Intervention Review

Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer

  1. Larysa Rydzewska1,*,
  2. Jayne Tierney1,
  3. Claire L Vale1,
  4. Paul R Symonds2

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 12 DEC 2012

Assessed as up-to-date: 22 OCT 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD007406.pub3


How to Cite

Rydzewska L, Tierney J, Vale CL, Symonds PR. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD007406. DOI: 10.1002/14651858.CD007406.pub3.

Author Information

  1. 1

    MRC Clinical Trials Unit at UCL, Meta-analysis Group, London, UK

  2. 2

    Leicester Royal Infirmary, Department of Oncology, Leicester, UK

*Larysa Rydzewska, Meta-analysis Group, MRC Clinical Trials Unit at UCL, Aviation House, 125 Kingsway, London, WC2B 6NH, UK. larysa.rydzewska@ucl.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 12 DEC 2012

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Abstract

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Background

A previous systematic review found that giving neoadjuvant chemotherapy before surgery improved survival compared with radiotherapy. However, the role of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone is still unclear.

Objectives

To assess the role of neoadjuvant chemotherapy in women with early or locally-advanced cervical cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library) (to Issue 8, 2012), MEDLINE (OVID) (to Aug 2012), LILACS (to Aug 2012), Physician's Data Query (PDQ) (to Aug 2012). We sought both published and unpublished trials and undertook systematic searches of a number of trial sources with no restrictions.

Selection criteria

Randomised trials comparing neoadjuvant chemotherapy with surgery in women with early or locally-advanced cervical cancer who had not undergone any prior treatment likely to interfere with the treatment comparison. Trials giving radical radiotherapy for inoperable tumours and/or post-operative radiotherapy were also eligible. The primary outcome was overall survival (OS). Secondary outcomes were progression-free survival (PFS), local and distant recurrence, rates of resection and surgical morbidity.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted and checked data from trial reports, Depending on the type of outcome, trial hazard ratios (HRs) and odds ratios (ORs) were obtained or estimated from trial reports, or sought from trial investigators.

Main results

Six trials (1078 women) were identified for inclusion in this updated review. All six trials provided data on OS (1071 women) and PFS (1027 women). Data on resection rates and pathological response were only available for five trials (908 to 940 women) and data on recurrence were only available for four trials (737 women). Both OS (HR 0.77, 95% confidence interval (CI) 0.62 to 0.96, P = 0.02) and PFS (HR 0.75, 95% CI 0.61 to 0.93, P = 0.008) were significantly improved with neoadjuvant chemotherapy. The estimate for local recurrence was in favour of neoadjuvant chemotherapy (OR 0.67, 95% CI 0.45 to 0.99, P = 0.04), although heterogeneity was observed. The result was no longer significant when the random-effects model was used (OR 0.60, 95% CI 0.32 to 1.12, P = 0.11). Whilst not significant, estimates for distant recurrence (OR 0.72, 95% CI 0.45 to 1.14, P = 0.16) and rates of resection (OR 1.55, 95% CI 0.96 to 2.50, P = 0.07) tended to favour neoadjuvant chemotherapy, although heterogeneity was observed. Exploratory analyses of pathological response showed a significant decrease in adverse pathological findings with neoadjuvant chemotherapy (OR 0.54, 95% CI 0.40 to 0.73, P = < 0.0001 for lymph node status; OR 0.58, 95% CI 0.41 to 0.82, P = 0.002 for parametrial infiltration) which, despite substantial heterogeneity, was still significant when the random-effects model was used. There were also no differences in the effect of neoadjuvant chemotherapy on survival according to total cisplatin dose, chemotherapy cycle length or by cervical cancer stage.

Authors' conclusions

Both OS and PFS were improved with neoadjuvant chemotherapy. Although the effects were less clear on all other pre-specified outcomes, they all tended to be in favour of neoadjuvant chemotherapy. Whilst these results appear to indicate that neoadjuvant chemotherapy may offer a benefit over surgery alone for women with early-stage or locally-advanced cervical cancer, the evidence is based on only a small number of trials, and further research may be warranted.

 

Plain language summary

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Chemotherapy given before surgery, compared with surgery alone for women with cervical cancer

Around the world, cervical cancer is the second most common cancer in women. In some countries, screening (with smear tests) has reduced the number of women with cervical cancer, but large numbers of women still die from the disease every year.

Where the cancer has not spread outside the cervix (early-stage disease) women may have an operation to remove it by taking out the cervix, womb, the fallopian tubes, and maybe other nearby tissues (radical surgery). Or they might have treatment with x-rays (radical radiotherapy). Both of these treatments have been shown to be as good as each other. If the tumour is bigger, or has spread to tissues around the cervix (locally-advanced disease) women may also receive chemotherapy (drug treatment) at the same time as radiotherapy (chemoradiation).

Giving chemotherapy before radical surgery (neoadjuvant chemotherapy) might shrink the tumour. This may make surgery easier and help to remove any tiny tumours that cannot be easily seen. A previous review found that women getting chemotherapy before radical surgery lived longer than women who got radical radiotherapy. However, we do not know whether giving chemotherapy before radical surgery is better than radical surgery on its own.

This review found six trials that included 1078 women. Using information from the trials, we found that giving chemotherapy before surgery helped women to live longer and also to live longer without cancer. It was not clear whether chemotherapy made radical surgery easier or helped to stop the cancer from coming back. The type of drugs used, and how they were given, did not affect the results. Also, results were similar in women with both early stage and more advanced stages of disease.

In one trial, all of the women also had radiotherapy after surgery (post-operative radiotherapy). In the other trials, up to two thirds of women got this post-operative radiotherapy. We are not sure how this extra treatment affects the results. It may also give women more side-effects.

Although neoadjuvant chemotherapy seems to help women with cervical cancer live for longer and also to live for longer without disease, the results are based on only a small number of trials. If new drugs or new combinations of drugs show promising results, it may be worth doing more trials with these new treatments of neoadjuvant chemotherapy before surgery.

 

Résumé scientifique

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Chimiothérapie néoadjuvante avec chirurgie versus chirurgie dans le cancer du col de l'utérus

Contexte

Une précédente revue systématique a déterminé que l'administration d'une chimiothérapie néoadjuvante avant la chirurgie améliorait la survie par rapport à une radiothérapie. Toutefois, le rôle d'une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie comparée à une chirurgie seule reste indéterminé.

Objectifs

Évaluer le rôle d'une chimiothérapie néoadjuvante chez les femmes atteintes d'un cancer précoce ou localement avancé du col de l'utérus.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, The Cochrane Library) (jusqu'au numéro 8, 2012), MEDLINE (OVID) (jusqu'en août 2012), LILACS (jusqu'en août 2012), Physician's Data Query (PDQ) (jusqu'en août 2012). Nous avons recherché des essais publiés et non publiés et effectué des recherches systématiques de plusieurs sources d'essais, sans aucune restriction.

Critères de sélection

Des essais randomisés comparant une chimiothérapie néoadjuvante à une chirurgie chez des femmes atteintes d'un cancer précoce ou localement avancé du col de l'utérus et qui n'avaient suivi aucun traitement préalable susceptible d'interférer avec la comparaison de ces traitements. Les essais administrant une radiothérapie radicale et/ou une radiothérapie postopératoire dans les cas de tumeurs inopérables étaient aussi éligibles. Le critère de jugement principal était la survie globale (SG). Les critères de jugement secondaires étaient la survie sans progression (SSP), la récidive locale et distante, les taux de résection et la morbidité chirurgicale.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait et vérifié les données issues des rapports d'essais. Selon le type de critère de jugement, les hazard ratios (HR) et les odds ratios (OR) des essais ont été obtenus ou estimés à partir des rapports d'essais ou demandés aux investigateurs des essais.

Résultats principaux

Six essais (1 078 femmes) ont été identifiés en vue de leur inclusion dans cette revue mise à jour. L'ensemble de ces six essais fournissaient des données sur la SG (1 071 femmes) et la SSP (1 027 femmes). Les données concernant les taux de résection et la réponse pathologique étaient uniquement disponibles pour cinq essais (908 à 940 femmes) et les données concernant la récidive étaient uniquement disponibles pour quatre essais (737 femmes). La SG (HR 0,77, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,62 à 0,96, P = 0,02) et la SSP (HR 0,75, IC à 95 % 0,61 à 0,93, P = 0,008) s'étaient significativement améliorées grâce à la chimiothérapie néoadjuvante. L'estimation d'une récidive locale favorisait la chimiothérapie néoadjuvante (OR 0,67, IC à 95 % 0,45 à 0,99, P = 0,04), malgré la présence d'une certaine hétérogénéité. Ce résultat n'était plus significatif lors de l'utilisation d'un modèle à effets aléatoires (OR 0,60, IC à 95 % 0,32 à 1,12, P = 0,11). Bien qu'elles ne soient pas significatives, les estimations d'une récidive distante (OR 0,72, IC à 95 % 0,45 à 1,14, P = 0,16) et les taux de résection (OR 1,55, IC à 95 % 0,96 à 2,50, P = 0,07) semblaient favoriser la chimiothérapie néoadjuvante, malgré la présence d'une certaine hétérogénéité. Des analyses exploratoires de la réponse pathologique montraient une baisse significative des résultats pathologiques indésirables avec la chimiothérapie néoadjuvante (OR 0,54, IC à 95 % 0,40 à 0,73, P = < 0,0001 pour l'état des ganglions lymphatiques ; OR 0,58, IC à 95 % 0,41 à 0,82, P = 0,002 pour une infiltration paramétriale) qui, malgré une hétérogénéité substantielle, était toujours significative lors de l'utilisation d'un modèle à effets aléatoires. Il n'y avait également aucune différence concernant les effets de la chimiothérapie néoadjuvante sur la survie en fonction de la dose totale de cisplatine, de la durée du cycle de la chimiothérapie ou du stade du cancer du col de l'utérus.

Conclusions des auteurs

La SG et la SSP étaient améliorées grâce à la chimiothérapie néoadjuvante. Bien que les effets soient moins clairs sur l'ensemble des autres résultats pré-spécifiés, tous semblaient favoriser la chimiothérapie néoadjuvante. Alors que ces résultats semblent indiquer que la chimiothérapie néoadjuvante peut être bénéfique par rapport à la chirurgie seule chez les femmes atteintes d'un cancer précoce ou localement avancé du col de l'utérus, les preuves se basent uniquement sur un nombre limité d'essais et d'autres recherches peuvent être nécessaires.

 

Résumé simplifié

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Comparaison d'une chimiothérapie administrée avant une chirurgie à une chirurgie seule chez les femmes atteintes du cancer du col de l'utérus

Le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes. Dans certains pays, le dépistage (par frottis) a diminué le nombre de cas de cancer du col de l'utérus, mais beaucoup de femmes décèdent de cette maladie chaque année.

Dans les cas où le cancer ne s'est pas étendu au de-là du col de l'utérus (stade précoce de la maladie), les femmes peuvent subir une intervention chirurgicale visant à le retirer en procédant à l'ablation du col de l'utérus, de l'utérus, des trompes de Fallope, voire d'autres tissus avoisinants (chirurgie radicale). Sinon, elles ont la possibilité de suivre un traitement par radiographie (radiothérapie radicale). Ces deux traitements se sont révélés être aussi efficaces l'un que l'autre. Si la taille de la tumeur est plus importante ou qu'elle s'est étendue aux tissus entourant le col de l'utérus (maladie localement avancée), les femmes peuvent aussi suivre une chimiothérapie (traitement médicamenteux) en même temps que la radiothérapie (radiochimiothérapie).

Le fait de suivre une chimiothérapie avant une chirurgie radicale (chimiothérapie néoadjuvante) peut permettre de réduire la tumeur. Ceci peut favoriser le bon déroulement de la chirurgie et le retrait d'une tumeur de petite taille difficilement visible. Une revue précédente a déterminé que les femmes suivant une chimiothérapie avant une chirurgie radicale vivaient plus longtemps que celles traitées par radiothérapie radicale. Toutefois, nous ignorons si un traitement par chimiothérapie avant une chirurgie radicale est plus efficace qu'une chirurgie radicale seule.

La présente revue a identifié six essais incluant 1 078 femmes. À l'aide des informations issues des essais, nous avons trouvé que l'administration d'une chimiothérapie avant une chirurgie permettait aux femmes de vivre plus longtemps, mais aussi de vivre plus longtemps sans cancer. Nous ignorons si la chimiothérapie facilitait le déroulement d'une chirurgie radicale ou contribuait à stopper toute récidive du cancer. Les types de médicaments administrés et leurs méthodes d'administration n'influaient pas sur les résultats. Aussi, les résultats étaient identiques chez les femmes à des stades précoces et plus avancés de la maladie.

Dans un essai, toutes les femmes suivaient une radiothérapie après la chirurgie (radiothérapie postopératoire). Dans les autres essais, jusqu'à deux tiers des femmes bénéficiaient de cette radiothérapie postopératoire. Nous ignorons dans quelle mesure ce traitement supplémentaire influe sur les résultats. Il peut contenir davantage d'effets secondaires pour les femmes.

Bien qu'une chimiothérapie néoadjuvante semble prolonger la durée de vie des femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus, mais aussi prolonger leur durée de vie sans la maladie, les résultats se basent uniquement sur un petit nombre d'essais. Si de nouveaux médicaments ou de nouvelles associations de médicaments montrent des résultats prometteurs, il peut être utile de réaliser d'autres essais avec ces nouveaux traitements de chimiothérapie néoadjuvante avant la chirurgie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 27th March, 2014
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

 

アブストラクト

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子宮頸癌に対するネオアジュバント化学療法併用手術と手術単独との比較

背景

過去のシステマティック・レビューでは、術前のネオアジュバント化学療法施行により、放射線療法と比べて生存率の改善が認められた。しかし、手術単独と比較して術前のネオアジュバント化学療法を行う役割は依然として明らかでない。

目的

早期または局所進行した子宮頸癌女性に対するネオアジュバント化学療法の役割を評価する。

検索戦略

Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ)(2012年第8号まで)、MEDLINE(OVID)(2012年8月まで)、LILACS(2012年8月まで)、Physician's Data Query(PDQ)(2012年8月まで)を検索した。発表済み・未発表の試験を検索して、条件を付けることなく多くの試験情報源をシステマティックに検索した。

選択基準

治療間の比較の妨げになると思われる治療を過去に受けていない早期または局所進行した子宮頸癌女性を対象として、ネオアジュバント化学療法併用手術と手術単独とを比較するランダム化試験。手術不能な腫瘍に対する根治的放射線治療および/または術後放射線治療を施行した試験も適格とした。主要アウトカムは全生存(OS)であった。副次アウトカムは、無増悪生存期間(PFS)、局所再発および遠隔再発、切除率および手術合併症罹患率であった。

データ収集と分析

レビューア2名が別々に試験レポートからデータを抽出しチェックした。アウトカムの種類により、試験のハザード比(HR)およびオッズ比(OR)を試験レポートから引用もしくは推定するか、またはその試験研究者に問い合わせた。

主な結果

本更新レビューに組み入れる6件の試験(女性1,078名)が同定された。6試験全部でOS(女性1,071名)およびPFS(女性1,027名)に関するデータが得られた。切除率および病理学的奏功に関するデータは、5件の試験からのみ入手可能で(女性908~940名)、再発率に関するデータは4件の試験からのみ入手可能であった(女性737名)。OS[HR 0.77、95%信頼区間(CI)0.62~0.96、P = 0.02]およびPFS(HR 0.75、95%CI 0.61~0.93、P = 0.008)はともにネオアジュバント化学療法で有意に改善した。異質性が認められたものの、局所再発の推定値は、ネオアジュバント化学療法群でより優れた効果を認めた(OR 0.67、95%CI 0.45~0.99、P = 0.04)。ランダム効果モデルを使用すると、その結果は有意ではなくなった(OR 0.60、95%CI 0.32~1.12、P = 0.11)。遠隔再発の推定値(OR 0.72、95%CI 0.45~1.14、P = 0.16)および切除率の推定値(OR 1.55、95%CI 0.96~2.50、P = 0.07)は有意とはいえないが、ネオアジュバント化学療法の方が優れた傾向を示した。やはりこれも異質性が認められた。病理学的奏功に関する予備解析では、ネオアジュバント化学療法で有害な病理所見の有意な減少を認め(「リンパ節状態」がOR 0.54、95%CI 0.40~0.73、P = < 0.0001、「子宮傍組織への 浸潤」がOR 0.58、95%CI 0.41~0.82、P = 0.002、かなりの異質性が認められたがランダム効果モデルを用いた場合も依然として有意であった。シスプラチンの総用量、化学療法サイクルの期間または子宮頸癌の病期による生存率に関してもまた、ネオアジュバント化学療法の効果に差を認めなかった。

著者の結論

OSおよびPFSともネオアジュバント化学療法による改善を認めた。他の既定アウトカムに対する効果は明らかではないが、全てにおいてネオアジュバント化学療法の方が優れた傾向を示した。上記結果から言えるのは、早期または局所進行子宮頸癌女性に対するネオアジュバント化学療法は手術単独より有益かもしれないということだが、エビデンスは少数の試験にのみ基づいたものであり、さらなる研究が必要である。

 

平易な要約

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子宮頸癌女性患者に対する化学療法併用手術と手術単独の比較

世界的にみて子宮頸癌は女性にとって二番目に多い癌です。一部の国では、スクリーニング(塗抹検査)により子宮頸癌患者数が減少していますが、多くの女性が依然として毎年この疾患により死亡しています。<br /><br />がんが子宮頸部の外に広がっていない場合(疾患の早期段階)、患者は頸部、子宮、卵管およびおそらくその他の近傍組織を摘出する手術(根治術)を受けることになります。あるいは、X線照射治療(根治的放射線療法)を受ける場合もあります。どちらの治療もともに同じぐらい良好な結果を得ています。腫瘍がもっと大きくなった場合、または頸部周囲組織に広がっている場合(局所進行疾患)、患者はまた、放射線治療(化学放射治療)と同時に化学療法(薬物療法)を受けることになります。<br /><br />根治術前の化学療法(ネオアジュバント化学療法)を施行することにより腫瘍を縮小させることが可能です。この治療により手術が容易となり、検出困難な小さな腫瘍を摘出できるようになります。前回のレビューにより、根治術前に化学療法を受けた患者は根治的放射線治療を受けた患者より生存期間が長くなったことがわかります。しかし、根治術前に施行する化学療法自体が根治術より優れているかどうかはわかりません。<br /><br />本レビューでは女性1,078名を含む6件の試験が見出されました。試験から得た情報により、術前に施行する化学療法は、生存期間を延長し、しかも癌の再発がないままで延長する上で有用であることが明らかにされました。化学療法が根治術を容易にするか、あるいは癌再発を予防するかどうか明らかではありません。使用した薬剤の種類、用法は結果に影響しませんでした。又、疾患の早期でもより進行した段階でも同様の結果が得られました。<br /><br />1件の試験で、女性患者全員が術後に放射線治療を受けていました(術後放射線療法)。その他の試験では、患者の3分の2までが術後に放射線治療を受けていました。この放射線治療が結果にどのように影響したかは確認されていません。この治療により副作用の発現率も高くなる可能性があります。<br /><br />ネオアジュバント化学療法は子宮頸癌女性の生存期間を延長し、しかも再発がないままで延長する上で有用であると思われますが、結果は少数の試験のみに基づいています。新規薬剤または薬剤の新たな併用法で有望な結果が示されれば、これら術前のネオアジュバント化学療法の施行という新しい治療法についてさらに試験を実施する価値が生まれます。

訳注

監  訳: 大神 英一, 2014.3.14

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。