Blood pressure lowering efficacy of nonselective beta-blockers for primary hypertension

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Authors

  • Gavin WK Wong,

    Corresponding author
    1. University of British Columbia, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, Vancouver, BC, Canada
    • Gavin WK Wong, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, University of British Columbia, 2176 Health Sciences Mall, Vancouver, BC, V6T 1Z3, Canada. gavin.wong@ti.ubc.ca.

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  • James M Wright

    1. University of British Columbia, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, Vancouver, BC, Canada
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Abstract

Background

Beta-blockers are one of the classes of drugs frequently used to treat hypertension. Quantifying the blood pressure (BP) lowering effects of nonselective beta-blockers provides important information that aids clinical decision making.

Objectives

To quantify the dose-related effects of nonselective beta-adrenergic receptor blockers (beta-blockers) on systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) as compared with placebo in people with primary hypertension.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE and ClinicalTrials.gov for randomized controlled trials up to October 2013.

Selection criteria

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel or cross-over trials. Studies had to contain a nonselective beta-blocker monotherapy arm with a fixed dose. Participants enrolled into the studies had to have primary hypertension at baseline. Duration of studies had to be between three and 12 weeks.

Data collection and analysis

Two review authors (GW and AL) independently confirmed the inclusion of studies and extracted the data.

Main results

We included 25 RCTs that evaluated the BP lowering effects of seven nonselective beta-blockers in 1264 people with hypertension. Among the 25 RCTs, four were parallel studies and 21 were cross-over studies. Overall, nonselective beta-blockers lowered systolic BP and diastolic BP compared with placebo. Nonselective beta-blockers, in the recommended dose range, did not showed a convincing dose-response relationship by direct comparison. The once (1x) and twice (2x) starting dose subgroups contained the largest sample size. The estimate of BP lowering efficacy for nonselective beta-blockers by combining the 1x and 2x starting dose subgroup was -10 mmHg (95% CI -11 to -8) for systolic BP and -7 mmHg (95% CI -8 to -6) for diastolic BP (low-quality evidence). Nonselective beta-blockers starting at the 1x recommended starting doses lowered heart rate by 12 beats per minute (95% CI 10 to 13) (low-quality evidence). The dose-response relationship in heart rate was evident by both direct and indirect comparison. Due to imprecision, there was no clear evidence of an effect of nonselective beta-blockers on pulse pressure in any dose subgroups except for a small reduction with the 2x starting dose (-2.2 mmHg, 95% CI -3.7 to -0.7) (very low quality evidence). The point estimates in the 1x, four times (4x) and eight times (8x) starting dose subgroups were similar to the 2x starting dose subgroup. Therefore, it would appear that if nonselective beta-blockers do lower pulse pressure, the magnitude is likely to be about 2 mmHg. There were very limited data (two studies) on withdrawals due to adverse effects (risk ratio (RR) 0.84; 95% CI 0.38 to 1.82).

Authors' conclusions

In people with mild-to-moderate hypertension, nonselective beta-blockers lowered peak BP by a mean of -10/-7 mmHg (systolic/diastolic) and reduced heart rate by 12 beats per minute. Propranolol and penbutolol were the two drugs that contributed to most of the data for nonselective beta-blockers. This estimate is likely exaggerated due to the presence of extreme outliers and other sources of bias. If we removed the extreme outliers from the analysis, the estimate for non-selective beta-blockers was lower (-8/-5 mmHg (systolic/diastolic)). Nonselective beta-blockers did not show a convincing graded dose-response in the recommended dose range for systolic BP and diastolic BP, while higher dose nonselective beta-blockers provided greater reduction of heart rate. Using higher dose nonselective beta-blockers might cause more side effects, such as bradycardia, without producing an additional BP lowering effect. The effect of nonselective beta-blockers on pulse pressure was likely small, at about 2 mmHg.

Résumé scientifique

Efficacité des bêta-bloquants non sélectifs pour diminuer la pression artérielle dans le traitement de l'hypertension primaire

Contexte

Les bêta-bloquants sont l'une des classes de médicaments fréquemment utilisés pour traiter l'hypertension. La quantification des effets des bêta-bloquants non sélectifs sur la diminution de la pression artérielle (PA) fournit des informations importantes pour aider la prise de décision clinique.

Objectifs

Quantifier les effets dose-dépendants des bloquants non sélectifs des récepteurs bêta-adrénergiques (bêta-bloquants) sur la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) par rapport à un placebo chez les personnes souffrant d'hypertension primaire.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE et sur ClinicalTrials.gov pour des essais contrôlés randomisés jusqu'à octobre 2013.

Critères de sélection

Essais randomisés en double aveugle, contrôlés par placebo, en parallèle ou croisés. Les études devaient contenir un bras de monothérapie par bêta-bloquant non sélectif à dose fixe. Les participants recrutés dans les études devaient avoir au départ une hypertension primaire. La durée des études devait être de trois à 12 semaines.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue (GW et AL) ont de manière indépendante confirmé l'inclusion des études et extrait les données.

Résultats principaux

Nous avons inclus 25 ECR qui évaluaient les effets sur la diminution de la PA de sept bêta-bloquants non sélectifs chez 1 264 personnes souffrant d'hypertension. Parmi les 25 ECR, quatre étaient des études en groupes parallèles et 21 des études croisées. Dans l'ensemble, les bêta-bloquants non sélectifs ont diminué la PA systolique et diastolique par rapport à un placebo. Les bêta-bloquants non sélectifs, dans la fourchette des doses recommandées, n'ont pas montré une relation dose-effet convaincante par comparaison directe. Les sous-groupes une (1x) et deux fois (2x) la dose initiale avaient la plus grande taille de l'effectif. L'estimation de l'efficacité des bêta-bloquants non sélectifs dans la diminution de la PA en combinant les sous-groupes 1x et 2x la dose initiale était de -10 mmHg (IC à 95 % -11 à -8) pour la PA systolique et de -7 mmHg (IC à 95 % -8 à -6) pour la PA diastolique (preuves de faible qualité). Les bêta-bloquants non sélectifs commençant à 1x les doses initiales recommandées ont abaissé le rythme cardiaque de 12 battements par minute (IC à 95 % 10 à 13) (preuves de faible qualité). La relation dose-effet de la fréquence cardiaque était manifeste par comparaison directe et indirecte. En raison d'imprécisions, aucune preuve claire n'a été apportée d'un effet des bêta-bloquants non sélectifs sur la pression différentielle dans aucun des sous-groupes aux différentes doses, sauf pour une petite réduction avec 2x la dose initiale (-2,2 mmHg, IC à 95 % -3,7 à -0,7) (preuves de très faible qualité). Les estimations ponctuelles dans les sous-groupes 1x, quatre fois (4x) et huit fois (8x) la dose initiale étaient similaires à celles du sous-groupe 2x la dose initiale. Par conséquent, il semblerait que si les bêta-bloquants non sélectifs diminuent la pression différentielle, l'ampleur en serait d'environ 2 mmHg. Très peu de données (deux études) étaient disponibles sur les arrêts prématurés en raison d'effets indésirables (risque relatif (RR) 0,84 ; IC à 95 % 0,38 à 1,82).

Conclusions des auteurs

Chez les personnes souffrant d'hypertension légère à modérée, les bêta-bloquants non sélectifs ont fait baisser la PA au pic en moyenne de -10/-7 mmHg (systolique/diastolique) et réduit la fréquence cardiaque de 12 battements par minute. Deux médicaments, le propranolol et le penbutolol, ont contribué à la plupart des données pour les bêta-bloquants non sélectifs. Cette estimation est probablement exagérée en raison de la présence de valeurs aberrantes extrêmes et d'autres sources de biais. En retirant les valeurs aberrantes extrêmes de l'analyse, l'estimation pour les bêta-bloquants non sélectifs était plus faible (-8/-5 mmHg (systolique/diastolique)). Les bêta-bloquants non sélectifs, dans la fourchette des doses recommandées, n'ont pas montré une relation dose-effet convaincante pour la PA systolique et diastolique, tandis qu'à doses plus élevées, ils ont apporté une réduction plus importante de la fréquence cardiaque. L'utilisation de bêta-bloquants non sélectifs à doses plus élevées pourrait entraîner davantage d'effets secondaires, tels que la bradycardie, sans produire d'effet supplémentaire sur la diminution de la PA. L'effet des bêta-bloquants non sélectifs sur la pression différentielle était probablement de petite taille, d'environ 2 mmHg.

摘要

非選擇性β阻斷劑對原發性高血壓的降血壓療效

背景

β阻斷劑是一種經常用來治療高血壓的藥物,將非選擇性β阻斷劑的降血壓 (blood pressure, BP) 效果量化,可提供重要資訊,協助醫師進行臨床決策。

目的

針對原發性高血壓 (primary hypertension) 患者,相對於安慰劑,將非選擇性β腎上腺素受體阻斷劑 (β阻斷劑) 對收縮壓 (systolic blood pressure, SBP) 和舒張壓 (diastolic blood pressure, DBP) 的劑量相關效應 (dose-related effect) 予以量化。

搜尋策略

我們搜尋考科藍對照試驗中央註冊 (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、 MEDLINE、EMBASE和 ClinicalTrials.gov,尋找截至2013年10月為止的隨機對照試驗。

選擇標準

本次文獻回顧納入隨機分配、雙盲、安慰劑對照、平行分組或交叉試驗。試驗必須包含混合劑量的非選擇性β阻斷劑單一治療組,所收錄的患者必須於基準點時患有原發性高血壓。試驗的持續時間必須介於3至12週之間。

資料收集與分析

由2位文獻回顧作者 (GW和AL) 獨立確認符合納入條件的試驗,並萃取資料。

主要結果

本次文獻回顧納入25篇RCT,評估7種非選擇性β阻斷劑的降血壓效果,收錄1264名高血壓患者。在這25篇RCT中,有4篇為平行分組試驗,有21篇為交叉試驗。整體而言,相較於安慰劑,非選擇性β阻斷劑可降低收縮壓和舒張壓。在建議劑量的範圍內,直接比較的結果顯示,非選擇性β阻斷劑並無令人信服的劑量反應關係 (dose-response relationship)。使用1倍 (1x) 和2倍 (2x) 起始劑量的子群體,樣本數最為龐大。合併1x和2x起始劑量子群體的資料,非選擇性β阻斷劑的估計降血壓療效,收縮壓為 -10 mmHg (95% CI為 -11至 -8),舒張壓為 -7 mmHg (95% CI為 -8至 -6) (低證據品質)。開始時接受1x建議起始劑量的非選擇性β阻斷劑,可將每分鐘心跳降低12下 (95% CI為10至13) (低證據品質)。直接和間接比較結果均發現,非選擇性β阻斷劑對心跳的影響,顯然具有藥物反應關係。由於不明確,除了2x起始劑量組略微降低 (-2.2 mmHg,95% CI為 -3.7至 -0.7) (證據品質極低) 外,並無明確證據顯示任一劑量小組的非選擇性β阻斷劑,對脈壓 (pulse pressure) 會產生影響。1x、4倍 (4x) 和8倍 (8x) 起始劑量小組的點估計,與2x起始劑量小組相似。因此顯見如果非選擇性β阻斷劑確實可降低脈壓,則降幅可能為2 mmHg左右。關於因不良作用而退出試驗的資料非常有限 (2篇試驗) (風險比 [RR] 為0.84;95% CI為0.38至1.82)。

作者結論

對於輕度至中度高血壓患者,非選擇性β阻斷劑平均可降低尖峰血壓 -10/-7 mmHg (收縮壓/舒張壓),並使每分鐘心跳降低12下。大部分非選擇性β阻斷劑的資料,來自propranolol和penbutolol這2種藥物。由於出現極端值和其他偏差,可能會誇大估計值,若將極端值排除再進行分析,則非選擇性β阻斷劑的估計值就會降低 (-8/-5 mmHg [收縮壓/舒張壓])。並未發現令人信服的證據,足以證明在建議劑量的範圍內,非選擇性β阻斷劑對收縮壓和舒張壓具有等級性的劑量反應,非選擇性β阻斷劑的劑量愈高,心跳的降幅愈大。使用較高劑量的β阻斷劑可能會引起較多副作用,例如心搏徐緩 (bradycardia),但並不會增強降血壓的作用。非選擇性β阻斷劑對脈壓的影響可能很小,約2 mmHg左右。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Plain language summary

Nonselective beta-blockers for treatment of high blood pressure

Background

Beta-blockers are a class of drug commonly used to treat high blood pressure. Nonselective beta-blockers are a subclass of beta-blockers including propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), etc. We asked how much this subclass of drugs lower blood pressure.

Study characteristics

We developed a comprehensive search strategy of all relevant scientific databases to identify all clinical trials to answer this question. Participants had to have a baseline systolic blood pressure (the top number of a blood pressure reading) of at least 140 mmHg or a diastolic blood pressure (the bottom number of a blood pressure reading) of at least 90 mmHg, or both of these. We did not restrict participants by age, gender, baseline risk or any other medical conditions.

Key results

We found 25 clinical trials that compared the blood pressure lowering effect of seven nonselective beta-blockers with placebo in 1264 people with high blood pressure. On average, nonselective beta-blockers lowered blood pressure by about 10 mmHg systolic and 7 mmHg diastolic, and reduced heart rate by 12 beats per minute. This estimate is likely greater than the true effect because of biases in the running and reporting of the trials. We did not find convincing evidence that higher doses of nonselective beta-blockers lowered blood pressure more than lower doses. However, higher doses of nonselective beta-blockers significantly lowered heart rate compared with lower doses, which could lead to more side effects. Since the blood pressure lowering effect for systolic is similar to the blood pressure lowering effect of diastolic, the effect of this subclass on pulse pressure (the difference between systolic and diastolic) was small at about 2 mmHg.

Quality of the evidence

The quality of the evidence is low due to the presence of extreme outliers and high risk of biases.

Résumé simplifié

Les bêta-bloquants non sélectifs pour le traitement de la pression artérielle élevée

Contexte

Les bêta-bloquants sont une classe de médicaments couramment utilisés pour traiter une pression artérielle élevée. Les bêta-bloquants non sélectifs sont une sous-classe de bêta-bloquants, comme le propranolol (Inderal), le nadolol (Corgard), etc. Nous nous sommes demandés dans quelle mesure cette sous-classe de médicaments diminuait la pression artérielle.

Caractéristiques des études

Nous avons développé une stratégie de recherche documentaire exhaustive de toutes les bases de données scientifiques pertinentes afin d'identifier tous les essais cliniques pour répondre à cette question. Les participants devaient avoir au départ une pression artérielle systolique (chiffre du haut de la mesure de tension) d'au moins 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (chiffre du bas de la mesure de tension) d'au moins 90 mmHg, ou les deux. Nous n'avons pas limité les participants selon l'âge, le sexe, le risque de base ou les autres problèmes médicaux.

Résultats principaux

Nous avons identifié 25 essais cliniques qui comparaient l'effet sur la diminution de la pression artérielle de sept bêta-bloquants non sélectifs par rapport à un placebo chez 1 264 personnes avec une pression artérielle élevée. En moyenne, les bêta-bloquants non sélectifs ont fait baisser la pression artérielle par environ 10 mmHg pour la tension systolique et 7 mmHg pour la tension diastolique, et ont réduit la fréquence cardiaque de 12 battements par minute. Cette estimation est probablement supérieure à l'effet réel en raison de biais dans la conduite et la notification des essais. Nous n'avons pas trouvé de preuves convaincantes que des doses plus élevées de bêta-bloquants non sélectifs diminuaient davantage la pression artérielle que des doses plus faibles. Cependant, des doses plus élevées de bêta-bloquants non sélectifs ont réduit significativement la fréquence cardiaque par rapport à des doses plus faibles, ce qui pourrait entraîner davantage d'effets secondaires. Puisque l'effet de diminution de la pression artérielle est similaire pour la tension systolique et diastolique, l'effet de ce sous-classe de médicaments sur la pression différentielle (la différence entre la pression artérielle systolique et diastolique) était de petite taille à environ 2 mmHg.

Qualité des preuves

La qualité des preuves est faible en raison de la présence de valeurs aberrantes extrêmes et d'un risque élevé de biais.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 15th June, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

淺顯易懂的口語結論

使用非選擇性β阻斷劑治療高血壓

背景

β阻斷劑是一種經常用來治療高血壓的藥物,而非選擇性β阻斷劑則屬於 β阻斷劑的次分類,包括propranolol (Inderal)、nadolol (Corgard) 等。我們希望瞭解這類藥物的降血壓效果。

試驗特色

本次文獻回顧針對所有相關科學資料庫,發展出1個綜合搜尋策略,找尋所有探究這個問題的臨床試驗。在基準點時,受試者的收縮壓 (血壓讀數中斜線上方的數值) 至少為140 mmHg或舒張壓 (血壓讀數中斜線下方的數值) 至少為90 mmHg,或符合這2項標準。我們並未限制受試者的年齡、性別、基準點風險或任何其他醫學疾病。

重要結果

我們找到25篇臨床試驗,比較7種非選擇性β阻斷劑和安慰劑的降血壓效果,收錄1264名高血壓患者。平均而言,非選擇性β阻斷劑約可使收縮壓降低10 mmHg、舒張壓降低7 mmHg,並使每分鐘心跳降低12下。由於試驗執行和報告時可能產生的偏差,此項估計值可能高於實際效果。我們並未發現令人信服的證據,足以證明高劑量非選擇性β阻斷劑的降血壓療效,優於低劑量的非選擇性β阻斷劑。無論如何,較高劑量的非選擇性β阻斷劑,降低心跳速率的效果,顯然優於較低劑量的非選擇性β阻斷劑,但可能引起較多副作用。由於收縮壓和舒張壓的降低效果相仿,這類藥物對脈壓 (收縮壓和舒張壓的差) 的影響很小,約2 mmHg左右。

證據品質

因為出現極端值和高偏差風險,所以證據品質偏低。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Laienverständliche Zusammenfassung

Nicht-selektive Beta-Blocker zur Behandlung von Bluthochdruck

Hintergrund

Beta-Blocker sind eine Klasse von Medikamenten, die häufig dazu verwendet werden, hohen Blutdruck zu behandeln. Nichtselektive Beta-Blocker sind eine Subgruppe von Beta-Blockern, die beispielsweise Propranolol (Inderal) oder Nadolol (Corgard) einschließen. Wir wollten herausfinden, wie gut diese Subgruppe von Beta-Blockern den Blutdruck senken kann.

Studienmerkmale

Wir entwickelten eine umfassende Suchstrategie für alle relevanten wissenschaftlichen Datenbanken, um alle für diese Fragestellung relevanten klinischen Studien zu identifizieren. Teilnehmer mussten zu Beginn der Studie einen systolischen Blutdruck von mindestens 140 mmHg (der obere Wert der Messung) oder einen diastolischen Blutdruck von mindestens 90 mmHg (der untere Wert der Messung) oder beides haben. Wir legten keine Einschränkungen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Basisrisiko oder andere Erkrankungen fest.

Hauptergebnisse

Wir fanden 25 klinische Studien, die die blutdrucksenkende Wirkung von 7 nicht-selektiven Beta-Blockern mit Placebo bei 1264 Personen mit Bluthochdruck verglichen. Im Durchschnitt senkten die nicht-selektiven Beta-Blocker den Blutdruck um etwa 10 mmHg (systolisch) und 7 mmHg (diastolisch) und reduzierten die Herzfrequenz um 12 Schläge pro Minute. Diese Werte überschätzen den wahren Effekt wahrscheinlich, aufgrund von systematischen Fehlern (Bias) in der Durchführung und Berichterstattung der Studien. Wir fanden keine überzeugende Evidenz, dass eine höhere Dosierung von nicht-selektiven Beta-Blockern den Blutdruck stärker senken kann, als eine niedrigere Dosierung. Höhere Dosen von nicht-selektiven Beta-Blockern senkten jedoch im Vergleich zu niedrigeren Dosen den Puls signifikant. Dies könnte zu mehr Nebenwirkungen führen. Da die blutdrucksenkende Wirkung für den systolischen und diastolischen Blutdruck ähnlich ist, ist die Wirkung dieser Subgruppe von Beta-Blockern auf den Pulsdruck (Differenz zwischen dem systolischen und diastolischen Blutdruck), mit etwa 2mmHg, klein.

Qualität der Evidenz

Die Qualität der Evidenz ist, aufgrund von extremen Ausreißern in den Daten und einem hohen Risiko für Bias, gering.

Anmerkungen zur Übersetzung

I. Töws, Koordination durch Cochrane Schweiz.