Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for diabetic macular oedema

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Authors


Abstract

Background

Diabetic macular oedema (DMO) is a common complication of diabetic retinopathy. Although grid or focal laser photocoagulation has been shown to reduce the risk of visual loss in DMO or clinically significant macular oedema (CSMO), vision is rarely improved. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) modalities has recently been proposed for improving vision in people with DMO.

Objectives

To assess the effectiveness, safety and cost-effectiveness of anti-VEGF therapy for preserving or improving vision in people with DMO.

Search methods

We searched CENTRAL (which contains the Cochrane Eyes and Vision Group Trials Register) (The Cochrane Library 2012, Issue 6), MEDLINE (January 1946 to June 2012), EMBASE (January 1980 to June 2012), the metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) and the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (www.who.int/ictrp/search/en). We did not use any date or language restrictions in the electronic searches for trials. We last searched the electronic databases on 13 June 2012.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) comparing any antiangiogenic drugs with an anti-VEGF mechanism of action versus another treatment, sham treatment, or no treatment in patients with DMO. We also included economic evaluations to assess cost-effectiveness.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted the data. The risk ratio (RR) of visual loss and visual gain of three or more lines was estimated at least six months after treatment. Each economic analysis was described narratively using a structured format.

Main results

Eleven studies provided data on three comparisons of interest in this review. Compared with grid laser photocoagulation, there was evidence of moderate quality that antiangiogenic therapy (bevacizumab: two studies, 167 participants; ranibizumab: two studies, 300 participants; aflibercept: one study, 221 participants, 89 used for data extraction) more than doubled and, respectively, reduced by at least two thirds, the chance of gaining or losing 3 or more lines of vision (RR: 3.20, 95% confidence interval (CI) 2.07 to 4.95 and RR: 0.13, 95% CI: 0.05 to 0.34, respectively). In meta-analyses, no significant subgroup difference could be demonstrated between bevacizumab, ranibizumab and aflibercept regarding our primary outcome, but, again, there was little power to detect a difference. The quality of the evidence was moderate since the overall size was suboptimal for investigating between study, as well as between drug, heterogeneity.

Regarding absolute benefit, eight out of 100 patients with DMO would gain 3 or more lines of visual acuity using photocoagulation, whereas 26 would do so with antiangiogenic therapy, meaning that 100 patients need to be treated with antiangiogenic therapy to allow 18 more people (95% CI from 9 to 32) to markedly improve their vision after one year.

Using mean visual acuity outcome, the meta-analytic difference between antiangiogenic therapy and photocoagulation was 1.3 lines (1 to 1.6) after one year, favouring drug therapy.

In other analyses, ranibizumab was more effective than sham (three studies on 497 participants) and ranibizumab associated with laser was more effective than laser alone (three studies on 783 participants).

Systemic and ocular adverse events were rare in the included studies. Meta-analyses conducted for all antiangiogenic drugs compared with either sham or photocoagulation (nine studies, 104 events in 2159 participants) did not show a significant difference regarding arterial thromboembolic events (RR: 0.85 (0.56 to 1.28). Similarly, no difference was suggested regarding overall mortality (53 events, RR: 0.95 (0.52 to 1.74), but clinically significant differences could not be ruled out.

Authors' conclusions

There is moderate quality evidence that antiangiogenic drugs provide a definite, but small, benefit compared to current therapeutic options for DMO, i.e. grid laser photocoagulation, or no treatment when laser is not an option. The quality and quantity of the evidence was larger for ranibizumab, but there was little power to investigate drug differences. Most data were obtained at one year, and a long-term confirmation is needed, since DMO is a chronic condition. Safety of both drug and the intravitreal injection procedure were good in the trials, but further long-term data are needed to exclude small, but clinically important differences regarding systemic adverse events.

Résumé scientifique

Modalités d'un traitement antiangiogénique avec anti-facteur de croissance endothélial dans l'œdème maculaire diabétique

Contexte

Un œdème maculaire diabétique (OMD) est une complication courante de la rétinopathie diabétique. Bien que la photocoagulation en grille ou focale au laser se soit révélée efficace à réduire les risques de perte de la vision dans un OMD ou un œdème maculaire cliniquement significatif (EMCS), l'amélioration de la vision est rare. Les modalités d'un traitement antiangiogénique avec agent anti-facteur de croissance endothélial (anti-VEGF) ont récemment été proposées pour améliorer la vision des personnes atteintes d'un OMD.

Objectifs

Évaluer l'efficacité, la sécurité et la rentabilité d'un traitement anti-VEGF pour la préservation ou l'amélioration de la vision des personnes atteintes d'un OMD.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL (qui contient le registre d'essais du groupe Cochrane sur l'œil et la vision) (The Cochrane Library 2012, numéro 6), MEDLINE (de janvier 1946 à juin 2012), EMBASE (de janvier 1980 à juin 2012), le méta-registre des essais contrôlés (mREC) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) et le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS (ICTRP pour « International Clinical Trials Registry Platform ») (www.who.int/ictrp/search/en). Nous n'avons appliqué aucune restriction concernant la date ou la langue dans les recherches électroniques d'essais. Nous avons consulté les bases de données électroniques pour la dernière fois le 13 juin 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des médicaments antiangiogéniques dotés d'un mécanisme d'actions anti-VEGF à un autre traitement, à un traitement « fantôme » ou à l'absence de traitement chez des patients atteints d'un OMD. Nous avons également inclus des évaluations économiques afin d'évaluer la rentabilité.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment extrait des données. Le risque relatif (RR) de perte et de recouvrement de la vision de trois lignes, ou plus, a été estimé au moins six mois après le traitement. Chaque analyse économique a été décrite de manière narrative en utilisant un format structuré.

Résultats principaux

Onze études ont fourni des données concernant trois comparaisons d'intérêt réalisées dans cette revue. Nous avons fondé nos conclusions sur le RR de recouvrement ou de perte de trois lignes de vision, ou plus, au bout d'environ un an, qui était le suivi le plus régulièrement rapporté.

Comparé à un traitement « fantôme », il y avait des preuves de qualité moyenne dans trois études (497 participants, suivi de 8 à 12 mois) selon lesquelles un traitement antiangiogénique (pegaptanib : deux études, 246 participants ; ranibizumab : une étude, 151 participants) avait doublé et, respectivement, diminué de moitié, les chances de recouvrer ou de perdre trois lignes de vision, ou plus (RR : 2,19, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,36 à 3,53 ; RR : 0,28, IC à 95 % : 0,13 à 0,59). Dans les méta-analyses, les effets bénéfiques étaient plus importants avec le ranibizumab qu'avec le pegaptanib, mais aucune différence significative entre les sous-groupes n'a pu être démontrée concernant notre critère de jugement principal.

Comparé à la photocoagulation en grille au laser, il existait des preuves de qualité moyenne selon lesquelles un traitement antiangiogénique (bevacizumab : deux études, 167 participants ; ranibizumab : deux études, 300 participants ; aflibercept : une étude, 221 participants, 89 servant à l'extraction de données) a plus que doublé et, respectivement, réduit d'au moins deux tiers les chances de recouvrer ou de perdre trois lignes de vision, ou plus (RR : 3,20, IC à 95 % 2,07 à 4,95 et RR : 0,13, IC à 95 % : 0,05 à 0,34, respectivement). Dans les méta-analyses, aucune différence significative entre les sous-groupes n'a pu être démontrée entre le bevacizumab, le ranibizumab et l'aflibercept concernant notre critère de jugement principal, mais, une fois de plus, la puissance statistique était insuffisante pour détecter la moindre différence.

Comparé à la photocoagulation en grille à laser seule, il y avait des preuves de grande qualité selon lesquelles le ranibizumab associé à la photocoagulation (trois études, 783 participants) avait doublé et, respectivement, au moins réduit de moitié, les chances de recouvrer ou de perdre trois lignes de vision, ou plus (RR : 2,11, IC à 95 % 1,67 à 2,67 ; RR : 0,29, IC à 95 % : 0,15 à 0,55).

Les événements indésirables systémiques et oculaires étaient rares dans les études incluses. Les méta-analyses comparant l'ensemble des médicaments antiangiogéniques à un traitement « fantôme » ou à la photocoagulation (neuf études, 104 événements chez 2 159 participants) n'ont montré aucune différence significative concernant le nombre d'événements thromboemboliques artériels (RR : 0,85 (0,56 à 1,28). De même, aucune différence n'a été suggérée concernant la mortalité globale (53 événements, RR : 0,95 (0,52 à 1,74), mais des différences cliniquement significatives n'ont pu être exclues.

Conclusions des auteurs

Il existe des preuves de qualité moyenne selon lesquelles les médicaments antiangiogéniques fournissent des effets bénéfiques certains, mais limités, par rapport aux options thérapeutiques actuelles pour un OMD, à savoir la photocoagulation en grille au laser ou l'absence de traitement lorsque le laser n'est pas une option. La qualité et la quantité de preuves étaient supérieures pour le ranibizumab, mais leur puissance statistique était insuffisante pour identifier des différences entre les médicaments. La plupart des données ont été obtenues au bout d'un an et une confirmation à long terme est requise, étant donné qu'un OMD est une affection chronique. La sécurité de ces deux médicaments et de la procédure d'injection intravitréenne étaient satisfaisantes dans les essais, mais d'autres données à long terme sont requises pour exclure des différences minimes, mais cliniquement importantes, concernant des événements indésirables systémiques.

アブストラクト

糖尿病性黄斑浮腫のための抗血管内皮増殖因子モダリティを伴う抗血管新生療法

背景

糖尿病性黄斑浮腫(DMO)は、糖尿病性網膜症の一般的な合併症である。グリッド光凝固術または限局性レーザー光凝固術により、DMOにおける失明または臨床的に意義のある黄斑浮腫(CSMO)のリスクが低下することが示されたが、視力はほとんど改善しない。DMO患者の視力改善のため、最近は抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)モダリティを伴う抗血管新生療法が提案されている。

目的

DMO患者の視力の保存または改善のための抗VEGF療法の有効性、安全性および費用対効果を評価する。

検索戦略

CENTRAL(Cochrane Eyes and Vision Group Trials Register)(コクラン・ライブラリ2012年第6号)、MEDLINE(1946年1月~2012年6月)、EMBASE(1980年1月~2012年6月)、metaRegister of Controlled Trials(mRCT)(www.controlled-trials.com(ClinicalTrials.gov(www.clinicaltrials.gov))およびWHO(世界保健機関)International Clinical Trials Registry Platform(ICTRP)(www.who.int/ictrp/search/en)を検索した。試験の電子検索に年月日および言語の制限を設けなかった。最後に電子データベースを検索したのは2012年6月13日であった。

選択基準

DMO患者対象に抗VEGFの作用機序を有する抗血管新生薬と別の治療、偽治療または無治療と比較するランダム化比較試験(RCT)を組み入れた。費用対効果を評価する経済評価も組み入れた。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出した。3ライン以上の視力低下および視力改善のリスク比(RR)を治療の6ヵ月以上後に推定した。構造化書式を用いて、各経済分析を記述した。

主な結果

11件の試験により本レビューで対象とした3件の比較に関するデータが得られた。約1年目の3ライン以上の視力改善または低下のRRに基づき結論を得て、追跡調査ではより一貫した報告が得られた。<br /><br />偽治療との比較では、3件の試験(参加者497名、追跡期間8~12ヵ月間)に、抗血管新生療法で(ペガプタニブ:2件の試験、参加者246名;ラニビズマブ:1件の試験、参加者151名)3ライン以上の視力の改善または低下する確率が2倍となり、さらに各々半減するという中等度の品質のエビデンスが認められた(RR:2.19、95%CI 1.36~3.53;RR:0.28、95%CI 0.13~0.59)。メタアナリシスでは、ペガプタニブに比しラニビズマブが有益であったが、主要アウトカムについて有意なサブグループの差は実証されなかった。<br /><br />グリッドレーザ光凝固療法との比較では、抗血管新生療法(ベバシズマブ:2件の試験、参加者167名;ラニビズマブ:2件の試験、参加者300名;アフリベルセプト:1件の試験、参加者221名、89名をデータ抽出に使用)で3ライン以上視力が改善または低下する確率が2倍を超えた後、各々3分の2以上低下した(RR:3.20、95%CI 2.07~4.95;RR:0.13、95%CI 0.05~0.34)。メタアナリシスでは、主要アウトカムについてはベバシズマブ、ラニビズマブおよびアフリベルセプト間に有意なサブグループの差を認めなかったが、ここでも差を検出する検出力が不足した。<br /><br />グリッドレーザ光凝固療法単独との比較では、ラニビズマブ+光凝固療法(3件の試験、参加者783名)により3以上のラインの視力が改善または低下する確率は2倍になり、その後各々少なくとも半減した(RR:2.11、95%CI 1.67~2.67;RR:0.29、95%CI 0.15~0.55)。<br /><br />全身および眼の有害事象は組み入れた試験ではまれにしか認められなかった。全抗血管形成薬について実施されたメタアナリシスでは、偽治療または光凝固療法を比較し(9件の試験、参加者2,159名中104件のイベント)、動脈血栓塞栓イベントについて有意差を認めなかった[RR 0.85(0.56~1.28)]。同様に、全死亡率[53件のイベント、RR:0.95(0.52~1.74)]に差を認めなかったが、臨床的に意味のある差を除外できなかった。

著者の結論

抗血管新生薬により、現在のDMOに対する治療選択肢(グリッドレーザー光凝固療法またはレーザが選択肢でない無治療)よりわずかではあるが明らかに有効であるという中等度の品質のエビデンスがある。エビデンスの品質および量はラニビズマブで大幅に認められたが、薬剤の差を調査するには検出力が不足した。大半のデータは1年目に得られ、DMOは慢性疾患であるため長期間かけて確認する必要がある。試験において薬剤および硝子体内注射手順の安全性はともに良好であったが、全身の有害事象に関する僅かであるが臨床的に重要な差を除外するため、さらに長期のデータが必要である。

Plain language summary

Antiangiogenic therapy for diabetic macular oedema

Diabetic macular oedema (DMO) is a common complication of diabetic retinopathy. The retina at the macula thickens and this can cause gradual loss of central vision. Grid or focal laser photocoagulation is effective in treating DMO and has been used for several years, but vision is rarely improved. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) modalities has recently been proposed to try to improve vision in people with DMO. Anti-VEGF drugs are delivered by an injection in the vitreous cavity of the eye and need to be repeated for maintenance.

We included 11 studies in this review comparing intravitreal antiangiogenic therapy with sham, laser photocoagulation or investigating its effect when added to photocoagulation. About one in five or seven more people gained a good amount of vision, i.e. 3 lines, using antiangiogenic therapy compared with laser, using seven to 10 intraocular injections in the first year, and two in the second year. Little is known about treatment needs beyond this term. Two related UK-based economic evaluations disagreed on whether ranibizumab was cost-effective compared with laser photocoagulation. The evaluation finding ranibizumab not cost-effective was revised while this review was being updated, leading the UK National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) to recommend ranibizumab for patients with visual impairment and more severe oedema on optical coherence tomography.

Antiangiogenic treatment was well tolerated in these studies, but since all studies were short- or medium-term, we were unable to investigate long-term effects as well as risks.

Résumé simplifié

Traitement antiangiogénique dans un œdème maculaire diabétique

Un œdème maculaire diabétique (OMD) est une complication courante de la rétinopathie diabétique. La rétine s&apos;épaissit dans la macula, pouvant provoquer une perte progressive de la vision centrale. La photocoagulation en grille ou focale au laser est efficace pour le traitement d&apos;un OMD et est utilisée depuis plusieurs années, mais la vision est rarement améliorée. Les modalités d&apos;un traitement antiangiogénique avec agent anti-facteur de croissance endothélial (« anti-VEGF pour Anti-Vascular Endothelial Growth Factor ») ont récemment été proposées pour essayer d&apos;améliorer la vision des personnes atteintes d&apos;un OMD. Des médicaments anti-VEGF sont injectés dans la cavité vitreuse de l&apos;œil et leur administration doit être répétée à des fins d&apos;entretien.

Nous avons inclus 11 études dans cette revue comparant un traitement antiangiogénique intravitréen à une photocoagulation « fantôme » au laser ou examinant ses effets après avoir été ajouté à une photocoagulation. Environ plus d&apos;une personne sur cinq ou sept a recouvré une grande partie de sa vision, à savoir 3 lignes, grâce à un traitement antiangiogénique par rapport au laser, en administrant sept à 10 injections intraoculaires la première année et deux la deuxième année. Très peu d&apos;informations sont disponibles concernant les besoins de traitement au-delà de ce délai. Deux évaluations économiques liées et basées au Royaume-Uni divergent sur le fait que le ranibizumab sera coût-efficace en comparaison avec que la photocoagulation au laser. L&apos;évaluation ayant établi que le ranibizumab n&apos;est pas coût-efficace a été révisée lors de la mise à jour de la présente revue, ce qui a poussé le UK National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) à recommander le ranibizumab aux patients présentant une déficience visuelle et un œdème plus grave suite à une tomographie par cohérence optique.

Le traitement antiangiogénique était bien toléré dans ces études, mais étant donné que l&apos;ensemble de ces études ont été réalisées à court ou moyen terme, nous n&apos;avons pu examiner les effets et risques à long terme de ce traitement.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

平易な要約

糖尿病性黄斑浮腫のための抗血管新生療法

糖尿病性黄斑浮腫(DMO)は、糖尿病性網膜症の一般的な合併症です。黄斑の網膜が肥厚するため、中心視力の緩慢な低下が生じます。グリッドレーザ光凝固療法または限局性レーザ光凝固療法はDMO治療に有効で、数年使用されてきましたが、視力の改善はまれでした。抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)モダリティを伴う抗血管新生療法は最近、DMO患者の視力改善の試みとして提案されています。抗VEGF薬は眼の硝子体腔内への注射で送達し、維持のため反復する必要があります。<br /><br />硝子体内抗血管新生療法を偽治療、レーザー光凝固療法と比較するかまたは、光凝固療法を併用しその効果を検討する11件の試験を本レビューに組み入れました。5または7名以上の患者中約1名が、レーザー療法より抗血管新生療法で、初年に7~10回、2年目に2回の眼内注射により十分な視力改善(3ライン以上)を認めました。この期間を超える治療の必要性については明らかになっていません。英国での2件の関連のある経済的評価では、ラニビズマブがレーザー光凝固療法より費用効果があるかという点について否定的でした。ラニビズマブに費用効果がないという評価所見は訂正されましたが、一方で本レビュー更新の結果、英国国立医療技術評価機構(NICE)は、視力障害および光コヒーレンストモグラフィでより重度の浮腫を認める患者対しラニビズマブ投与を推奨することにしました。<br /><br />抗血管新生療法は、上記試験で十分な忍容性を示しましたが、全試験が短期または中期であったため、長期の効果およびリスクを検討することができませんでした。

訳注

Translated by: MINDS

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