改善視力結果。所有藥劑相對耐受皆為良好並且短期内不良效果發生率低。為觀察長期結果,應再針對anti-VEGF藥劑及其他療法,包括玻璃體內注射皮質類固醇的相對功效和安全性進行下一步臨床試驗。

譯註

翻譯者:吳心文(Hsin-wen Wu)
服務單位:自由譯者
翻譯領域:general medicine, ophthalmology, commerce, technology and tourism

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

Résumé scientifique

Facteur de croissance endothélial antivasculaire pour le traitement de l'œdème maculaire secondaire à l'occlusion de la veine centrale de la rétine

Contexte

L'occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) est une pathologie vasculaire rétinienne relativement fréquente au cours de laquelle un œdème maculaire peut se développer, avec une baisse consécutive de l'acuité visuelle. Jusqu'à récemment, aucun traitement n’avait pu prouver un effet bénéfique, mais de plus en plus de preuves sont favorables à l'utilisation d’agents à base de facteur de croissance endothélial antivasculaire (anti-VEGF, pour Anti-Vascular Endothelial Growth Factor).

Objectifs

Examiner l'efficacité et l'innocuité des traitements par anti-VEGF pour le traitement de l'œdème maculaire secondaire à une OVCR.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL (qui contient le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) et le registre des essais du groupe Cochrane sur l'ophtalmologie) (Bibliothèque Cochrane 2013, numéro 10), Ovid MEDLINE (de janvier 1950 à octobre 2013), EMBASE (de janvier 1980 à octobre 2013), LILACS (Latin American and Caribbean Health Sciences Literature Database) (de janvier 1982 à octobre 2013), CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature) (de janvier 1937 à octobre 2013), OpenGrey, OpenSIGLE (de janvier 1950 à octobre 2013), le méta-registre des essais contrôlés (mREC) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), le système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l'OMS (www.who.int/ictrp/search/en) et CPCI-S (Web of Science Conference Proceedings Citation Index). Aucune restriction concernant la langue ou la date n'a été appliquée aux recherches électroniques d'essais. La dernière recherche des bases de données électroniques et des registres d'essais cliniques a été effectuée le 29 octobre 2013.

Critères de sélection

Nous avons pris en compte les essais contrôlés randomisés (ECR) ayant comparé des agents anti-VEGF intravitréens, quelque soit la dose ou la durée, à une injection simulée ou à l'absence de traitement. Nous avons privilégié les études ayant inclus des individus indépendamment de l’âge ou du sexe et ayant réalisé un suivi d'au moins six mois.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué la qualité méthodologique des essais et extrait des données de manière indépendante. Le critère de jugement principal était la proportion de participants présentant un gain de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport aux valeurs initiales supérieure ou égale à 15 lettres (3 lignes) sur le tableau de l'étude Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Les critères de jugement secondaires incluaient la proportion de participants présentant une perte de 15 lettres ou plus de la MAVC, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de la MAVC, la variation moyenne dans l'épaisseur centrale de la rétine (CRT pour central retinal thickness), le nombre et le type de complications ou de résultats indésirables, et le nombre d'interventions supplémentaires administrées. Lorsqu'elles étaient disponibles, nous avons également présenté les données concernant la qualité de vie et les données économiques.

Résultats principaux

Nous avons trouvé six ECR répondant aux critères d'inclusion après une revue indépendante en double des résultats des recherches. Ces ECR ont inclus 937 participants et comparaient les résultats à six mois par rapport à une injection simulée pour quatre agents anti-VEGF : l'aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), le bevacizumab (Avastin), le pegaptanibest de sodium (Macugen) et le ranibizumab (Lucentis). Trois essais ont été réalisés en Norvège, en Suède et aux États-Unis, et trois essais étaient multicentriques, dont un avec des centres aux États-Unis, au Canada, en Inde, en Israël, en Argentine et en Colombie, un deuxième avec des centres aux États-Unis, en Australie, en France, en Allemagne, en Israël et en Espagne, et un troisième avec des centres en Autriche, en France, en Allemagne, en Hongrie, en Italie, en Lettonie, en Australie, au Japon, à Singapour et en Corée du Sud. Nous avons effectué une méta-analyse sur trois critères de jugement visuels clés, en utilisant les données de jusqu'à six essais. Des preuves de qualité élevée issues de six essais ont révélé que les participants recevant un traitement anti-VEGF par injection intravitréenne avaient 2,71 fois plus de chances de gagner au moins 15 lettres d’acuité visuelle à six mois par rapport aux participants traités avec des injections simulées (risque relatif (RR) 2,71 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % de 2,10 à 3,49). Des preuves de qualité élevée issues de cinq essais suggéraient que le traitement anti-VEGF était associé à une diminution de 80 % du risque de perte d'au moins 15 lettres de l'acuité visuelle à six mois par rapport à une injection simulée (RR 0,20 ; IC à 95 % de 0,12 à 0,34). Des preuves de qualité modérée issues de trois essais (481 participants) ont révélé que la réduction moyenne, de l'inclusion à six mois, de l'épaisseur centrale de la rétine était supérieure de 267,4 µm (IC à 95 % de 211,4 µm à 323,4 µm) chez les participants traités aux anti-VEGF que chez les participants traités avec un traitement simulé. Les méta-analyses démontrent que le traitement aux anti-VEGF est associé à une amélioration cliniquement appréciable de l’acuité visuelle à six mois. Un essai démontrait un effet bénéfique prolongé à 12 mois par rapport à un traitement simulé. Aucun effet indésirable significatif, oculaire ou systémique, n’a été identifié pendant cette période.

Conclusions des auteurs

Par rapport à l'absence de traitement, l'injection intravitréenne répétée d'agents anti-VEGF améliore le pronostic visuel à six mois des patients atteints d'OVCR avec un œdème maculaire. Tous les agents étaient relativement bien tolérés avec une faible incidence d'effets indésirables à court terme. Les futurs essais devront examiner l'efficacité et l'innocuité relatives des agents anti-VEGF et d'autres traitements, y compris l'injection intravitréenne de corticostéroïdes, pour les résultats à plus long terme.

Plain language summary

Anti-vascular endothelial growth factor for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion

Review question
We reviewed the evidence about the effect of anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents in people with macular oedema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO).

Background
CRVO affects approximately one person per 1000 at any one time, and is associated with increasing age, high blood pressure, diabetes, glaucoma and various disorders of the blood. It frequently causes sudden, painless vision loss in one eye, although sometimes the vision loss may be minimal. If the vein blockage leads to inadequate oxygen delivery to the sensitive retinal tissue, the CRVO is the 'non-perfused' or 'ischaemic' subtype. More commonly, blood flow and oxygen delivery are restored following the vein blockage and the CRVO is the 'perfused' or 'non-ischaemic' subtype, and has a better visual outcome. Various other complications may develop over hours, days, weeks or months. These include macular oedema, in which fluid collects within the retina and causes reduction in vision. Until relatively recently there has been no evidence-based treatment for this condition. Anti-VEGF agents have been used successfully to treat patients with other retinal vascular disorders, including several conditions associated with macular oedema.

Study characteristics
This systematic review identified six trials which included 937 participants with macular oedema secondary to CRVO (as of 29 October 2013). The trials compared sham injections with one of four types of anti-VEGF agents: aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), bevacizumab (Avastin), pegaptanib sodium (Macugen) and ranibizumab (Lucentis). All trials treated participants for at least six months. Three trials were multicentre, international trials and three were conducted in Norway, Sweden or the USA.

Key results
Overall, treatment with anti-VEGF agents increased the chance of a significant gain in vision (at least 3 lines on the vision chart) at six months by more than two and a half times, compared to no treatment. Furthermore, the risk of losing significant vision (at least 3 lines on the vision chart) was reduced by 80% in those receiving anti-VEGF therapy compared to those receiving no treatment. No significant safety concerns were identified at six or 12 months, but the available studies do not allow a conclusion about their long-term effectiveness and safety to be drawn. Nevertheless, the availability of anti-VEGF treatment for CRVO macular oedema represents an important advance in the clinical management options for this sight-threatening disease.

Quality of the evidence
The six trials included in this review were high quality and consistently demonstrated visual benefit from anti-VEGF injections.

淺顯易懂的口語結論

抗血管內皮生長因子用於視網膜中央靜脈阻塞繼發性黃斑水腫

回顧問題
我們回顧了關於抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)藥劑對視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)繼發性黃斑水腫病患產生療效的證據。

背景資料
在一千人中約有一人會受到CRVO的影響,此症與年齡增長、高血壓、糖尿病、青光眼以及各種血液疾病有關。通常造成突發無痛的單眼視力减退,有時症狀甚至微乎其微。如果静脈阻塞導致運送至敏感視網膜組織的氧氣不足,屬於「非灌流型」或「缺氧型」CRVO。在比較普遍的情況下,血液流動和供氧功能在静脈阻塞後會自主復原,此為「灌流型」或「非缺氧型」CRVO。許多其他種類的併發症可能會在數小時、數日或數個月之後形成。黃斑水腫為其中之一,因液體屯積在視網膜内而引起視力减退。直到目前對此病症仍無具實證基礎的療法。Anti-VEGF已成功的應用在治療其他視網膜血管疾病的病例上,包括幾種與黃斑水腫有關的疾病。

研究特色
此系統回顧發現六個臨床試驗總共有937名CRVO繼發性黃斑水腫的受試者(直到2013年10月29日)。這些試驗比較了模擬治療和其他四種之一的anti-VEGF藥劑:aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), bevacizumab (Avastin), pegaptanib sodium (Macugen) 和 ranibizumab (Lucentis)。 所有試驗皆為受試者提供至少6個月的治療。其中三個為國際性多中心試驗,另外三個分别在挪威、瑞典和美國進行。

關鍵結果
大致上,比起不予治療,使用anti-VEGF藥劑治療在6個月後提高2.5倍以上顯著視力增進的比例(至少視力表上三行)。而且相較於不予治療,使用anti-VEGF藥劑治療使得喪失顯著視力(至少視力表上的三行)的風險降低80%。分别在6個月或12個月時並無發現顯著的安全顧慮,但現有的研究無法提出有關這些治療的長期效果以及安全的結論。雖然如此,CRVO黄斑水腫anti-VEGE治療的可得性代表了在這種危害視力疾病的臨床管理選擇上的一項重要進步。

證據品質
納入回顧的這六項試驗皆屬高品質,並穩定地展現anti-VEGF注射帶來的視力益處。

譯註

翻譯者:吳心文(Hsin-wen Wu)
服務單位:自由譯者
翻譯領域:general medicine, ophthalmology, commerce, technology and tourism

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

Résumé simplifié

Facteur de croissance endothélial antivasculaire pour le traitement de l'œdème maculaire secondaire à l'occlusion de la veine centrale de la rétine

Question de la revue
Nous avons examiné les preuves concernant l'effet du facteur de croissance endothélial antivasculaire (anti-VEGF, pour Anti-Vascular Endothelial Growth Factor) chez les personnes présentant un œdème maculaire secondaire à l'occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Contexte
L'OVCR affecte environ une personne sur 1 000 à tout moment, et sa fréquence augmente avec l'âge, une pression artérielle élevée, le diabète, le glaucome et diverses maladies du sang. Elle provoque fréquemment une perte soudaine et indolore de la vue d'un œil, mais parfois la perte de la vision peut être minime. Si l'obstruction veineuse est responsable d’un apport insuffisant en oxygène dans le tissu rétinien sensible, l'OVCR est du sous-type « non-perfusé » ou « ischémique aigu ». Plus fréquemment, le débit sanguin et l'apport en oxygène sont rétablis à la suite de l’épisode d'obstruction veineuse et l'OVCR est du sous-type « perfusé » ou « non ischémique », et a un meilleur pronostic visuel. Diverses autres complications peuvent se développer au fil des heures, jours, semaines ou mois. Elles comprennent l'œdème maculaire, dans lequel du liquide s'accumule au sein de la rétine et provoque une baisse de la vision. Jusqu'à relativement récemment, il n'y avait pas de traitement fondé sur des preuves pour cette affection. Des agents anti-VEGF ont été utilisés avec succès pour traiter des patients atteints d'autres maladies vasculaires rétiniennes, dont plusieurs pathologies associées à un œdème maculaire.

Les caractéristiques de l’étude
Cette revue systématique a identifié six essais qui incluaient 937 participants présentant un œdème maculaire secondaire à une OVCR (au 29 octobre 2013). Les essais avaient comparé des injections simulées avec l'un des quatre types d'agents anti-VEGF : l'aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea), le bevacizumab (Avastin), le pegaptanibest de sodium (Macugen) et le ranibizumab (Lucentis). Dans tous les essais, les participants ont été traités pendant au moins six mois. Trois essais étaient multicentriques et internationaux et trois ont été réalisés en Norvège, en Suède ou aux États-Unis.

Résultats principaux
Dans l'ensemble, le traitement aux agents anti-VEGF a augmenté les chances d'une amélioration significative de la vision (au moins 3 lignes sur le tableau optométrique) à six mois d’un facteur de plus de deux fois et demi, par rapport à l'absence de traitement. En outre, le risque de perte significative de la vision (au moins 3 lignes sur le tableau optométrique) a été réduit de 80 % chez les personnes recevant un traitement aux anti-VEGF par rapport à ceux ne recevant aucun traitement. Aucun problème significatif concernant l'innocuité du traitement n’a été identifié à six ou à 12 mois, mais les études disponibles ne permettent pas de conclure quant à leur efficacité et leur innocuité à long terme. Néanmoins, la disponibilité des anti-VEGF pour le traitement de l'œdème maculaire secondaire à l’OVCR représente une avancée importante dans les options de prise en charge clinique de cette pathologie qui menace la vision.

Qualité des preuves
Les six essais inclus dans cette revue étaient de qualité élevée et ont clairement démontré le bénéfice visuel des injections anti-VEGF.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 12th October, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

Ancillary